中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (7): 885-889   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.07.016
使用糖皮质激素对心肺复苏患者生存出院率影响的Meta分析
方雅琴 , 逯林欣 , 闫新明 , 侯敏     
山西大医院急诊科,太原 030032
摘要: 目的 采用Meta分析以评估心肺复苏时使用糖皮质激素与常规心肺复苏对生存出院率影响的差别。方法 在PubMed、Cochrane、EMbase英文数据库和中国知网、万方数据库中文数据库中检索自建库至2018年3月成人心肺复苏中使用糖皮质激素(实验组)与未使用糖皮质激素(对照组)随机对照试验(RCTs)的相关国内外文献,终点研究心肺复苏患者的出院生存率,并对异质性,敏感性分析和发表偏倚进行探讨。结果 共获得5项研究的596例符合上述条件的研究资料,各研究间异质性小,用固定效应模型计算比值比(OR),结果表明实验组有更高的生存出院率(OR=2.24,95%CI:1.30~3.89, P=0.004, I2=40%),采用漏斗图和公式法定量评价,未发现明显的发表偏倚。结论 在常规心肺复苏抢救时使用糖皮质激素有助于改善心搏骤停患者的生存出院率。
关键词: 糖皮质激素    心肺复苏    生存出院率    Meta分析糖皮质激素    心肺复苏    生存出院率    Meta分析    

心搏骤停是威胁人民群众健康、预后极差的严重疾病。心肺复苏术(cardiopulmonary resuscitation,CPR)是挽救患者生命的有效救治措施,但复苏后多脏器功能障碍及神经损害仍有相当高的发生率,其发生是全身缺血-再灌注以及由此继发的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)的结果[1]。成功心肺复苏后SIRS的发病率为68.3%左右[2],使痊愈出院率只有2%~22%。糖皮质激素广泛参与调节体内多种器官和系统的生理功能,具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克等多种作用。近年数个研究探索在常规心肺复苏基础上加用糖皮质激素,观察其对复苏成功、生存出院率的影响,但结果尚存在争议。本研究采用Cochrane系统评价的方法,旨在评估在心肺复苏中加用糖皮质激素对生存出院率的影响,以期为临床及进一步研究提供循证依据。

1 资料与方法 1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准:(1)研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial, RCT),选取能获取整篇文献的中文及英文文献;(2)研究对象为各种原因引起的心搏骤停患者;(3)干预措施中,实验组为心肺复苏中加用了糖皮质激素,对照组仅采用常规心肺复苏措施;(4)研究中包含Meta分析所需的统计量和效应值或可转化的数据,且有足够的数据来评估OR及95%CI

排除标准:(1)重复发表的文献;(2)研究数据不全的文献;数据不全的摘要、综述、系统评价、经验总结、理论探讨、个案报道、定性研究等文献。

1.2 检索策略

检索了自建库至2018年3月公开发表的中英文文献,检索数据库包括:Cochrane Library、Pubmed、EMbase英文数据库以及中国知网(CNKI)、万方中文数据库自建库以来的全部文献,中文检索词:“糖皮质激素”或“皮质醇”或“氢化可的松”或“地塞米松”或“甲泼尼龙”,加“心肺复苏”或“心搏骤停”或“心搏骤停”或“心搏停止”;英文检索词包括:“cortisol” OR “dexamethasone” OR “steroid” OR “glucocorticoid” OR “cocorticoid” OR “hydrocortisone” OR “methylprednisolone”)AND(“cardiopulmonary resuscitation” OR “cardiac arrest” OR “asystole” OR“heart arrest”。

文献检索过程:①在中英文数据库检索相关原始文献,并分析其标题、摘要、关键词及主题词,进一步确定检索关键词;②运用所有相关的关键词和主题词检索数据库以保证查全;③追溯纳入文献的参考文献,防止遗漏。

1.3 文献筛选与资料提取

根据研究目的和纳入标准,由2名研究者分别进行文献筛选,对于初步纳入的文献阅读全文,提取资料。对持不同意见的文献由第3名研究者协调解决确定。资料提取内容包括:文献第一作者、发表年份、国家、研究类型、样本量、干预措施及对照组措施、结局指标(主要指标生存出院率)。

