严重脓毒症和脓毒性休克是危重症患者死亡的主要原因^[1]。美国危重症协会(American College of Critical Care Medicine，ACCM)建议，将静脉-动脉体外膜氧合(VA-ECMO)应用于对液体和血管活性药物支持无反应的难治性脓毒性休克(refractory septic shock，RSS)儿童和新生儿^[2-4]。根据国际体外生命支持组织(ELSO) 2019年最新资料，虽然难治性脓毒性休克在ECMO救治RSS中的存活率有所提高^[5]，但成人与儿童或新生儿患者ECMO救治结局存在非常大的差别^[6-9]，这可能是由于不同病理生理学差异、ECMO策略和致病微生物的不同所致。本文总结2016年1月至2018年12月本院儿科重症监护病房(PICU)采用VA-ECMO治疗RSS的临床救治经验，并以同期治疗的非难治性休克(non-refractory septic shock，NRSS)患儿作为对照，评估VA-ECMO的临床疗效及安全性。现报道如下。

回顾性分析2016年1月至2018年12月上海交通大学附属儿童医院重症医学科(PICU)合并脓毒性休克中，接受ECMO治疗的脓毒性休克患儿为研究对象。脓毒性休克与RSS诊断参考2005年国际儿童脓毒症会议^[10]和2014年美国危重症协会(American College of Critical Care Medicine，ACCM)儿童脓毒性休克血流动力学管理指南^[3]。纳入标准：①年龄 < 18岁, > 28 d；②合并脓毒性休克或RSS。剔除标准为: ①年龄 > 18岁, 或 < 28 d; ②ECMO支持12 h内死亡或自动出院的患儿；③ECMO建立时非合并脓毒性休克，ECMO上机后并发脓毒性休克患儿; ④血乳酸(lactic acid，LA) > 10 mmol/L持续超过12 h。本组资料总结经上海交通大学附属儿童医院院伦理委员会批准(批准文号：2016R007P01)。

参照ACCM儿童脓毒性休克有关指南和“Surviving Sepsis Campaign”国际脓毒症和脓毒性休克指南^[2-3]。患儿入PICU后即进行生命体征、血常规、LA、血生化及肝肾功能指标、凝血功能、血气分析及中心静脉氧饱和度(ScvO₂)、有创血压和无创血流动力学(心脏超声或USCOM)等动态监测。所有患儿进PICU时留取双份血、痰及尿等份微生物培养。常规抢救措施包括充分的液体复苏、积极氧疗或机械通气、抗生素等，并对液体复苏无效的患儿使用血管活性药物等。

对儿茶酚胺抵抗性休克，经超声或X线检查确认无心包填塞、排除张力性气胸等情况后，出现全部以下情况进行VA-ECMO挽救性治疗：①已经给予积极的液体复苏; ②肾上腺素和(或)去甲肾上腺素维持剂量 > 1 μg/(kg·min)或等效血管活性药物评分 > 100{血管活性药物指数=100×肾上腺[μg/(kg·min)]+100×去甲肾上腺素[μg/(kg·min)]+10×米力农[ng/(kg·min)]+1×多巴胺[μg/(kg·min)]+1×多巴酚丁胺[μg/(kg·min)]}^[11]；③仍有持续恶化的低血压(小于同年龄正常范围2个标准差)、心脏指数(cardiac index，CI) < 3.3 L/(min·m²)、LA > 4 mmol/L；④家长认同知情并签署ECMO同意治疗书。

ECMO患儿由重症医学ECMO团队进行管理。外科医师完成右侧颈动脉/颈内静脉切开或股动脉/股静脉穿刺置管。根据患儿年龄、体质量及血管超声内径测量选择10~17 Fr静脉导管和8~15 Fr的动脉导管(Medtronic' s Lifesciences, Irvine, CA, USA)。根据体质量选择Maquet Quadrox-iDpediatric^® 2050型(Maquent，Hechingen，Germany)(体质量 > 20 kg)、MEDOS HILITE 2400 LT型(MEDOS，Medizintechnik AG)(5~20 kg)和MEDOS HILITE 800LT型(< 5 kg)氧合器。ECMO起始血流量80~100 mL/(kg·min)，根据治疗目标(LA正常，S_CVO₂ > 70%，平均动脉压正常，器官功能障碍逆转)调节血流量。采用普通肝素抗凝，维持全血活化凝血时间(active clotting time，ACT)180~220 s。活动性出血倾向患儿，ACT目标值降至160 s。保持血红蛋白 > 100 g/L。ECMO建立后，根据平均动脉压、S_CVO₂以及血气分析下调血管活性药物及呼吸机参数。记录患儿生命体征，包括平均动脉压、尿量、输液量等；每2 h检查ECMO管路是否血栓、破损等；连续测定泵前，膜前及膜后压力。对于经利尿剂仍不能解决少尿[ < 0.5 mL/(kg· h]液体超载(> 10%)患儿，使用Prismaflex®血液净化机，AN 69 20/60/100滤器协助管理液体平衡。ECMO撤离：ECMO的血流量降至10~15 mL/(kg·min)，气血比0.8:1~1.5:1，吸入氧体积分数21%，维持以下指标1~2 h以上：①正常心率和血压；②正常灌注压力[平均动脉压-中心静脉压(MAP-CVP)，正常范围为(55+年龄×1.5)mmHg]；③S_CVO₂ > 70%；④心指数(CI)3.6~4.0 L/(min·m²)，左心射血分数(EF) > 40%~50%，④血乳酸 < 2.0 mmol/L。

