2019, Vol. 28
急性胆囊炎(acute cholecystitis, AC)是外科常见急腹症。美国胃肠和内镜外科医师协会临床指南和东京胆石症指南推荐腔镜胆囊切除（laparoscopy cholecystectomy, LC)为治疗金标准。急诊LC窗口期短[1-2]、对经济技术要求高, 加之保守治疗成功率高, 因此各地急诊LC开展率差别很大，另有研究认为择期LC较急诊LC优势明显[3]。本院采取先保守后择期LC的治疗方案, 但小部分患者保守治疗仍无效, 最终选择侵入性治疗。笔者分析近年来接诊AC患者的早期临床资料，探索保守治疗无效的独立危险因素，以期实现早期分类诊治。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性收集2016年1月至2017年6月北京大学第一医院普通外科和急诊科收治的542例AC患者资料。年龄17~97岁，(59.0±16.9)岁，抗生素治疗有效组(有效组)473例，抗生素治疗无效组(无效组)69例。
1.2 入选标准(1) 有明显上腹部疼痛、不适症状或右上腹包块；(2)超声证实胆囊炎症（超声检查中胆囊炎诊断有多项参数，选用文献[4-5]中常见的参数作描述）；(3)排除初诊伴胆管结石/胆管炎、胰腺炎等患者；(4)多次住院选择首次住院资料。诊断后立即开始二代头孢或碳青霉烯抗生素输液治疗[6]。
1.3 评价标准和相关概念[7]每24小时评估病情[8]。同时满足以下为治疗有效：(1)体温正常，症状、体征消失，血白细胞计数、中性粒细胞百分比指标达正常或持续改善；(2)恢复经口饮食1 d以上；(3)再次排除胆道梗阻、胰腺炎等并发症。
符合以下任一条件为无效：(1)症状、体征无缓解和(或)血象持续恶化或虽一度好转，出院前再次复发；(2)怀疑胆囊穿孔或急性弥漫性腹膜炎；(3)血谷丙（谷草）转氨酶、胆红素、淀粉酶等升高，行影像学检查后合并胆道梗阻、胰腺炎或其他[9], 无效者将行侵入性治疗，包括胆囊穿刺引流术、经皮肝胆管穿刺引流术、开腹胆囊切除术和（或）胆总管探查、内镜逆行胰胆管造影并行取石术、腹腔镜胆总管探查术等。
1.4 观察指标对患者的基本资料、既往病史、入院病情、辅助检查等进行比较。来诊时间（出现症状到就诊天数）、病情变化时间（从接受治疗到病情出现好转或稳定/恶化的天数)，谷丙（谷草）转氨酶至少一项 > 40 IU/L为肝功能异常，均≤40 IU/L为正常，胆红素 > 20 μmol/L为升高，≤20 μmol/L为正常。纳入数据均为来院时首次检查结果。
1.5 统计学方法采用SPSS 19.0软件分析。正态分布计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用独立样本t检验, 非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以百分率表示，采用Pearson χ2检验或连续校正χ2检验进行比较。采用二元Logistic回归分析独立危险因素；进入标准α = 0.05，排除标准α = 0.10；计算出研究因素的优势比(odds ratio，OR)及其95%可信区间(confidence interval，CI)。对筛选出的独立危险因素，如为计数资料，则通过绘制受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC曲线)计算约登指数，取约登指数最大值处作为诊断截断点。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果无效组中行内镜逆行胰胆管取石术4例，LC 7例，胆总管探查2例，余行胆囊穿刺和（或）脓肿穿刺引流，均康复出院。除结石大小、性别、肝功能、莫菲征外，其余变量在两组单因素比较中差异有统计学意义，见表 1。
| 指标 | 有效组（n=473） | 无效组（n=69） | 统计值 | P值 |
| 年龄（岁） | 57.6±16.7 | 68.2±14.7 | t =-4.999 | < 0.01 |
| 来诊时间（d）a | 1 | 2 | Z =-5.332 | < 0.01 |
| (0.2, 2) | (1, 3) | |||
| 体温（℃）a | 36.6 | 37.9 | Z =-6.953 | < 0.01 |
| (36.2, 37.1) | (36.7, 38.7) | |||
| 白细胞数（×109）a | 9.8 | 13.2 | Z =-5.972 | < 0.01 |
| (7.5, 12) | (9.9, 17) | |||
| NE%a | 78.0 | 87.0 | Z =-5.964 | < 0.01 |
| (73.0, 85.0) | (79.5, 90.1) | |||
| 胆囊厚（cm）a | 0.4 | 0.5 | Z =-4.902 | < 0.01 |
| (0.3, 0.5) | (0.4, 0.6) | |||
| 结石大小（cm）a | 0.6 | 0.6 | Z =-1.525 | 0.127 |
| (0.3, 0.7) | (0.4, 0.7) | |||
| 胆囊长径（mm）a | 8.2 | 10 | Z =-7.024 | < 0.01 |
| (7.4, 9.2) | (9, 11) | |||
| 胆囊短径（mm）a | 3.9 | 4.3 | Z =-4.774 | < 0.01 |
| (3.2, 4.3) | (4.0, 4.7) | |||
| 病情变化时间（d）a | 3 | 5 | Z =-5.919 | < 0.01 |
| (1, 4) | (3, 7) | |||
| 性别（例，%） | ||||
| 男 | 239（50.5） | 38（55.1） | χ2=0.498 | 0.491 |
| 女 | 234（49.5） | 31（44.9） | ||
| 肝功能（例，%） | ||||