1.4 文献质量评价

根据Cochrane手册(5.1.0版本)分别由2位研究者独立评估每个纳入RCTs研究的方法学质量,分歧通过与第三位研究者讨论获得一致意见。所有质量标准均满足者,则该研究发生偏倚的可能性最低,评为A级;若其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(未提及或不清楚),则该研究存在中等程度偏倚的可能性,评分为B级;若其中一条或多条完全不满足,则该研究存在高度偏倚的可能性,评为C级。

1.5 统计学方法

通过比值比(OR)和95% CI对每项研究的效能进行评估:首先通过χ2检验确定或I2统计检验的Q检验来评估研究问题是否存在异质性,检验水准为α=0.05。当异质性较小时(PQ≥0.1或I2≤50%),采用Mantel-Haenszel法的固定效应模型计算合并的OR和95%CI;否则表明各组间异质性大(PQ < 0.1或I2 > 50%),用Dersimonian-Laird的随机效应模型。进行亚组分析和敏感性分析探索异质性的来源。若异质性过大,则行描述性分析。个体研究对合并OR值的影响,通过重新评估和在每个研究中的缺失作图来估计。发表偏倚用漏斗图来评估。所有分析采用RevMan 5.3软件完成,以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 检索结果

初检出相关文献423篇(中文文献347篇,英文文献76篇),严格按照标准筛选最终纳入5篇符合纳入标准的RCTs文献(英文3篇,中文2篇),纳入过程见图 1

图 1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征

共纳入5个RCTs研究、596例的患者,所有研究都有对生存至出院率的研究终点,特别是Mentzelopoulos团队所做的两项研究[5-6]是不同时段入组患者的资料(分别囊括的是2006年6月8日至2007年3月16日以及2008年9月1日至2010年10月1日的入组患者),故均纳入本研究。由表 1可见各组间基线一致性较好,有良好的可比性。

表 1 纳入研究的基本特征
纳入研究 国家 CPR持续时间(min) 例数
(T/C)
性别(男/女) 年龄
(岁,Mean±SD)
处置措施 质量分级
T C T C T C T C
Donnino等2016[4] 美国 21(10, 30) 16(10, 38) 25/25 9/16 8/17 71±13 66±15 甲泼尼龙+肾上腺素 安慰剂 A
Mentzelopoulos等2009[5] 希腊 25.1±23.6 31.2 ±29.9 48/52 30/18 29/23 65.4±17.6 69.2±17.7 甲泼尼龙+血管加压素+肾上腺素 肾上腺素 B
Mentzelopoulos等2013[6] 希腊 13(6, 20) 19(9, 30) 130/138 95/35 88/50 63.2±17.6 62.8±18.6 甲泼尼龙+血管加压素+肾上腺素 肾上腺素 A
张峰等2015[7] 中国 N N 50/50 65/35 65.7±19.6 甲泼尼龙+肾上腺素 肾上腺素 B
穆昌军等2014[8] 中国 17.1(6, 45) 15.8(7, 48) 31/47 18/13 24/23 58.4±17.3 60.8±18.6 氢化可的松+肾上腺素 肾上腺素 B
注:T为治疗组,C为对照组;N不详
2.3 纳入研究的方法学质量

图 2所示,所有5个研究都对使用与未使用糖皮质激素对心搏骤停复苏患者生存出院率的影响进行了评估,其质量分级见表 1。发表偏倚如图 3漏斗图所示,可见大部分纳入的研究分布于漏斗图的底部,说明样本小、精度低,效应量变异较大即出现极端值的机会增多;漏斗图呈轻微不对称分布,说明可能存在发表偏倚,故使用公式法[3]定量评价发表性偏倚的影响程度,为使合并效应量出现无统计学意义的最少未发表研究个数为 [其中k个发表研究的平均权重,为合并效应量的估计值对数],m=[(5×In2.24)/1.96]2×(100/5)-5=79.65≈80(个), m较大,大于纳入研究的10倍,说明发表性偏倚的影响程度较小,结论较可靠。

