中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (7): 905-907   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.07.023
注射用尤瑞克林治疗大动脉粥样硬化型急性期脑梗死的临床疗效观察
付巍 , 谢立栋 , 李卓     
山东省蓬莱市中医医院脑病二科 265600

脑梗死在临床上是神经系统的常见病、多发病, 约占全部脑卒中的70%[1], 且随着生活水平的提高, 我国人口老龄化的水平明显上升, 本病发病率有逐年增加的趋势, 给社会及家庭带来了极大的经济负担。早期恢复脑组织微循环、减少脑损害是治疗的关键。超早期静脉溶栓、动脉取栓是本病最有效的治疗方法, 但静脉溶栓、动脉取栓有严格的时间限制, 存在禁忌证, 另外溶栓风险及经济负担等诸多因素影响家属的决策, 导致溶栓率极低。尤瑞克林具有扩张缺血部位的脑血管, 利于形成新生血管, 使侧支循环开放, 使缺血的脑组织增加血流量等作用[2], 已广泛应用于临床。但多数文献报道并未严格按TOAST分型区分脑梗死不同病因、发病机制进行治疗观察, 而急性脑梗死不同病因、发病机制可能会影响其治疗疗效及预后[3]。本研究旨在评价尤瑞克林治疗大动脉粥样硬化型急性期脑梗死的临床疗效。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2017年1月至2017年12月在山东省蓬莱市中医医院脑病二科住院的患者, 第一诊断为急性脑梗死, 病因分型为大动脉粥样硬化型。纳入标准:(1)符合急性缺血性脑卒中诊治指南(2014版)急性脑梗死诊断标准, a.急性起病;b.局灶神经功能缺损(一侧面部或肢体无力或麻木, 语言障碍等), 少数为全面神经功能缺损;c.症状或体征持续时间不限(当影像学显示有责任缺血性病灶时), 或持续24 h以上(当缺乏影像学责任病灶时);d.排除非血管性病因;e.脑CT/MRI排除脑出血。(2)符合急性卒中Org10172治疗试验(TOSAT)病因/发病机制分型中的大动脉粥样硬化型(LAA), 即颈动脉超声波、CTA、血管造影或MRA显示颈动脉、大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、椎基底动脉狭窄程度≥50%, 其发生是由于动脉粥样硬化所致, 病灶分布与狭窄血管相关。应排除心源性栓塞及其他原因或混合原因所致的脑卒中。(3)发病时间72 h以内。(4)年龄40~85岁。排除标准:(1)合并严重心、肝、肾功能不全;(2)既往有精神疾病、大量饮酒或滥用精神药物史;(3)存在残疾, 影响病情评估;(4)检查治疗不能配合;(5)静脉溶栓病例;(6)既往有脑血管病并遗留神经功能缺损或影响生活能力者。

共入组患者92例, 治疗组与对照组为年龄、性别、神经功能缺损程度及日常生活能力均相匹配的患者各46例。本研究经过蓬莱市中医医院伦理委员会讨论批准, 应用尤瑞克林均签署自费用药知情同意。

1.2 治疗方法

两组病例均给予以下常规治疗:注射用奥拉西坦2 g溶于生理盐水250 mL静脉滴入, 1次/d;灯盏花素注射液100 mg溶于生理盐水250 mL静脉滴入, 1次/d;纤溶酶100 U溶于生理盐水250 mL, 1次/d, 连用3 d;拜阿司匹林0.1 g(既往未服用阿司匹林者, 首次0.3 g), 每晚服用, 硫酸氢氯吡格雷片75 mg, 1次/d, 阿托伐他汀钙40 mg, 每晚服用。血糖、血压、营养、康复等管理均依照急性缺血性脑卒中诊治指南(2014版)。

实验组除常规治疗外, 在确定病因分型后(发病72 h以内), 给予尤瑞克林0.15 PNA单位溶于生理盐水100 mL静脉滴入(1 h滴注完), 1次/d, 连续应用7~14 d。应用尤瑞克林前24 h及应用过程中禁止口服ACEI类降压药物。两组患者治疗疗程均为(12±2) d。

1.3 疗效标准

入组患者由检查者进行以下评定:入院即刻、以及治疗(12±2)d, 进行美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS评分), 间接法日常生活能力评定(Barthel指数), 分别记录数据。日常生活能力评定(Barthel指数)包括10项内容:进食、床椅转移、修饰、进出厕所、洗澡、平地行走、上下楼、穿衣、大便控制、小便控制。每个项目根据是否需要帮助及其帮助程度分四个等级:100分为独立, 65~95分为轻度依赖, 45~60分为中度依赖, 0~40分为重度依赖。

1.4 统计学方法

应用SPSS 13.0进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差(Mean±SD)表示, 组间两两比较采用LSD-t检验, 治疗前后比较采用自身配对t检验;计数资料使用频数(百分率)表示, 率的比较采用χ2检验, 以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 研究对象一般情况比较分析

所纳入的研究对象在性别、年龄、神经功能缺损程度及日常生活能力方面, 差异无统计学意义(P > 0.05), 见表 1

表 1 研究对象的一般情况比较分析(Mean±SD)
  指标 实验组(n=46) 对照组(n=46) P
发病年龄 70.15±7.03 69.17±8.16 0.483
性别(男/女, 例) 26/20 25/21 0.323
神经功能缺损缺损程度(NIHSS) 6.74±3.19 6.96±3.80 0.79
日常生活能力(BI) 66.09±20.49 66.08±31.48 1.00
2.2 研究对象神经功能缺损程度及日常生活能力评定情况比较

