2 兰溪市妇幼保健计划生育服务中心儿科,金华 321100
呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)是指气管插管或气管切开患者接受机械通气(mechanical ventilation,MV)48 h后发生的肺炎,是MV患者常见而严重的并发症之一,病死率高达42.8%[1]。儿童重症监护病房(pediatric intensive care unit,PICU)患儿基础疾病多样、免疫力低,VAP病原菌耐药逐年增加,多重耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamase strain,ESBLs)肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)感染增加临床医生治疗困扰。为探讨VAP病原菌分布及耐药性变化,指导抗生素合理应用及评估医院感染预防控制成效,今收集浙江大学附属儿童医院PICU 2016年9月至2018年8月确诊的85例VAP患儿的临床资料进行回顾性研究。
1 资料与方法 1.1 一般资料本院2016年9月至2018年8月PICU收治使用呼吸机进行MV的患儿共889例,确诊VAP85例;其中男56例,女29例;年龄1月12天至15岁7月,平均4岁7月;平均MV 660 h;平均住院时间41 d。
1.2 VAP诊断标准采用2018年中华医学会呼吸病学分会所指定的VAP诊断标准[2]:(1)MV治疗48 h后或停用MV治疗48 h内发生的肺部炎症。(2)胸部X线或CT显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影。(3)需同时满足下述条件至少2项:①发热,体温>38℃;②脓性气道分泌物;③外周血白细胞计数>10×109/L或<4×109/L。(4)病原学诊断满足:合格的下呼吸道分泌物、经支气管镜防污染毛刷、支气管肺泡灌洗液、肺组织或无菌体液培养出病原菌,且与临床表现相符;或病原体抗原、核酸检测阳性;或高通量测序等分子生物学技术阳性改变等。根据2015年小儿急性肺损伤会议共识诊断标准[3],结合胸部影像学、床旁肺部超声等排除急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺不张及肺栓塞等疾病。
1.3 细菌培养与药敏方法所有病例通过无菌吸取气管插管下呼吸道分泌物或经气管镜留取支气管肺泡内灌洗液。采用全自动快速生物质谱检测系统(Microflex LT/SH)操作,以全自动微生物鉴定及药敏系统(Vitek2 Compact,法国)做补充,细菌药敏结果除头孢他啶、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦及氨苄西林/舒巴坦及嗜麦芽窄食单胞菌涉及的抗生素采用Kirby-Bauer(KB)纸片法外,其余均上机测定最低抑菌浓度(MIC)。采用人巨细胞病毒核酸定量检测试剂盒(PCR-荧光法)(中山大学达安基因股份有限公司)进行巨细胞病毒基因定量(CMV-DNA)。
1.4 统计学方法全部数据由IBM SPSS Statistics 25系统进行处理,计数资料以百分比表示,组间比较采用χ2检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 VAP患儿基本情况2016年9月至2018年8月PICU收治的VAP患儿85例;其中早发VAP(发生在MV < 5 d)18例,晚发VAP(发生在MV≥5 d)67例。85例VAP患儿基本情况如表 1所示。结果显示早发VAP和晚发VAP的男性均多于女性,>3岁的患儿比例高于 < 1岁和1~3岁患儿,但差异无统计学意义;且基础疾病间比较差异亦无统计学意义(p>0.05)。
参数 | 总例数(n=85) | 早发VAP(n=18) | 晚发VAP(n=67) | χ2值 | P值 |
性别 | |||||
男性 | 56(65.88) | 12(66.67) | 44(65.67)) | 0.006 | 0.937 |
女性 | 29(34.12) | 6(33.33) | 23(34.33) | ||
年龄 | |||||
< 1岁 | 27(31.77) | 5(27.78) | 22(32.84) | 0.172 | 0.918 |