图 2 纳入研究的方法学质量

图 3 纳入研究的发表性偏倚(漏斗图)
2.4 成人心肺复苏中使用糖皮质激素对生存出院率影响的Meta分析结果

纳入的5项研究评价了在成人心肺复苏中使用糖皮质激素对生存出院率的影响,效应合并后,同质性检验P=0.16,I2=40%,不存在异质性,故而采用固定效应模型进行Meta分析,合并效应有统计学意义(Z=2.89,P=0.004)(OR=2.24,95%CI:1.30~3.89)。结果显示,成人心肺复苏中,在常规措施基础上加用糖皮质激素可提高生存出院率(图 4)。

图 4 成人心肺复苏中使用糖皮质激素对生存出院率影响的森林图
3 讨论

心搏骤停诱发机体引起强烈的应激反应,神经-内分泌系统相应改变,常导致复苏后多脏器功能障碍综合征(PR-MODS)的发生,是复苏患者自主循环恢复后死亡的主要原因。其发生机制可能是多个因素共同作用的结果,除缺血-再灌注损伤、细胞凋亡等因素外,全身炎症反应对心肺复苏预后的影响不可忽视。复苏后机体发生一系列病理生理变化,核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)被激活,从细胞浆中进入到细胞核内,结合到有关基因启动子上的κB位点,诱导基因转录(如肿瘤坏死因子TNF-α mRNA和干扰素IL-1βmRNA等的表达),合成多种炎症细胞因子并被释放,包括细胞因子IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等,引起全身炎症反应,并且通过反馈环路导致炎症过程的放大和持续,形成“瀑布效应”,最终导致MODS的发生。

糖皮质激素可与存在于细胞质中的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)结合使之激活并进入细胞核,与NF-κB的RelA亚基偶联,抑制NF-κB与κB序列结合[9-10]。活化的GR还可作为转录因子,与NF-κB抑制蛋白IκB基因启动子中的糖皮质激素反应元件结合,增强IκB的基因转录,从而使活化的NF-κB失活。因此,糖皮质激素可在基因转录水平抑制炎性因子(如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α等)的产生和释放,减少巨噬细胞和中性粒细胞在炎症部位的聚集和功能,抵消了急性炎症对微循环的影响。糖皮质激素还可通过促进儿茶酚胺诱导的血管收缩增加全身血管阻力,并调节维持外周血管舒缩张力,具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克等多种作用[11]

因此,近些年有数项研究探索糖皮质激素对心肺复苏自主循环恢复率和长期生存率的影响。Tsai等[12]研究结果显示氢化可的松可明显增加心搏骤停患者的自主循环恢复率。Mentzelopoulos等[5-6]进行了两项随机双盲单中心研究,结果也显示糖皮质激素实验组心搏骤停患者有更高的自主循环恢复率,生存率及出院率均有改善。然而Grafton等[13]用糖皮质激素抢救458例院外心搏骤停患者,结果发现生存率及神经功能恢复率差异无统计学意义。值得特别注意的是2016年Tsai等[14]的回顾性研究,观察了145 644例非外伤性心搏骤停患者,结果表明皮质醇治疗组显示了更高的复苏成功率、存活至出院率及一年生存率。以上研究结果互相矛盾,故而在近期指南中对是否在心肺复苏中使用糖皮质激素未作出明确推荐。

本研究比较心肺复苏中使用或不使用糖皮质激素的系统评价和Meta分析,合并分析的结果显示在心肺复苏中加用糖皮质激素能够改善生存出院率。但纳入的研究可能存在以下局限性:(1)有合适样本量的随机对照设计才是最合适的研究,但仅仅有符合条件的5个研究符合纳入条件,使结果存在偏倚的可能;(2)纳入的个别研究的方法学质量评分较低;(3)部分研究中在加用糖皮质激素的同时使用了其他治疗药物,可能影响最终结果;(4)糖皮质激素剂量、纳入研究患者基础疾病与生存出院率之间的关系未进行进一步研究;(5)复苏后治疗的一般措施可能存在差异,可能也是各研究结果间差异的来源。

综上所述,依据本研究的结果显示在心肺复苏中加用糖皮质激素能够改善复苏患者后续的生存出院率,改善预后。鉴于样本数量及基线一致性的局限性,应进行更大样本量的研究以印证上述结论。在之后的研究中,针对发病即刻的心脏节律、心搏骤停至心肺复苏开始的时间评估、除颤/电复律次数、糖皮质激素种类和剂量、纳入研究患者年龄和基础疾病应分组进行进一步研究。

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