中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (6): 669-671   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.06.003
儿童难治脓毒性休克,ECMO挽救性治疗的难点与探索
崔云 , 张育才     
上海交通大学附属儿童医院重症医学科 200062

严重脓毒症和脓毒性休克的高发病率和高病死率仍然是全球性问题。2016年Fleischmann等[1]基于系统性回顾性资料,估计全球脓毒症年发病例数高达3 100万,其中包括1 940万例严重脓毒症,约600万人死亡。中低收入国家严重脓毒症病死率可能更高。最近Intensive Care Medicine发表由杜斌等领衔的中国危重症临床试验团队资料,2015年中国标准化的脓毒症相关病死率约为66.7/10万,推测全国每年有超过100万人死于脓毒症及相关疾病[2]。虽然在治疗和完善的管理等方面已经有了显著性进步,但儿童严重脓毒症和脓毒性休克病死率仍维持较高状态[3-4]。在不发达国家和发展中国家,脓毒症预后还没有显著性改善。最新一项系统性回顾和Meta报告[5],发展中国家儿童严重脓毒症加权病死率(pooled case fatality rate)为31.7%,发达国家为19.3%,脓毒性休克病死率高于严重脓毒症。

合适的抗生素治疗、采取有力措施维护血流动力学稳定是脓毒性休克救治的关键[6]。自体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)技术问世以来,在世界范围内得到了越来越广泛的应用,并用于难治脓毒性休克的治疗[6-7]。然而,作为一种挽救性治疗技术,ECMO在难治性休克的应用指征、干预时机及运行管理等居多方面仍然需要进行尝试与探索。

1 ECMO治疗难治性休克的现状

国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗相关指南(包括儿童)建议,静脉-动脉体外膜氧合(VA-ECMO)作为治疗顽固性休克的最后手段,为2C级证据[8-9]。采用ECMO治疗新生儿和儿童难治性脓毒性休克已有20多年,有报道对新生儿难治性呼吸衰竭或难治性脓毒症休克ECMO支持患儿存活率可高达80%[7]。儿科和成人脓毒症患者的存活率(以往多数报道 < 50%)显著低于新生儿,但经验丰富的ECMO中心报告儿童存活率接近75%[10]。最近Ro等[11]报告韩国一项成人71例难治脓毒性休克VA-ECMO回顾性观察,ECMO平均支持时间为7.9 d,撤机成功率和出院存活率分别为15.5%和7%。因此,虽然ECMO治疗脓毒性休克是可以选择的方法,但不同年龄阶段ECMO成功率报道差异明显。

虽然多个单中心的研究报告认为VA-ECMO比常规治疗有更高的存活率,但至今文献报告主要基于回顾性总结,很少有RCT报告。迄今最大一项回顾性研究为Ruth等[12]利用美国儿童医院协会的儿童健康信息系统数据库(pediatric health information system, PHIS)中,总结2004—2012年43家儿童医院PICU体外治疗资料[包括ECMO和肾脏替代治疗(RRT)],ECMO支持数量逐年上升,合计855例严重脓毒症合并心血管功能障碍ECMO支持病死率为45.7 %,234例患儿需要ECMO +RRT联合治疗的病死率为57.7 %。最新一项基于澳大利亚、新西兰、荷兰、英国和美国等[13]五国13个三级儿童重症监护病房(PICU)中44例严重脓毒性休克患儿ECMO支持存活率为50%,与常规治疗组存活率(40%)比较差异无统计学意义(P = 0.25; 95%CI -0.3 ~ 0.1)。说明儿童难治性脓毒性休克采用ECMO挽救治疗效果至今仍不满意。

维护血流动力学稳定是脓毒性休克在重症监护治疗的核心。通常认为儿童稳定的血流动力学指标包括:①正常心率、正常毛细血管充盈时间(≤2 s);②正常灌注压力[平均动脉压-中心静脉压(MAP-CVP),正常范围为(55+年龄×1.5)mmHg];③ScvO2 > 70%;④心指数(CI)3.3~6.0 L/(min·m2)[6]。利用体外支持措施增加或替代机体自身心输出量是VA-ECMO目标。