1~3岁 | 13(15.29) | 3(16.67) | 10(14.92) | ||
> 3岁 | 45(52.94) | 10(55.55) | 35(52.24) | ||
基础疾病 | |||||
重症肺炎 | 29(34.12) | 4(22.22) | 25(37.31) | 1.438 | 0.231 |
中枢神经系统感染 | 20(23.53) | 4(22.22) | 16(23.88) | 0.000 | 1.000 |
先天性心脏病 | 9(10.59) | 3(16.67) | 6(8.96) | 0.263 | 0.680 |
颅脑外伤 | 5(5.88) | 1(5.56) | 4(5.97) | 0.000 | 1.000 |
脓毒症 | 5(5.88) | 1(5.56) | 4(5.97) | 0.000 | 1.000 |
溺水综合征 | 5(5.88) | 2(11.11) | 3(4.48) | 0.248 | 0.619 |
其他 | 12(14.12) | 3(16.67) | 9(13.43) | 0.000 | 1.000 |
85位患儿共检出病原菌136株,2016年9月至2017年8月检出70株,2017年9月至2018年8月检出66株;其中革兰氏阴性杆菌114株(83.82%),革兰氏阳性球菌10株(7.35%),真菌7株(5.15%),巨细胞病毒5株(3.68%),其中混合感染33例。鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌及大肠埃希菌列前5位,均为革兰阴性菌。早发和晚发VAP在所检出的各革兰阴性菌、阳性菌菌种及真菌和巨细胞病毒分布上差异无统计学意义(经χ2检验,P>0.05)。见表 2。
病原菌 | 株数(n=136) | 早发VAP(n=18) | 晚发VAP(n=118) | χ2值 | P值 |
革兰阴性菌 | |||||
鲍曼不动杆菌 | 38(27.94) | 4(22.22) | 34(28.81) | 0.337 | 0.562 |
嗜麦芽窄食单胞菌 | 23(16.91) | 4(22.22) | 19(16.10) | 0.095 | 0.758 |
铜绿假单胞菌 | 13(9.56) | 2(11.11) | 11(9.32) | 0.000 | 1.000 |
肺炎克雷伯杆菌 | 11(8.09) | 2(11.11) | 9(7.63) | 0.002 | 0.967 |
大肠埃希菌 | 6(4.41) | 1(5.56) | 5(4.24) | 0.581 | |
黏质沙雷氏菌 | 4(2.94) | 0(0.00) | 4(3.39) | 1.000 | |
流感嗜血杆菌 | 3(2.21) | 1(5.56) | 2(1.69) | 0.349 | |
洋葱伯克霍尔德菌 | 3(2.21) | 1(5.56) | 2(1.69) | 0.349 | |
多食伯克霍尔德菌 | 2(1.47) | 0(0.00) | 2(1.69) | 1.000 | |
解甘露醇罗尔斯顿菌 | 2(1.47) | 0(0.00) | 2(1.69) | 1.000 | |
其他 | 9(6.62) | 0(0.00) | 9(7.63) | 0.495 | 0.482 |
革兰阳性菌 | |||||
金黄色葡萄球菌 | 5(3.68) | 0(0.00) | 5(4.24) | 1.000 | |
肺炎链球菌 | 5(3.68) | 2(11.11) | 3(2.54) | 0.130 | |
真菌 | 7(5.15) | 1(5.56) | 6(5.08) | 1.000 | |
巨细胞病毒 | 5(3.68) | 0(0.00) | 5(4.24) | 1.000 |
85例VAP患儿标本检测出的136株病原菌中,产ESBLs肺炎克雷伯杆菌、产ESBLs大肠埃希菌、MRSA的检出率分别为90.91%(10/11)、83.33%(5/6)、60%(3/5);检出多重耐药21株,广泛耐药12株,全耐药2株。
