中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (8): 1046-1049   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.08.025
嗜酸性粒细胞增多合并门静脉及肠系膜上静脉血栓形成的危重病一例
张萌1 , 周天恩2 , 蒋龙元2 , 李祖勇2 , 曾朝涛2 , 张润锦1     
1 中山大学孙逸仙纪念医院全科医学科, 广州市 510120;
2 中山大学孙逸仙纪念医院急诊医学科, 广州市 510120

嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome, HES)是一组以外周血和周围组织中嗜酸粒细胞持续性显著升高并造成脏器功能损害为特征的临床综合征。本病国内外报道均较少,合并门静脉血栓患者更少。现回顾中山大学孙逸仙纪念医院全科医学科收治的1例合并门静脉及肠系膜上静脉血栓形成、最终因空肠缺血坏死需急诊手术干预的危重HES患者的病例资料,并结合相关文献复习,以提高广大临床医生对此病早期识别以及尽早联合激素和抗凝治疗的意识。

1 资料与方法

患者男,30岁,因“腹胀、腹痛6 d,高热1 d”于2017年12月11日由广州南沙区中心医院转诊收入中山大学孙逸仙纪念医院全科医学科。患者本次起病前无明确病因或明显诱因。患者以左上腹轻微胀痛起病,进行性加重。南沙区医院查血常规:白细胞14.27×109/L,血小板50×109/L,中性粒细胞比例74.5%,嗜酸粒细胞1.02×109/L,嗜酸粒细胞比例7.2%。全腹CT+CTA提示:门静脉左右主干及其小分支栓子形成。后在3 d内连续复查血常规,提示血小板进行性下降,由50×109/L相继降至35×109/L、18×109/L;(嗜酸粒细胞计数及比例未能提供),并出现高热(体温39.5℃),因病情危重,遂转诊本院。入院时患者精神疲乏、高热,腹部胀痛难忍,伴有咳嗽。查体:体温38.6℃,心率87次/min,血压102/76 mmHg,指尖血氧饱和度90%~91%。双肺呼吸音粗,双肺均可闻及小水泡音。腹部稍膨隆,叩诊鼓音,左上腹及脐周轻压痛,无反跳痛。听诊肠鸣音减弱,约1~2次/min。当天查血常规示白细胞11.85×109/L,血小板23×109/L,中性粒细胞比例58.1%,嗜酸粒细胞3.5×109/L,嗜酸粒细胞比例29.5%。凝血常规提示:PT 15.9S,PTA 51.1%,PT/R 1.39,Fbg 1.59 g/L,PTINR 1.39,APTT 35.2 s,D-二聚体114.36 mg/L FEU(参考值范围0~0.55 mg/L FEU)。胸部+全腹部CT+CTA示“门静脉主干及左、右支、肠系膜上静脉近端栓子形成;腹主动脉及左侧髂总动脉小附壁血栓;左肺上叶尖后段、左肺上叶下舌段、右肺中叶及双肺下叶炎症;乙状结肠两段节段性管壁增厚,建议排外占位性病变;腹水、盆腔积液,大网膜炎性病变可能性大”。每日复查血常规,发现血小板进行性下降,最低至15×109/L(参考值范围125~350×109/L),嗜酸粒细胞计数及比例进行性升高,分别达到8.07×109/L(参考值范围0.020~0.52×109/L)和51.1%(参考值范围0.4-8.0%)。每日复查凝血常规亦提示凝血指标不断恶化,纤维蛋白原最低降至0.63 g/L。在予禁食、“美平(美罗培南)”抗感染、输注纤维蛋白原及血小板、维护水电解质平衡及营养支持的积极治疗的同时,还积极完善了以下检查寻找病因:①血液系统方面:血浆鱼精蛋白副凝实验:阳性(+);凝血功能实验:PT 15.5S↑,PTA 47.8%↓,PT/R 1.35↑,PTINR 1.36↑,APTT 40.4 s↑,AT-Ⅲ 57.7%↓,F-VII 32.8%↓,F-Ⅷ 68.1%↓,F-X 68.0%↓,F-XII 24.0%↓;纤维蛋白降解产物:381.4 mg/L↑;血栓弹力-血小板图:R时间10.3 min↑;角度18.5度↓;最大血块强度13.2 mm↓;MA(ADP)值5.6 mm↓。骨髓病理学:嗜酸性粒细胞增多(43%),巨核细胞减少(7个)。慢淋/淋巴瘤表型分析:获取和分析细胞数5.0万;粒细胞区百分比82.6%;淋巴细胞区百分比9.4%;单核细胞区百分比2.0%;CD45dim细胞区百分比1.3%;有核红及细胞碎片区域百分比4.6%。