中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (10): 1183-1187   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.10.002
重症急性胰腺炎坏死感染外科治疗策略的若干思考
邓世昌 , 赵刚     
华中科技大学同济医学院附属协和医院

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)起病急骤,病情凶险,存在两个死亡高峰。SAP早期的细胞因子过度释放和白细胞瀑链样反应会导致全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),如未能有效控制则进展为多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF),构成SAP的第1个死亡高峰。SAP病程中后期由于肠黏膜屏障功能的损伤和肠道菌群移位,易导致胰周感染及其相关并发症如出血、胰瘘的发生,导致SAP出现第2个死亡高峰。随着重症医学等相关学科的发展,液体复苏、器官功能保护等技术的提高,SAP早期因MOF导致的病死率显著下降,但是胰腺炎后期并发的胰腺坏死感染(infected pancreatic necrosis,IPN)仍有极高的病死率,是SAP患者的主要死亡原因,也是治疗的难点。临床实践表明,外科干预在IPN的治疗中有无法替代的地位。在早期的SAP治疗相关指南中,均以开腹手术清创引流作为治疗IPN的主要外科干预方式,并以此理念为基础发展了多种开腹手术术式。然而,大量临床研究表明开腹手术术后常伴有新发脏器功能衰竭,脓毒血症、腹腔大出血、消化道瘘等严重并发症,导致SAP的救治成功率仍不理想。近20年来随着科学技术的发展和微创理念的进步,越来越多的微创干预方式应用于IPN的治疗,也在部分选择性患者中取得了比较好的疗效。随着荷兰胰腺炎研究小组的“创伤递进(step-up)”治疗策略的提出及后续相关研究的证实,目前众多指南推荐胰腺坏死感染的手术治疗应遵循创伤递进式治疗策略。尽管越来越多的医生热衷于微创技术以及创伤递进的治疗模式,但对于外科干预时机、干预术式的选择以及干预模式方面仍存在较多值得关注和思考的难点,本文就上述热点问题结合国内外进展与个人经验进行探讨。

1 SAP坏死感染外科干预的指征及时机

胰腺坏死感染(IPN)作为SAP外科手术干预的主要指征已达成共识,大多数指南倾向于外科干预的时机尽可能延迟至发病4周后[1-3]。因此,早期甄别出疑似或是确诊感染的病例是外科干预时机选择的首要关键点。目前,临床确诊IPN主要通过高分辨CT等影像学手段,即CT检查提示气泡征,以及通过细针穿刺活检(fine needle aspiration, FNA)来明确有无感染。除此之外,还应结合患者临床症状、体征以及实验室检查结果,如降钙素原、C反应蛋白、血清白蛋白水平、有无贫血等综合判断[4]。值得注意的是,SAP患者出现感染症状并非全是因IPN所致。由于SAP疾病进程中时常伴有其他组织器官的感染性病变,如胆道感染、肺部感染、以及导管相关感染等,因此当出现感染症状和体征时,要明确是IPN还是其他原因,从而决定是否进行外科干预。

另外需要强调的是,IPN并非是外科干预的绝对适应证,Rasslan等[5]建议对于所有疑似或确诊IPN的患者都应首选抗生素治疗,只有当患者病情恶化时才考虑行外科干预。根据笔者经验,部分确诊或疑似感染患者,如果其病情相对稳定、未出现明显的脓毒症表现以及MOF等,可经由早期肠内营养支持与广谱抗生素治疗获得治愈的机会。此外,还有部分患者经过上述治疗使感染性坏死组织坏死液化更充分的机会,从而延后手术干预时间并降低手术风险。因而,笔者并不推荐一旦确定IFN就立即行手术干预,而是需要结合患者的一般状况、病情进展、感染严重程度、胰腺坏死组织的液化与包裹程度选择手术时机。同时,尽可能通过强化的抗感染治疗、早期肠内营养及免疫调节等措施等待坏死感染组织充分液化和分离,为手术干预创造恰当时机。