前5位革兰氏阴性菌的耐药情况见表 3,其中鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对美罗培南的耐药率为57.89%、61.54%。鲍曼不动杆菌对三代头孢及酶复合制剂耐药率均超过50%;多重耐药11株(28.95%),广泛耐药9株(23.68%),全耐药2株(5.26%),总耐药率达57.89%(22/38)。铜绿假单胞菌对亚胺培南、酶复合制剂、左氧氟沙星敏感性50%~60%;其中多重耐药4株(30.77%)、广泛耐药2株(15.38%)。23株嗜麦芽窄食单胞菌对KB纸片法测的5种抗生素除1株对头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星耐药外,敏感率均达100%。肺炎克雷伯杆菌及大肠埃希菌对头孢曲松耐药率达80%~90%;除1株肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯耐药外余均敏感,对替加环素100%敏感。见表 3。
抗菌药物 | 鲍曼不动杆菌 | 嗜麦芽窄食单胞菌 | 铜绿假单胞菌 | 肺炎克雷伯杆菌 | 大肠埃希菌 | |||||
耐药株数 | 耐药率 | 耐药株数 | 耐药率 | 耐药株数 | 耐药率 | 耐药株数 | 耐药率 | 耐药株数 | 耐药率 | |
(总株数) | (%) | (总株数) | (%) | (总株数) | (%) | (总株数) | (%) | (总株数) | (%) | |
头孢他啶 | 22(38) | 57.89 | 0(23) | 0.00 | 6(13) | 46.15 | 7(11) | 63.64 | 2(6) | 33.33 |
美罗培南 | 22(38) | 57.89 | - | - | 8(13) | 61.54 | 1(11) | 9.09 | 0(6) | 0.00 |
头孢吡肟 | 23(38) | 60.53 | - | - | 4(13) | 30.77 | 4(11) | 36.36 | 2(6) | 33.33 |
氨曲南 | - | - | - | - | 10(13) | 76.92 | 10(11) | 90.91 | 5(6) | 83.33 |
亚胺培南 | 22(38) | 57.89 | - | - | 5(13) | 38.46 | 1(11) | 9.09 | 0(6) | 0.00 |
妥布霉素 | 11(38) | 28.95 | - | - | 2(13) | 15.38 | 1(11) | 9.09 | 1(6) | 16.67 |
环丙沙星 | 11(38) | 28.95 | - | - | 4(13) | 30.77 | 1(11) | 9.09 | 3(6) | 50.00 |
头孢哌酮/舒巴坦 | 19(38) | 50.00 | 1(23) | 4.35 | 4(13) | 30.77 | 3(11) | 27.27 | 0(6) | 0.00 |
庆大霉素 | 11(38) | 28.95 | - | - | 1(13) | 7.69 | 2(11) | 18.18 | 2(6) | 33.33 |
丁胺卡那霉素 | 15(38) | 39.47 | - | - | 1(13) | 7.69 | 1(11) | 9.09 | 0(6) | 0.00 |
左氧氟沙星 | 10(38) | 26.32 | 1(23) | 4.35 | 4(13) | 30.77 | 1(11) | 9.09 | 3(6) | 50.00 |
哌拉西林/他唑巴坦 | 19(38) | 50.00 | - | - | 2(13) | 15.38 | 1(11) | 9.09 | 0(6) | 0.00 |
替加环素 | 2(38) | 5.26 | - | - | - | - | 0(11) | 0.00 | 0(6) | 0.00 |
头孢曲松 | 22(38) | 57.89 | - | - | - | - | 10(11) | 90.91 | 5(6) | 83.33 |
氨苄西林/舒巴坦 | 21(38) | 55.26 | - | - | - | - | 6(11) | 54.55 | 3(6) | 50.00 |
复方磺胺甲噁唑 | 10(38) | 26.32 | 0(23) | 0.00 | - | - | 4(11) | 36.36 | 4(6) | 66.66 |