| > 40 IU/L | 132（27.9） | 24（34.8） | χ2=1.389 | 0.239 |
| ≤40 IU/L | 341（72.1） | 45（65.2） | ||
| 胆红素（例，%） | ||||
| > 20 μmol/L | 145（30.7） | 34（49.3） | χ2=9.440 | 0.002 |
| ≤20 μmol/L | 328（69.3） | 35（50.7） | ||
| 胆病史（例，%） | ||||
| 有 | 264（55.8） | 29（42） | χ2=4.607 | 0.032 |
| 无 | 209（44.2） | 40（58） | ||
| 莫菲征（例，%） | ||||
| 有 | 109（23） | 12（17.4） | χ2=1.110 | 0.292 |
| 无 | 364（77） | 57（82.6） | ||
| 抗生素（例，%） | ||||
| 碳青霉烯类 | 89（18.8） | 48（69.6） | χ2=82.109 | < 0.001 |
| 头孢类 | 384（81.2） | 21（30.4） | ||
| 糖尿病(例，%) | ||||
| 有 | 74（15.6） | 21（30.4） | χ2=9.112 | 0.003 |
| 无 | 399（84.4） | 48（69.6） | ||
| 注：a为M（P25, P75) | ||||
对单因素分析结果，应用二元Logistic回归分析，显示年龄（OR = 1.025，95%CI：1.004~1.047，P = 0.017）、来诊时间（OR = 1.138，95%CI：1.039~1.246，P = 0.05）、胆囊长径（OR = 1.537，95%CI：1.233~1.917，P < 0.01）、抗生素（OR = 3.520，95%CI：1.652~7.500，P = 0.01）是AC保守治疗无效的独立危险因素。分别对它们绘制ROC曲线，曲线下面积分别是0.686、0.697、0.761和0.754，与0.5（无效假设）相比，差异均有统计学意义（P < 0.01)，提示检验效能良好。诊断截断点分别为57.5岁、1.25 d和9.65 mm，约登指数分别为0.288、0.335和0.436，敏感度为81.2%、66.7%和60.9%, 特异度为47.6%、66.8%和82.7%, 见表 2。
| 项目 | ROC下面积 | P值 | 截断点 | 约登指数 | 敏感度 | 特异度 |
| 年龄（岁） | 0.686 | < 0.01 | 57.5 | 0.288 | 0.812 | 0.476 |
| 来诊时间（d） | 0.697 | < 0.01 | 1.25 | 0.335 | 0.667 | 0.668 |
| 胆囊长径（cm） | 0.761 | < 0.01 | 9.65 | 0.436 | 0.609 | 0.827 |
| 抗生素使用 | 0.754 | < 0.01 | - | - | - | - |
多种共识认为急诊LC为AC治疗金标准，但急诊LC限制众多，没有任何评分系统能对特殊人群进行正确术前评估[10]，以保证围手术期安全。早期、亚急性期或晚期LC哪个更有优势仍未定论[11]。研究发现保守治疗能较好地控制胆囊炎急性发作[12-13]。本研究保守有效率能达到87.3%，一些特殊患者略不同（妊娠期缓解率72.9%）[7,14]。患者既往有胆囊结石、胆囊炎及相关病史者达54%，虽未增加保守治疗无效后侵入性操作发生率，但面临远期复发、胆胰管梗阻等风险，因此笔者认为限期LC手术是必要的。本研究中12.7%的患者最终仍需侵入性治疗来缓解症状，因此尽早识别出保守无效者，及时采用针对性治疗极为重要。
高龄是预测AC严重度的独立危险因素[15-16]。本研究分析了保守有效与无效组间的年龄，分别为（57.6±16.7）vs（68.2±14.7）岁，差异有统计学意义(t = -4.999, P < 0.01)，也证实了这一点。高龄是AC患者临床表现差的独立危险因素，致死率较高，是开展早期侵入性治疗的原因之一。但Lupinacci团队的研究认为，年龄 > 80岁的急诊LC术后病死率为34.2%，而择期或半择期手术病死率为0，差异在罹患率和住院天数中也有体现。对于AC患者早期侵入性操作方式在不同年龄人群间要慎重选择。Matcuk等[17]认为，AC胆囊增大，接近健康者的2倍。胆囊增大后，引起血运障碍、坏疽甚至穿孔，需要尽快降低胆囊张力。传统观念中胆囊短径及胆囊壁厚度增加均与胆囊炎症有关，但并未成为保守无效的独立危险因素, 胆囊宽度的增加大于4 cm比胆囊长度的增加更显著，更有可能是胆囊梗阻和炎症。笔者强调了胆囊长径在胆囊炎症评估中的作用，并认为是保守无效的独立危险因素之一。笔者猜测可能在胆囊长径多数贴敷于肝脏面，受脏层腹膜包裹和约束，因此胆囊长径是极难扩张的，它的扩张必然预示着炎症的严重性。
来诊时间与治疗方案密切相关。随着时间推移，胆囊床周、Calot三角解剖不清，胆囊切除术中出血、瘘、胆管狭窄等并发症升高[18]，因此东京指南建议AC发病超72~96 h行保守治疗，但此时保守无效的概率也升高。笔者发现来诊时间晚于1.25 d是保守治疗无效的独立危险因素，提示患者如果出现症状，应尽早治疗，即使无法急诊LC，也应该选用相对高级别抗生素，甚至可考虑行创伤小的侵入性治疗方案。由于东京胆囊炎分级标准中未直接通过胆囊炎炎症本身进行分级，而通过对全身各系统损害来间接分级，笔者认为此种分级对胆囊炎的认识不够充分，因此本研究不对胆囊炎分级。对于社区获得性胆囊炎，二代头孢菌素可用于各级严重度的稳定的胆囊炎患者，碳青霉烯应用于Grade Ⅲ度AC[6]，抗生素效果需要时间检验，但不宜过长。如果抗生素在经验性治疗时间内无效，高度提示此类患者保守治疗无效，需要及早的侵入性治疗。本研究中抗生素无效是预测保守治疗无效的独立危险因素，两组间存在明显差异（χ2 = 82.109，P < 0.001），但治疗药物及治疗时间高度依赖于临床医师的治疗经验，会对我们的研究结果会有一定干扰，需要进一步研究。