2 PCD在SAP中应用指征

1998年Freeny等[6]首次报道在CT引导下经皮穿刺置管引流术(percutaneous catheter drainage,PCD)治疗SAP局部并发症,其中30%~50%的患者通过PCD最终避免了胰腺坏死组织清除术。Babu等进行的一项前瞻性队列研究显示,SAP患者经过PCD干预,62%患者的脓毒血症得到逆转,48%的患者免于手术干预[7]。PCD作为“创伤递进(step-up)”治疗策略中的重要组成部分,既可作为一种确切有效的SAP治疗手段,又可被视为过渡性干预方式,通过持续引流缓解病情延迟手术时机,并可为后续外科清创提供入路,加之PCD治疗有其微创的优点,往往被国内外学者作为优先考虑的SAP外科干预手段,某种程度上导致外科医生形成了SAP就要行PCD的固定思维模式。然而,PCD作为一种有创操作,且往往需要多次穿刺以及多根引流才能达到满意的治疗效果,增加了逆行感染的风险。因此,是否SAP患者都应行PCD?如何鉴别哪些患者适合进行PCD?仍然值得我们思考。

约1/3胰腺坏死患者的囊液可以局限、吸收,而不需要外科干预;1/3表现为无菌性坏死,以非手术治疗为主。另有1/3的患者坏死组织可合并感染,可发生各种感染性局部或全身并发症。需要指出的是,PCD仅仅是一个经皮置管引流的操作,而根据引流区域应区分为腹腔内PCD (intraperitoneal-PCD,I-PCD)和腹膜后PCD(retroperitoneal-PCD, R-PCD)。对于胰腺无菌性坏死的患者,发病早期行I-PCD引流腹腔积液是有助于改善病情,一旦腹腔积液充分引流即早期拔除引流管以减少医源性管道感染。此外,由于存在逆行性感染的可能,早期行R-PCD则有可能将无菌性胰腺坏死和胰周积液转变为感染性坏死。因此,对于无明显感染和压迫症状的患者不推荐行R-PCD。已有多篇文献报道,对部分疑似或者确诊感染的SAP患者,如果其病情相对稳定、未出现明显的脓毒症表现以及MOF等,也仅需要抗生素抗感染治疗即可治愈,完全不需要包括单纯穿刺引流在内的任何外科干预[5, 8]

对于确实需要外科干预的患者,国内外大多数报道仅有1/3的IPN患者能够单纯应用PCD获得治愈,也就意味着大多数IPN患者需要行坏死组织清除术。对于这类患者,单纯行PCD治疗,会错过清除手术的时机;也可能因为引流不充分导致感染加重,甚至发生感染性休克、出血或是MOF危及生命;抑或是病灶长期的迁延不愈,给患者带来沉重的经济以及生理心理负担。

笔者结合国内外相关文献的报道与所在单位治疗经验,将PCD的适应证归纳为:(1)部分患者SAP患者早期腹内压显著增高而合并腹腔室膈综合征(abdominal compartment syndrome,ACS),此类患者存在大量胰腺炎相关腹腔积液(pancreatitis-associated ascitic fluid,PAAF),PAAF中含有大量的炎性介质,参与了MSAP与SAP早期SIRS反应。早期腹腔I-PCD引流PAAF可降低患者腹内压,清除炎性介质,抑制SIRS反应[9];(2)胰周大量的液体积聚造成胃肠道梗阻无法行肠内营养时,应积极采用PCD引流[10]。(3)胰腺坏死组织出现明确或疑似感染,患者病情恶化,出现脓毒症以及MOF时,腹膜后PCD治疗可单独运用或作为“创伤递进”策略中的“过渡”手段。(4)术后残余脓肿的引流;(5)胰腺假性囊肿的治疗。必须强调的是,对腹膜后PCD治疗,建议待坏死组织液化充分,范围局限或是腹膜后脓肿形成时进行,从而避免造成腹膜后的感染或感染加重,增加患者并发症及病死率[11]

国内外学者也开展了针对PCD治疗后需要外科手术干预的危险因素的研究,旨在正确理解和把握手术指征,选择合适的患者及手术时机,进一步提高疗效,降低SAP的病死率。Hollemans等[12]研究显示:男性、多器官功能衰竭、CT等影像学检查提示胰腺坏死范围增加、胰腺或胰周非均质的坏死组织聚集,均提示单纯PCD不能完全有效控制IPN,需要行坏死组织清除术。Babu等[13]研究建议将发病后1周内发生器官功能衰竭、PCD时APACHE Ⅱ评分以及PCD后1周内脓毒症逆转作为预测需要中转外科清创手术的早期独立因素。李政焰等[14]通过回顾性研究发现CT指数、多器官功能衰竭、引流液多重耐药菌感染、胰腺坏死面积大于50%可作为PCD治疗需要外科手术干预的独立危险因素。冀亮等[15]研究认为由于转诊患者病程早期缺乏规范化有效治疗,全身情况较差,PCD治疗难以有效控制SAP的进展,因此将转诊作为另一项独立预后因素。值得注意的是,目前相关研究多属于单中心、回顾性研究,在一定程度上影响了结果的准确性,亟待多中心、大样本、前瞻性的随机对照试验,从而为手术指征的抉择提供更准确的依据,从而降低SAP的并发症的发生率及病死率。