我国儿童ECMO技术仅有10余年历史,只有少量儿童重症监护病房(PICU)开展难治脓毒性休克ECMO救治尝试,鲜有资料可循。ECMO的效率是否超过体外高侵袭性治疗的危害?是否比常规抢救治疗具有优势仍有待确定。

2 挽救性治疗的时机

至今尚无ECMO治疗难治脓毒性休克权威参考指征。现阶段认为难治脓毒性休克常规治疗无效时,有条件的医疗机构可以进行ECMO挽救性治疗尝试。美国危重症协会(American College of Critical Care Medicine,ACCM)[6]提出,儿童难治脓毒性休克在合适抗感染与病灶清除,识别有无心包积液、气胸、肾上腺皮质功能障碍、低甲状腺素血症、高腹内压等并予以处理后,启动ECMO进行挽救性治疗是可以选择的方法。

循环衰竭患者ECMO支持通常参考指标包括:①高血管活性药[肾上腺素 > 0.5 μg/(kg·min),或去甲肾上腺素 > 0.5 μg/(kg·min)或等价药物]才能维持血压;②心指数(CI) < 2.2 L/(min·m2);③心搏骤停或心肺复苏(CPR)10~15 min未恢复自主循环(ROSC)[6, 13-14]。脓毒性休克患者ECMO支持指征可以加入血乳酸值作为重要的指标,有报道高乳酸值参考指标至少 > 4 mmol/L、也有以 > 6 mmol/L或 > 9 mmol/L等作为介入时机参考指标[13]。持续高乳酸血症休克患者ECMO支持死亡风险明显增加。Ro等[11]观察到成人难治脓毒性休克ECMO支持病死组和生存组血乳酸分别是ECMO建立前6 h[11.6 mmol/L(IQR, 7.5~15.0) vs 5.8 mmol/L (IQR, 4.3~5.9), P < 0.05)和建立后6 h [15.0 mmol/L(IQR, 11.1~15.0) vs 5.2 mmol/L (IQR, 4.7~5.4), P=002],血乳酸水平在病死组明显高于生存组,说明建立ECMO前过高乳酸值或ECMO运转后高乳酸不能改善者预后不良。上海交通大学附属儿童医院ECMO团队经验是如果患者血乳酸 > 10 mmol/L、而且持续超过10 h时开始ECMO施救难以成功。今后对于血乳酸范围(包括乳酸值和持续时间)与ECMO效率可以作为重点指标进行研究。

3 ECMO治疗的难点

儿童实施ECMO治疗的技术性难度高于成人,难治脓毒性休克挽救性ECMO治疗仍然存在许多技术性难点,主要表现在一下几个方面。

3.1 ECMO建立困难

儿童建立血管通路相对困难。儿童股动脉和股静脉相对细小,休克有效血容量不足或心脏停搏时血管呈“塌陷”状态,这些因素均增加置管的难度。体质量20 kg以下儿童经常选择颈部血管置管导入右心房和升主动脉,此“中央型”置管有利于保障VA-ECMO建立后的血流量,但需要熟练的外科医师切开置管。

3.2 VA-ECMO血流量难以掌握

脓毒性休克VA-ECMO期间合适的血流量需要继续循证。通常情况下机体总灌注流量充足[(> 100 mL/(kg·min)]时,搏动性血流与非搏动性血流对循环系统的影响无差别。但ECMO灌注血流量 < 40 mL/(kg·min)而且缺乏搏动性血流时,会出现氧代谢障碍和代谢性酸中毒。ACCM儿童血流动力学管理指南提出ECMO血流量不宜 > 110 mL/(kg·min),以避免出现溶血与管路并发症[7, 15]