其他研究参数也与AC预后相关[19]。其中，发热是预测严重AC的独立危险因素之一[15,20], 也是预测并发坏疽的独立危险因素。高胆红素预示着AC保守治疗无效，与患者本身预后相关[21]，也可用来预测胆总管结石。Padda等[22]的研究发现，AC合并胆总管结石的血胆红素均值约为单纯AC患者的两倍。本研究中的体温、白细胞计数、中性粒细胞百分比、胆系病史、糖尿病[23]均与AC转归有关，但均不能成为AC保守治疗无效的独立危险因素。笔者考虑可能与实验室结果易变、不稳定有关，单点的数据收集不能全面性判断炎症变化，这也依赖于后续、动态连续性的资料收集。
综上，年龄 > 57.5岁、来诊时间晚于1.25 d、胆囊长径 > 9.65 mm、抗生素无效是预测AC保守治疗无效的早期危险因素，这为AC的早期分类诊治提供了参考。在临床实践中，还应该根据患者意愿、经济水平、社会状况和当地医疗条件等因素采取个体化治疗，以期获得最优的结果。本研究为单中心、回顾性观察研究，样本数量有限，还需要多中心、前瞻性研究去验证本文结论。
| [1] | Pearl JP, Price RR, Tonkin AE, et al. SAGES guidelines for the use of laparoscopy during pregnancy[J]. Surg Endosc, 2017, 31(10): 3767-3782. DOI:10.1097/SLA.0000000000000492 |
| [2] | Mayumi T, Someya K, Ootubo H, et al. Progression of Tokyo Guidelines and Japanese Guidelines for management of acute cholangitis andcholecystitis[J]. J UOEH, 2013, 35(4): 249-257. |
| [3] | Komatsu S, Tsuchida S, Wakahara T, et al. Outcomes of consistent conservative management for acute cholecystitis followed by delayed cholecystectomy[J]. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2017, 27(5): 404-408. DOI:10.1097/SLE.0000000000000458 |
| [4] | Revzin MV, Scoutt LM, Garner JG, et al. Right upper quadrant pain: ultrasound first![J]. J Ultrasound Med, 2017, 36(10): 1975-1985. DOI:10.1002/jum.14274 |
| [5] | Hirota M, Takada T, Kawarada Y, et al. Diagnostic criteria and severity assessment of acute cholecystitis: Tokyo Guidelines[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2007, 14(1): 78-82. |
| [6] | Gomi H, Solomkin JS, Takada T, et al. TG13 antimicrobial therapy for acute cholangitis and cholecystitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2013, 20(1): 60-70. DOI:10.1007/s00534-012-0572-0 |
| [7] | 徐孙兵, 王京瑞, 蔡阳. 预测妊娠期急性结石性胆囊炎保守治疗无效的早期危险因素[J]. 中华普通外科杂志, 2018, 33(5): 381-384. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-631X.2018.05.006 |
| [8] | Mayumi T, Okamoto K, Takada T, et al. Tokyo Guidelines 2018: management bundles for acute cholangitis and cholecystitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2018, 25(1): 96-100. DOI:10.1002/jhbp.519 |
| [9] | 陈建时, 卢明东, 郑志强, 等. 胆囊炎胆石症并十二指肠球部溃疡穿孔一例[J]. 中华急诊医学杂志, 2010, 19(10): 1073-1073. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2010.10.019 |
| [10] | 林继宗, 刘波. 《2016年世界急诊外科学会急性结石性胆囊炎指南》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 10(3): 1843-1846. DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2016.10.003 |