神经功能缺损评分经治疗后两组均有减少, 实验组神经功能缺损评分改善更明显。实验组治疗前、治疗后比较, 差异有统计学意义(P < 0.05);对照组治疗前、治疗后比较, 差异无统计学意义(P > 0.05)(表 2)。两组日常生活能力评分比较, 治疗后两组均有改善, 但差异无统计学意义(均P > 0.05)(表 2)。将生活能力按等级评定划分, 实验组经治疗后生活能力等级较对照组轻度依赖病例增加15.21%, 重度依赖病例减少17.39%(表 3)。

表 2 研究对象治疗前后神经功能缺损及日常生活能力评分结果的比较(Mean±SD)
  组别 治疗前 治疗后 P
NIHSS BI NIHSS BI NIHSS BI
实验组(n=46) 6.73±3.18 66.08±20.49 5.56±2.47 72.60±27.80 0.049 0.191
对照组(n=46) 6.95±3.80 66.08±31.48 6.26±4.50 69.34±39.42 0.232 0.593

表 3 研究对象治疗前后生活能力等级评定比较(例,%)
组别 生活能力等级
轻度依赖(包括独立) 中度依赖 重度依赖
实验组(n=46)
  治疗前 26(56.52) 10(21.73) 10(21.73)
  治疗后 38(82.60) 2(4.34) 6(13.04)
对照组(n=46)
  治疗前 26(56.52) 10(21.73) 10(21.73)
  治疗后 31(67.39) 1(2.17) 14(30.43)
2.3 不良反应

两组患者治疗前后均做血常规、凝血功能、肝肾功能检查, 结果均无异常变化;治疗过程中均未发生血压降低、过敏等不良反应。

3 讨论

急性期脑梗死严重危害人民群众的身体健康, 大动脉粥样硬化型脑梗死是最常见的类型, 其是在动脉粥样硬化的基础上, 出现原位血栓形成、穿支动脉闭塞、动脉-动脉栓塞和低灌注等, 导致脑缺血缺氧, 引起组织坏死。大动脉粥样硬化型脑梗死急性期病死率为5%~15%, 在存活的患者中, 仍约有50%的患者致残。早期治疗的关键在于恢复梗死区血供, 抢救缺血半暗带, 减轻灌注损伤和抑制血小板聚集, 减轻脑神经元破坏。静脉溶栓是最有效的治疗方案, 可极大地改善患者症状, 提高患者的生活质量, 但因其有严格的适应证及禁忌证, 并且目前社会大众对卒中的识别仍存在不足, 对卒中早期诊治尤其是溶栓治疗仍存在认识误区, 导致溶栓率低。因此为提高临床疗效, 迫切需要其他有效的治疗方法。

尤瑞克林是从健康男性尿液中提取的一种糖蛋白, 含238个氨基酸, 为激肽释放酶-激肽系统(kallikrein-kinin system, KKS)中重要组成部分, 在血浆中具有激肽活性, 能催化高相对分子质量和低相对分子质量激肽原酶水解, 产生胰激肽。药理学研究表明, 尤瑞克林能选择性扩张缺血部位细小动脉, 增加缺血脑组织血供及氧供, 抑制血小板聚集, 减少神经细胞和神经胶质细胞的凋亡、炎症细胞的浸润, 促进新生血管生成和神经细胞再生[4]。目前多认为尤瑞克林作用机制可能为选择性地扩张缺血脑组织的微动脉, 改善脑局部血供, 加快缺血半暗带的恢复和缩小脑梗死范围[5], 从而改善脑组织对葡萄糖和氧的摄取;通过抑制炎症反应及神经细胞和神经胶质细胞的凋亡[6], 一定程度上减轻脑再灌注损伤;同时还能抑制血小板的聚集, 减轻血液黏稠, 增强红细胞的变形能力和氧解离能力。且相关的Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果亦证明尤瑞克林能够显著改善患者神经功能缺损, 提高患者生活质量, 降低致残率, 安全性良好[7-8]

本研究结果显示, 对大动脉粥样硬化型脑梗死急性期, 联合应用注射用尤瑞克林7~14 d后, 可更好地改善患者的神经功能缺损评分, 提升患者日常生活能力评分, 降低生活依赖程度。短期评价神经功能缺损程度差异有统计学意义, 日常生活能力评分虽然差异无统计学意义, 但按依赖程度分组可以发现, 实验组能提升轻度依赖病例15.21%, 减少重度依赖病例17.39%。另外, 因为尤瑞克林未进入本地医保目录, 经费额度限制, 本研究中未能在住院当天给予尤瑞克林治疗, 部分病例用药时间较短(7 d), 可能会影响治疗结果的评估, 有待后续进行严格的对照设计研究, 扩大样本量, 进一步进行前瞻性临床研究。

参考文献
[1] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J]. 中国临床医生, 2011, 3(11): 84-93.
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[4] 李晓莉, 侯永敏, 苗丕渠. 治疗急性脑梗死新药——凯力康[J]. 中国处方药, 2005(11): 69-72.
[5] Nagano H, Suzuki T, Nakamuru S, et al. Pharmacological studies on human urinary kallidinogenase(SK-827):cerebral protective efects[J]. Yakugaku Zasshi, 1993, 113(11): 803-809. DOI:10.1016/0165-6147(93)90064-Q
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