有研究为快速还清“氧债”、使血乳酸快速下降,主张ECMO建立初期数小时内灌注血流量 > 150 mL/(kg·min)。Oberender等[13]进行回顾性观察发现,ECMO建立4 h内血流量 > 150 mL/(kg·min)出院存活率是常规剂量[不超过110 mL/(kg·min)]的两倍。这种超正常氧供策略通常以CI > 4.5 mL/(min·m2)、氧释放指数 > 600 mL/(min·m2)及氧耗指数 > 170 mL/(min·m2)为目标。但这种方法是否真的能提高抢救成功率,需要更多循证证据。儿童难治脓毒性休克VA-ECMO高血流量支持困难重重。高血流量ECMO时需要选择合适的置管和氧合器,尽量避免离心泵转速过高,严密监测管路压力和游离血红蛋白(HGB)控制目标 < 0.5 g/L。

3.3 经常需要肾脏替代治疗(CRRT或RRT)

ECMO支持过程中,经常遇到急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)和液体过负荷(fluid overload,FO)等棘手问题。ECMO期间再灌注损伤、非搏动性血流、溶血、儿茶酚胺释放增加、高凝状态栓子形成栓塞等因素与脓毒症炎症反应叠加,可使AKI发生率高达70%以上,其中约50%~60%的患者需要联合CRRT或RRT[12, 16-17]。FO > 10%或AKI经使用利尿剂等不能改善时应考虑使用CRRT,通常超滤剂量为20~25 mL/(kg·h)。脓毒性休克患者可以提高CRRT超滤量[ > 35 mL/(kg·h)],可能有利于改善炎症反应和稳定内环境[6]。多项观察报告肾脏替代治疗并不直接升高ECMO支持患者病死率,但需要ECMO联合肾脏替代治疗患者病死率可能更高,并增加ECMO运行风险。

3.4 高并发症风险

虽然ECMO在脓毒症和非脓毒症的儿童患者中的存活率相似,但并发症可能更常见,如大出血、溶血、血栓栓塞等。难治脓毒性休克患者容易发生弥漫性血管内凝血(DIC),加上机械辅助循环也可能激活凝血系统,加重凝血机制障碍,发生大出血或血栓形成。因此,ECMO支持期间需特别注意监测激活的全血凝固时间(ACT),有条件的医疗机构也可以辅助采用血栓弹力图(TEG)协助监测。DIC或凝血功能障碍时,尽快调整肝素剂量与输入新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原和血小板等纠正于可控制范围。

严重溶血(通常指HGB > 1 g/L)与ECMO运行时间延长、血制品用量增加和病死率升高等有关。发生溶血的独立危险因素包括ECMO管路压力过高、较高的泵速、扭曲或狭窄的套管和使用非儿科氧合器等[18]。游离血红素能激活凝血酶反应素1型结构和13因子(aka血管性血友病因子-裂解蛋白酶)等,清除一氧化氮(NO)、腺苷、崩解素和金属蛋白酶,导致微血管血栓形成,门静脉血流逆转和多器官功能衰竭。

4 ECMO用于难治性休克的发展方向

严重脓毒症和脓毒性休克是儿童危重症死亡的主要原因[19]。现阶段认为VA-ECMO是难治脓毒性休克的最后挽救治疗手段[6-7, 20]。从曾经认为ECMO是脓毒性休克相对禁忌证,到推荐用于难治脓毒性休克的治疗,经历了20多年。仍然有许多问题亟待解决,例如VA-ECMO干预的最佳时机、合适的技术参数(最佳灌注血流量)、置管方式的选择等,均需要进行前瞻性研究,形成相对认可的适应证。我国儿童危重症ECMO救治仍处于起步阶段,发展不平衡。需要进行多学科、多中心合作,探索适合我国国情的儿童脓毒性休克ECMO救治最佳优化策略。

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