采用SPSS 17.0软件，计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料用均值±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)[M(P₂₅, P₇₅)]表示，两组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用例或率表示，组间比较采用χ²检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2016年1月至2018年12月，本院共完成45例ECMO治疗，其中因RSS建立ECMO治疗8例，其中1例为心肺复苏后恢复自主循环的患儿；脓毒症致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)合并非难治性休克(NRSS)ECMO支持6例。RSS组中2例因合并多器官功能衰竭，家长要求放弃ECMO治疗，撤机后2h内死亡，NRSS组中1例重症肺炎患儿ECMO治疗18 d，因肺部情况未见改善，家长要求放弃治疗，ECMO撤机后19 h死亡。ECMO治疗前一般特点见表 1。8例RSS患儿中明确为细菌性感染5例(大肠埃希氏、肺炎克雷伯杆菌、脑膜脓毒性伊丽莎白金菌、流感嗜血杆菌、B组溶血性链球菌各1例)，非细菌感染3例(EB病毒1例、腺病毒2例)。RSS组ECMO建立前LA及血管活性药物指数明显高于NRSS组患儿，脑病比率增高。两组患儿病情指标见表 2。

ECMO建立后24 h泵血流量需求有上升趋势，24 h后趋于稳定，建立后72 h有明显减少趋势。ECMO转流后6 h平均有创动脉压明显上升，血管活性药物逐渐下调，转流后72 h全部停用血管活性药物。ECMO转流后6 h LA一过性上升，12 h LA开始下降，24 h基本降至正常范围。ScvO₂于建立后6 h开始逐步上升；12 h基本达正常范围。ECMO建立后72 h内技术参数、血流动力学指标、呼吸力学指标见表 3。

8例RSS患儿ECMO治疗中位时间182(141.2，216)h，5例成功撤离ECMO治愈出院。NRSS患儿ECMO治疗中位时间336(170，505)h，3例成功撤离ECMO存活出院，主要生命支持参数见表 4。RSS组患儿死亡3例，其中肺炎克雷伯杆菌肺炎1例，因并发多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)死亡；其余2例为重症腺病毒肺炎患儿，分别死于MOF及继发肺纤维化。

虽然“Surviving Sepsis Campaign”国际指南将VA-ECMO作为顽固性休克的最后手段，但至今国内儿科重症未见相关报道。本组对8例儿童RSS合并MODS患儿进行ECMO治疗，结果5例存活出院，死亡3例，与以严重ARDS合并合并NRSS患儿比较，ECMO支持成功率相似，说明对RSS患儿掌握合适的时机，进行ECMO挽救性治疗可能提高脓毒性休克的抢救成功率。

心血管功能衰竭是RSS患者死亡的重要原因^{[3, 12]}。因此，经容量支持、使用血管活性药物与正性肌力药物仍不能维持心血管功能的难治性休克患者，采用人工辅助设备对心脏输出量进行辅助或替代自然心输出量是一种挽救性治疗策略。ECMO临床应用于儿童严重脓毒性休克存在很多技术性困难，包括建立ECMO的血管条件、技术参数和时机等。目前尚缺公认的的指征用于RSS的ECMO的启动。有报道将高LA作为介入时机参考指标^[13-14]。本组患儿以LA > 4 mmol/L并呈现升高趋势作为参考指标之一。但Ro等^[14]观察到成人RSS ECMO支持死亡组LA明显高于生存组，ECMO建立前与建立后6 h死亡组与生存组乳酸水平分别为[11.6 (7.5-15.0) vs 5.8 (4.3-5.9), P=.036]；[15.0 (11.1-15.0) vs 5.2 (4.7-5.4), P=0.002]。说明ECMO建立前严重高LA或ECMO运转后高LA无改善者预后不良。因此，为了排除严重高乳酸对ECMO救治结局的干扰，本组资料未纳入ECMO救治前血乳酸 > 10 mmol/L持续超过12 h的患儿。研究中也观察到死亡患儿血LA无显著性下降或仍进一步上升。

VA-ECMO的血流量设置是重要的技术参数。有报道逆转休克和多器官功能障碍，最大化血流速度的策略可能发挥重要作用^[15-16]。然而，脓毒性休克期间ECMO血流量的建议存在争议，有些研究反对给予超过110 mL/(kg·min)，以避免溶血等并发症的发生^{[3, 17]}。另有建议流量超过150 mL/(kg·min)，以快速还清“氧债”。最近Oberender等^[13]总结一个小型多中心回顾性研究发现ECMO建立4 h内血流量 > 150 mL/(kg·min)出院存活率是常规剂量[不超过110 mL/(kg·min)]的两倍。本组患儿建立6 h内平均血流量为98 mL/(kg·min)，观察到在建立ECMO 6 h内部分患儿LA一过性升高，接下来存活者LA水平逐降低，直至达到正常水平。LA值的波动可能与ECMO建立初期血流动力学不稳定，或难以到达110 mL/(kg·min)以上有关。后续临床实践可进一步研究血流量设置与CI、LA及SVRI等指标的关系。

本研究存在主要不足是回顾性单中心资料，病例数少，进行统计评估的意义有限；数据是从医疗信息系统中收集的，部分数据可能不全，特别是受其他医疗干预时可能出现数据偏差。但本组对14例脓毒性休克患儿的ECMO治疗发现，8例难治脓毒性休克(其中1例ECMO建立前已经1次心肺复苏)，出院存活率62.5%(5/8), 严重脓毒症合并严重ARDS和休克患儿出院存活率50%(3/6)差异无统计学意义。说明对濒死的难治脓毒性休克患儿进行ECMO挽救治疗，值得进一步发展。由于儿科建立ECMO难度高于成人，但成功率相对高，下一步宜在病情评估、介入时机、ECMO技术参数等方面进行深入研究。