头孢西丁 | 38(38) | 100.00 | - | - | 13(13) | 100.00 | 1(11) | 9.09 | 0(6) | 0.00 |
头孢唑啉 | 38(38) | 100.00 | - | - | 13(13) | 100.00 | 10(11) | 90.91 | 5(6) | 83.33 |
米诺环素 | - | - | 0(23) | 0.00 | - | - | - | - | - | - |
阿莫西林克拉维酸钾 | - | - | - | - | - | - | 2(11) | 18.18 | 0(6) | 0.00 |
注:“-”表示改抗菌药物未被选做药敏试验 |
革兰氏阳性球菌对利奈唑胺、万古霉素、莫西沙星100%敏感;其中金黄色葡萄球菌对奎奴普汀/达福普汀100%敏感,对替加环素80%敏感,对青霉素100%耐药;肺炎链球菌对左氧氟沙星、泰利霉素、厄它培南100%敏感,对青霉素、头孢噻肟、头孢曲松敏感率60%~80%。
7株真菌对抗真菌药物均保持敏感。
2.4 早发性VAP与晚发性VAP临床分析85例患儿中早发VAP占21.18%(18/85),晚发VAP占78.82%(67/85);两者革兰阴性杆菌占比为83.33%(15/18)、83.90%(99/118)。早发VAP患儿2例为混合感染,发现产ESBLs菌株3株。晚发VAP患儿31例为混合感染,部分多重感染,产ESBLs菌株12株。早发VAP发现多重耐药菌株2株、广泛耐药2株,多重耐药率22.22%(4/18);晚发VAP多重耐药19株、广泛耐药10株、全耐药2株,多重耐药率26.27%(31/118)。比较两组间临床特征,在病原菌分布、多重耐药率、产ESBLs菌株率差异无统计学意义(P值分别为0.761、0.939、0.678);晚发VAP混合感染多,P=0.007,有统计学意义。
2.5 2年的前5位病原菌检出情况比较将患儿分为第1年(2016年9月至2017年8月)、第2年(2017年9月至2018年8月)两组进行病原菌分布比较,发现前5位病原菌除铜绿假单胞菌呈现增高,其余均为次年下降;经四格表的χ2检验,鲍曼不动杆菌(第1年25株、第2年13株)χ2=4.329,P =0.037,差异有统计学意义。
2.6 治疗所有患儿均给予综合性治疗,包括积极抗感染、呼吸管理、器官功能支持、营养对症治疗等。抗感染初始为经验性治疗,根据多重耐药菌感染风险选择抗菌药物,待病原菌明确根据药敏结果及时调整抗菌药物。早发VAP治愈14例,好转3例,死亡1例,好转率94.44%(17/18)。晚发VAP治愈48例,好转6例,未愈8例,死亡5例,好转率80.60%(54/67)。晚发VAP治疗好转率低于早发VAP,但差异无统计学意义(χ2=1.099,P=0.294)。
3 讨论呼吸机在救治危重患儿方面发挥着不可替代的作用,但VAP发病率居高不下,国外研究显示ICU中VAP的发病率为2.5%~40.0%[4-6],Balasubramanian等[1]报道PICU为6.03%,本院9.56%(85/889)。VAP的发病机制涉及:气管插管对呼吸道的直接损伤暴露、口腔定植菌大量繁殖、纤毛对气道的清除保护能力下降、生物被膜形成、痰栓堵塞、镇静药物的应用等。
本研究统计病原菌以革兰氏阴性杆菌为主83.82%(114/136),与赵丹洋等[7]报道一致。既往研究VAP病原菌以革兰氏阴性杆菌为主且呈多重耐药性[8]。鲍曼不动杆菌在本研究中病原学构成及耐药率均占第一位,多重耐药率达57.89%(22/38)。鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对美罗培南的耐药率为57.89%、61.54%,超过了王传清等[9] 2016年儿童细菌耐药监测(53.4%、13.7%),耐药形势严峻。国外研究鲍曼不动杆菌耐药的机制包括β-内酰胺酶的获得、多药射流泵的上行调节、产生氨基糖苷修饰酶、包膜渗透性缺陷、抗生素靶点的改变、其他方面如trm基因突变等,而D类和B类β-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌主要的耐碳青霉烯机制[10];多重耐药菌株的基因组测序显示,水平基因转移是鲍曼不动杆菌获得多重耐药的原因,建议系统的网络监测以控制这些耐药菌株的传播[11]。本研究通过对2年患儿病原菌分布进行比较,发现前5位病原菌中鲍曼不动杆菌株感染次年下降,差异有统计学意义,考虑与本院使用呼吸机一次性管路减少再次污染机会有关,也说明一系列严格的医院感染预防控制管理措施有效。