ETV6/PDGFRB融合基因、FIP1L1/PDGFRA融合基因(—)。骨髓细胞学病理结果:符合嗜酸细胞增多症;②消化系统检查:大便细菌培养鉴定及药敏提示无志贺、沙门菌生长,有真菌生长;大便难辨梭菌毒素检测(—);粪便找寄生虫、找阿米巴、寄生虫七项均为(—);消化肿瘤系列提示CA-125 244.8 U/mL↑;腹腔穿刺术穿出“血性腹水”,腹水CA-125 1006.0 U/mL↑,腹水找癌细胞(—);复查腹部CT+CTA:乙状结肠两段节段性管壁增厚,建议进一步检查;排外占位性病变;遂行PET-CT:提示全身未见明确恶性征象。行电子结肠镜示:内镜诊断:(1)回肠末段炎症;(2)乙状结肠炎症;(3)内痔。钳取组织送病理,提示:标本①(回肠末端)黏膜组织呈慢性炎,伴糜烂,一些嗜酸性粒细胞浸润(约35个/HPF);②(乙状结肠)黏膜组织呈慢性炎,伴糜烂,个别嗜酸性粒细胞浸润(约4个/HPF)。③风湿免疫系统方面:免疫八项、风湿四项:C反应蛋134.0 mg/L,余未见异常;总IgE 170 IU/mL↑;抗ENA抗体、狼疮两项、血管炎两项、免疫球蛋白G4、抗心磷脂抗体三项均为阴性;④其他感染病原学检查:乙肝、肝炎系列、性病三项、痰找抗酸杆菌、T-spot实验、流行性出血热、登革热抗体、登革热病毒NS1抗原、外斐氏试验、肥达氏试验、痰结核培养、骨髓培养、血液细菌、血液厌氧菌培养均为阴性。经过上述检查,初步考虑“特发性嗜酸性细胞增多症”,于12.15开始予“甲泼尼松龙40 mg静滴, 1次/d”及“低分子肝素0.6 ml皮下注射, 1次/d”抗炎抗凝治疗。患者病情及检验指标有所好转,热退、腹胀减轻,血常规提示血小板升至49 ×109/L,嗜酸粒细胞计数和比例均下降至正常,凝血常规提示D-二聚体降至47.90 mg/L FEU。但12-22患者自行进食多量米饭后突发腹胀痛较前加重,急查血常规提示白细胞升至21×109/L,血小板再次下降至15×109/L,D-二聚体升至97.28 mg/L FEU,全腹CTA提示“门静脉主干及左、右支、肠系膜上静脉近端新发栓子形成”,遂于当日转至ICU予“尿激酶20万U+肝素钠1250 U”溶栓治疗后予“低分子肝素0.6 ml皮下注射, 1次/12 h”序贯抗凝治疗。后患者病情渐渐稳定,至2018-1-18患者在“甲泼尼松龙12 mg口服, 1次/d”及“立伐沙班20 mg口服, 1次/d”的维持治疗下,血小板、嗜酸粒细胞计数及纤维蛋白原均回复正常,D-二聚体下降至3.52 mg/L FEU。但遗憾的是,此时患者再次进食大量米饭,约1 h后突发腹痛、气促,急行胸片+腹平片提示:“双侧膈下游离气体,考虑胃肠道穿孔可能;双下肺少许炎症,少量胸腔积液;腹部多量积气伴肠腔扩张”。遂即送手术室行全麻下“腹腔镜探查+坏死空肠切除+大网膜切除+肠系膜上动脉探查+空回肠双腔造口术”,术后病理提示标本①(大网膜)脂肪组织,部分坏死,合并慢性炎,伴一些中性粒细胞浸润,较多泡沫样组织增生,未见明确血栓,未见恶性改变。②(部分空肠)肠壁组织,部分肠壁全层坏死,合并慢性炎,肉芽组织增生,未见明确血栓,未见恶性改变。免疫组织化学:CD38浆细胞(+)、IgG(+)、IgG4(﹣)。术后继续予“立伐沙班10 mg/d”和“甲泼尼松龙8 mg/d”口服治疗,并于2018.2.4停用“甲泼尼松龙”。2.28复查全腹CTA,仍可见“脾静脉新发血栓,门静脉及肠系膜上静脉血栓较前好转”。3.20行空回肠双腔造瘘管泛影葡胺造影术提示“双腔造瘘管通畅,右中下腹小肠蠕动尚可,结肠各段及直肠通畅,未见对比剂外漏征象”。但患者合并了严重的短肠综合征,致严重低钾低钠血症和继发的代谢性脑病,病情再度转危。继续纠正电解质紊乱、补充营养,最终病情好转后于4.11行“造瘘口回纳修补术”。随访半年,患者仍口服“立伐沙班10 mg/d”抗凝治疗,复查血常规、凝血常规等各项指标均正常,但营养状况较差。

图 1 全腹CTA(2017-12-22):门静脉及肠系膜上静脉血栓形成

图 2 电子结肠镜病理(2017-12-19):示大量嗜伊红细胞,胞质丰富,核深染,细胞表面可见粉红色嗜酸颗粒

图 3 腹腔镜探查+坏死空肠切除+大网膜切除+肠系膜上动脉探查+空回肠双腔造口术后病理(2018-1-19):可见部分肠壁全层坏死,合并慢性炎症,肉芽组织增生

图 4 骨髓细胞病理(2017-12-13);