3 SAP合并感染性坏死的微创干预方式选择

随着人们对SAP认识水平的提高,SAP的治疗模式呈现出微创化、个体化、多元化的特点。目前应用较为广泛的胰腺坏死组织清除的微创术式主要包括:视频辅助下腹膜后坏死组织清除术(video-assisted retroperitoneal debridement,VARD)、腹膜后小切口入路坏死组织清除术(minimal access retroperitoneal pancreatic necrosectomy,MARPN)、经皮肾镜腹膜后胰腺坏死组织清除术(Minimal invasive percutaneous nephoscopy necrosectomy)[16-18]。VARD与MARPN相似,均是在原有PCD是引流窦道的引导下,行5 cm左右小切口到达腹膜后脓腔,进而在视频辅助或者直视下清创。手术清除范围确切、可靠,效果较好;且由于腹膜后间隙内操作,较少污染腹腔,减少胰周感染的蔓延。对于经皮肾镜术式,在PCD建立穿刺窦道后,用扩皮器逐步扩张窦道进入脓腔,进而在肾镜下行坏死组织清除术。需要注意的是,上述几种术式往往需要多次清创,同时对于有多个脓腔的胰腺坏死组织效果不佳。此外,操作过程需要细致和轻柔,对于仍有血供的胰腺组织尽量保留,以避免肠瘘、胰瘘以及出血等严重并发症的发生。

随着内镜技术的发展,有术者通过胃或十二指肠等自然腔道直接穿刺置管冲洗引流胰腺坏死组织,即内镜腔内引流(endoscopic transluminal drainage,ETD),部分患者可行内镜腔内坏死组织清除术(endoscopic transluminal necrosectomy,ETN)。Bakker等[19]研究发现,与外科干预相比,ETN可减轻术后炎症反应,减少MOF及胰瘘的发生率,并提高患者生存率。值得关注的是,Van Brunschot等[20]在一项随机对照研究中对比以微创外科干预为核心的外科创伤递升模式(Surgical step-up approach,SSUA)和以内镜技术为核心的创伤递升模式(Endoscopic step-up approach,ESUA)在SAP合并坏死感染的疗效,研究发现,尽管ESUA与SSUA在主要并发症及病死率方面无明显差异,但ESUA组患者胰瘘发生率更低,住院时间更短。上述研究结果提示,内镜创伤递升模式在SAP合并坏死组织感染有良好的应用前景。然而,ESUA尚存在一定局限性,该技术的顺利实施要求胰腺坏死病灶与胃腔及胰头距离较近,坏死组织液化充分且相对包裹,同时对操作者技术及器械设备有较高的要求。此外,与SSUA相似,ESUA往往需要要反复多次操作,且操作过程中存在出血、穿孔以及加重腹膜后感染的风险[9, 21-22]

4 SAP合并坏死感染的治疗模式的选择

2010年Santvoort等在《新英格兰医学杂志》首次报道基于外科微创技术的“创伤递升模式”(step-up approach)治疗SAP。创伤递升的核心策略为SAP患者先进行PCD,必要时再实施MARPN或VARD等,结果显示其术后新发脏器功能衰竭、疝及继发糖尿病的发生率要低于开腹坏死组织清除术。此后,国内外大量研究均报道,以创伤递升模式为策略的外科微创优于传统开腹手术。因此创伤递升模式在SAP坏死感染的治疗中已经被广泛接受,并达成共识在多个指南中予以确定。2017年,梅奥诊所的一项纳入3大洲、8个国家、51个中心的l 980例坏死性胰腺炎患者的研究显示,无论是内镜下经腔内创伤递进治疗模式,还是微创外科创伤递进治疗模式的病死率均明显低于传统开腹坏死组织清除术[22]