| [11] | 冯英备, 董刚, 刘淑亚. 择期和急诊腹腔镜胆囊切除术治疗急性胆囊炎患者临床效果比较研究[J]. 实用肝脏病学杂志, 2017, 20(5): 635-636. DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.041 |
| [12] | Khalid S, Iqbal Z, Bhatti AA. Early versus delayed laparoscopic cholecystectomy for acute cholecystitis[J]. J Ayub Med Coll Abbottabad, 2017, 29(4): 570-573. |
| [13] | Kerwat D, Zargaran A, Bharamgoudar R. Early laparoscopic cholecystectomy is more cost-effective than delayed laparoscopic cholecystectomy in the treatment of acute cholecystitis[J]. Clinicoecon Outcomes Res, 2018, 19(10): 119-125. DOI:10.2147/CEOR.S149924 |
| [14] | Ibiebele I, Schnitzler M, Nippita T, et al. Outcomes of gallstone disease during pregnancy:a population-based data linkage study[J]. Paediatr Perinat Epidemiol, 2017, 31(6): 522-530. DOI:10.1111/ppe.12406 |
| [15] | Borzellino G, Steccanella F, Mantovani W, et al. Predicitive factors for the diagnosis of severe acute cholecystitis in an emergency setting[J]. Surg Endosc, 2013, 27(9): 3388-3395. DOI:10.1007/s00464-013-2921-8 |
| [16] | Dichter E, Espinosa J, Baird J, et al. An unusual emergency department case: ruptured ectopic pregnancy presenting as chest pain[J]. World J Emerg Med, 2017, 8(1): 71-73. DOI:10.5847/wjem.j.1920-8642.2017.01.014 |
| [17] | Matcuk GR Jr, Grant EC, Ralls PW. Ultrasound measurements of the bile ducts and gallbladder: normal ranges and effects of age, sex, cholecystectomy, and pathological states[J]. Ultrasound Q, 2014, 30(1): 41-48. DOI:10.1097/RUQ.0b013e3182a80c98 |
| [18] | 吴丹, 楼健颖, 刘桂杰, 等. 急性坏疽性胆囊炎腹腔镜手术的初步经验[J]. 中华急诊医学杂志, 2004, 13(9): 637-678. DOI:10.3760/j.issn:1671-0282.2004.09.022 |
| [19] | Ansaloni L, Pisano M, Coccolini F, et al. 2016 WSES guidelines on acute calculous cholecystitis[J]. World J Emerg Surg, 2016, 14(11): 25. DOI:10.1186/s13017-016-0082-5 |
| [20] | 张育森, 朱德君, 陈阳, 等. 急性化脓坏疽性胆囊炎的判别分析[J]. 中华普通外科杂志, 2016, 3(11): 914-916. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-631X.2016.11.008 |
| [21] | Önder A, Kapan M, Ülger BV, et al. Gangrenous cholecystitis: mortality and risk factors[J]. Int Surg, 2015, 100(2): 254-260. DOI:10.9738/INTSURG-D-13-00222.1 |
| [22] | Padda MS, Singh S, Tang SJ, et al. Liver test patterns in patients with acute calculous cholecystitis and/or choledocholithiasis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(9): 1011-1018. DOI:10.1111/j.1365-2036.2009.03956.x |
| [23] | Karamanos E, Sivrikoz E, Beale E, et al. Effect of diabetes on outcomes in patients undergoing emergent cholecystectomy for acute cholecystitis[J]. World J Surg, 2013, 37(10): 2257-2264. DOI:10.1007/s00268-013-2086-6 |