图 5 双腔造瘘管造影(2018-3-20):可见造瘘管、结肠各段及直肠通畅,未见对比剂外漏征象。
2 文献复习

以“嗜酸粒细胞增多症”为检索词检索万方数据库和中国期刊网全文数据库(CNKI)、以“hypereosinophilic syndrome”、“hypereosinophilia”为检索词检索PubMed、Embase数据库,检索时间为2000年1月至2018年1月的相关文献。剔除无相关性或文献质量来源较差的文献。共获得相关文献18篇,其中病例报道16篇,共报道病例20例,其余2篇为综述及其他类型文章。见表 1

表 1 伴血栓事件的特发性嗜酸粒细胞增多症患者临床资料
例序 第一作者 例数 年龄 性别 血栓部位 抗凝或溶栓治疗 抗凝治疗总时长 转归
1 董娜[1] 1 11 肺、下腔、下肢静脉 华法令 不详 好转
2 李青[2] 1 57 肺、门静脉、多发深静脉 肝素、华法令 >3个月 好转
3 李莉[3] 1 27 肺、右下肢 华法令 不详 好转
4 张晓宇[4] 1 52 双下肢深静脉、肺、门静脉 华法令 不详 好转
5 徐伟豪[5] 1 31 肺、多发下肢 磺达肝癸钠达比加群 6个月 好转
6 Terrier[6] 3 26 36 59 下肢浅静脉静脉 好转
7 Inoue[7] 1 27 肝静脉 好转
8 Liapis[8] 2 15, 26 肾小球 好转
9 Koneru[9] 1 28 左心室 好转
10 Liao[10] 2 2158 下肢深静脉、肺、左肾 有(具体药物不详) 不详 死亡
11 Narayan[11] 1 29 下肢深静脉 肝素+华法令 >3个月 好转
12 Eisa[12] 1 42 肺、左心室 好转
13 Todd[13] 1 43 肺、下腔、门及下肢广泛 溶栓 好转
14 Gao[14] 1 46 肺、下腔及左下肢 有(具体药物不详) 不详 好转
15 Chen[15] 1 32 肺、下肢深静脉 有(具体药物不详) 不详 好转
16 Tai[16] 1 4 右心室、右心房附壁血栓 好转
3 讨论

本例患者以“腹胀、腹痛”起病,继而出现高热,查血常规发现“嗜酸粒细胞显著增多”、其计数及比例一度达到8.07×109/L和51.1%。根据嗜酸粒细胞计数超过1.5×109/L,且有组织细胞嗜酸粒细胞增多的证据(回肠末端及乙状结肠黏膜活检均可见嗜酸粒细胞浸润),已达到“嗜酸粒细胞增多症”的诊断标准[17]。但同时,患者还出现了血小板进行性下降(最低15×109/L)、纤维蛋白原进行性下降(最低降至0.63 g/L)、D二聚体进行性升高(最高达114.36 mg/L FEU)等危及生命的情况。反应性或继发性嗜酸粒细胞增多症的治疗首当其冲的是祛除病因,因此尽快系统地查找病因、早期诊断对于挽救患者生命至关重要。按照第15版《实用内科学》嗜酸粒细胞增多症的病因分类,目前主要考虑以下12种[18]:(1)寄生虫感染:常见于蠕虫、吸虫;(2)变态反应性疾病:如过敏性鼻炎、支气管哮喘、荨麻疹、药物过敏等;(3)感染性疾病:如猩红热、真菌感染、慢性分支杆菌感染;(4)皮肤病:疥疮、天疱疮、疱疹性皮炎、湿疹等;(5)肺嗜酸性粒细胞浸润;(6)胃肠道疾病:如嗜酸性粒细胞胃肠床上常用的抗凝药主要有低分子肝素、华法令、立伐沙班和达比加群。低分子肝素为针剂,需要皮下注射使用;华法令是维生素K拮抗剂,在服药过程中需要定期监测国际凝血酶原比值以调整药量;立伐沙班通过选择性阻断Ⅹa因子的活性位点发挥抗凝作用;而达比加群是直接的凝血酶抑制剂。在文献中提及抗凝治疗的患者,药物选择多为肝素或华法令。使用时间有记载的大于3~6个月。本病例中,患者在使用了近20 d的低分子肝素(0.2~0.4 ml/d)后转为立伐沙班(20~10 mg/d)口服,总疗程近6个月。停药时患者嗜酸粒细胞计数、血小板、D-聚体均恢复正常,且每月复查全腹CTA已有连续3个月未见新发血栓。该患者是否会在停药后出现复发性血栓事件尚在随访中。

此外,HES合并门静脉-肠系膜静脉血栓时尚可采用全身溶栓或介入治疗。后者主要是经颈静脉肝内门脉系统分流术介入治疗和经导管肠系膜上动脉溶栓。要严密监测患者有无合并肠坏死,确诊时应寻求合适时机采取手术治疗,后期应注意短肠综合征等并发症。合并血栓形成的嗜酸粒细胞增多症患者病情常常危重,应在积极寻找始发病因的同时尽早予以糖皮质激素和抗凝治疗。抗凝药物的选择、具体剂量及停药指征还有待明确和规范。

参考文献
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