尽管创伤递进模式在降低术后并发症方面显示出一定优势,但笔者认为SAP的治疗模式应该个体化,根据患者实际病情选择、调整治疗策略,而不能过度追求创伤递进的固定治疗模式。考虑到SAP坏死感染患者病情的复杂性与病灶部位的多变性,SSUA和ESUA还是存在一定的局限性。SSUA多适用于局限于左侧的单腔胰腺坏死感染,而ESUA多适用于靠近胃腔的单腔且液化充分的坏死灶。此外,创伤递升模式下多数SAP患者需要多次实施操作,一定程度上增加患者的住院时间、身体及心理创伤,同时可能延误严重感染患者的手术治疗。此外,对于某些特定的病例由于缺乏安全的穿刺途径,因此无法安全有效的进行坏死组织引流。对于出血以及肠瘘等发症仍需要及时的外科坏死组织清除,以改善SAP的病死率。事实上,Santvoort的研究中有3例患者由于缺乏合适的微创清除入路,由创伤递升组转入开腹手术治疗组[23]。笔者所在单位通过对大量临床数据的分析研究研究,制定了多因素手术指征评估策略,旨在提高单次开放坏死组织清除术有效性,降低术后并发症及病死率,其中包括营养状态、营养方式、发病时间、坏死区域与血管的关系、是否出血、是否感染、液化程度等。尽管该研究局限于单中心,但仍对SAP个体化策略的选择有一定借鉴作用。

考虑到腹腔镜技术的快速进步,笔者近年来关注以腹腔镜为微创方式在SAP中的应用。Halkic等最早于2003年报道3例腹腔镜下胰腺坏死组织清除术(laparoscopic pancreatic necrosectomy,LPN),其中1例经腹腔,2例经腹膜后,3例患者均取得良好效果。随后在2014年,Worhunsky及Mathew等术者分别报道28例及21例腹腔镜胰腺坏死组织清除术,两组病例均只有1例死亡,且均实施单次手术即取得良好效果。笔者针对那些胰腺及周围脓肿液化较明显,坏死界限相对清楚的患者,开展确定性腹腔镜胰腺坏死组织清除(definite LPN, D-LPN)。通过术前影像学系统评估,更据病灶的部位制定个体化的腹腔镜入路方案,分别经小网膜囊网膜囊、胃结肠韧带、结肠系膜根部、结肠旁沟以及经腹膜后间隙等入路开展D-LPN。40余例D-LPN的临床结果表明,其中38例患者均行单次手术即可清除坏死组织,1例患者关闭腹腔镜戳孔后发现腹腔引流大量血液,紧急开腹发现止血夹脱落并予以缝扎止血。39例患者均恢复顺利,住院时间7~21 d,平均住院时间10 d。另有1例患者术后感染再次加重行开腹手术治疗,最终因腹膜后感染合并出血死亡。

由此,笔者认为D-LPN可作为对创伤递进治疗策略的有效补充,相比于PCD及内镜治疗,具备特定的优势:①清除范围更加广泛;②单次手术清除有效性高;③腹腔镜高分辨率放大的视频输出,更有利于肉眼辨别坏死组织与正常组织界限,降低了胰瘘、肠瘘、出血等并发症的风险;④在腹腔镜引导下进行置管,后期引流更加确切;⑤而相对于传统的开腹手术,LPN在保留坏死组织清除确切性的同时,降低了多器官功能衰竭的风险。当然,由于腹腔镜需要建立气腹,对于早期无法耐受的SAP患者有其局限性,同时对于腹腔镜操作技术有较高要求,其治疗效果还需要相关的临床研究进一步证实。

5 结语

重症急性胰腺炎的治疗极具挑战性,正如百年前Moynihan所描述的那样“急性胰腺炎是所有腹腔内器官相关疾病中最可怕的:起病急骤,接着是无穷无尽的痛苦,紧随的是必死的命运,这真是最可怕的灾难[8]”。自1652年荷兰医生、解剖学家Nikolaus Tulp首次通过尸检详细介绍急性胰腺炎(AP)以来,对SAP治疗模式的探索已经历了三百多年。外科干预在SAP的治疗策略中一直扮演着无法替代的角色,从最初的积极手术到提倡保守治疗,再到延期选择性手术干预成为主流,从早期的引流、清创到胰腺切除、坏死组织清除,再到如今微创理念下创伤递进式治疗策略成为SAP的主流治疗模式。由于重症急性胰腺炎疾病的复杂性,SAP的治疗提倡高度个体化选择的综合治疗,针对SAP患者需严格把握外科干预指征及时机,不能拘泥于某种固定的治疗模式。鉴于目前SAP病死率仍有高达5%以上的病死率,继续对SAP发病机制的探索以及选择恰当的治疗时机于干预模式仍是每位急诊医生肩负的使命与努力的方向。

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