以往认为早发VAP主要由抗生素敏感的病原菌(如甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等)引起,晚发VAP主要由多重耐药菌或泛耐药菌(如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、MRSA)引起。近期大样本研究发现,早发与晚发VAP病原菌形态、多重耐药率无明显差别,特定的危险因素如局部ICU生态与多重耐药病原体感染相关[12-13]。本研究分析显示早发和晚发VAP均以革兰阴性杆菌为优势病原菌,早发、晚发VAP多重耐药率近似(22.22%、26.27%),与梁英健等[14]结论一致。这可能与国内抗生素的广泛应用及全球多重耐药病原体的增加有关。笔者在早发VAP的经验治疗还应包括可能对潜在的多重耐药病原体有效的药物。晚发VAP患儿由于住院时间长,混合感染多且存在反复感染,营养免疫支持治疗欠缺,愈后差于早发VAP患儿,但笔者分析治疗转归无统计学意义,考虑是否与病例数不足、PICU患儿流动快无法长期有效追踪有关。
产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌最为常见,产ESBLs菌株的增加与头孢菌素的使用密切相关。我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌ESBLs的检出率自2012年严格控制抗生素使用后出现下降,由2012年的55.3%、33.9%降至2016年的45.2%、25.2%[15-16]。本组资料检出率为83.33%(5/6)、90.91%(10/11),高于上述数据及蔡小芳等[8]研究结论(57.89%和58.82%),与国内王平等[17]报道相近(85.7%、94.8%)。笔者认为造成ESBLs检出率高的原因与入住PICU、基础疾病重、住院时间长、置管多、上机久、晚发VAP、混合感染、广谱抗生素应用等有关。ESBLs能水解青霉素类、头孢菌素及及单环酰胺类抗生素的β-内酰胺酶,传统一线用药如青真菌素、头孢菌素、单环酰胺类对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染常无效;治疗时要评估高危因素、高发病区、易感人群,定期做好病原菌分布和耐药性分析,规范抗生素使用,以减少产ESBLs菌株的产生及传播。
本次未发现对利奈唑胺、万古霉素耐药的革兰氏阳性球菌株,这两种药物仍是严重革兰氏阳性球菌尤其是金黄色葡萄球菌感染的首选。汪力等[18]研究革兰氏阳性球菌所占比例逐年降低;本院金黄色葡萄球菌阳性率3.68%(5/136);CHINET历年监测亦显示金黄色葡萄球菌感染率及MRSA检出率逐年下降(由2012年的10.13%、47.9%降至2016年的8.93%、38.4%)[15-16];是否与注重医务人员手卫生宣传、隔离MRSA确诊患者等一系列措施有关有待大样本研究证实。
国内外关于呼吸机相关性病毒性肺炎文献报道不多。分析原因可能有:(1)对常见病原菌的研究关注多;(2)既往对病毒的分离鉴定较困难;(3)病毒性肺炎的临床表现是非特异性的或通常合并于细菌感染等,其发病率可能被低估。Vaideeswar等[19]对13例VAP患儿病理研究揭示了病毒引起的肺部感染在PICU环境下继发于MV。Luyt[20]等研究发现单纯疱疹病毒和巨细胞病毒,可以重新被激活引起支气管肺炎和VAP。巨细胞病毒感染多见于母亲孕期有感染的新生儿、1岁以下小儿、器官移植者、接受免疫抑制剂或糖皮质激素治疗者等;在年长儿和成人的免疫抑制个体,肺部最常被侵及。本院发现的5例与之相符,见于晚发VAP,均为混合感染。致病机制与免疫力低下,巨细胞病毒的重新激活有关。Yu等[21]提出对于呼吸机相关巨细胞病毒性肺炎应尽早诊断并及时抗病毒治疗。本院5例患儿经更昔洛韦治疗病情控制,临床症状均得到改善,有理由认为碰到常规抗生素治疗不满意时需考虑巨细胞病毒感染,积极检查治疗可使患儿获益。
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