2 上海财经大学电子商务 200433
2 E-commerce, Shanghai University of Finance and Economics, Shanghai, 200433, China
脑卒中(stroke)因其高发病率、高病死率、高致残率而倍受国内外学者的关注[1-2]。最新资料显示,我国卒中的发病率为1 596/10万人,新增卒中患者为1 643/10万人,且每年以8.1%的速度递增;年病死率为0.12%,在存活的患者中超过65%留下了不同程度的残疾。对患者家庭、患者本人及我国的卫生资源造成沉重的负担[3]。其中急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)占脑卒中患者的80%[4]。
应用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)溶栓是目前国际指南广泛推荐的血管开通治疗方式。然而我国静脉溶栓率仅为1.6%,真正获益者还不到3%。不仅与就诊延迟、急救急诊耗时长相关,还与静脉溶栓后出现症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)及血管闭塞再通率低相关。对急救医生而言,在静脉溶栓前预估AIS患者的出血转化及功能恢复情况,有针对性地对患者及家属进行宣教,让患者及家属可以根据自身情况作出正确抉择,将具有重要的指导意义。
本研究针对静脉溶栓患者的相关指标进行研究,以期从中找出对静脉溶栓预后最具有预警价值的生物标志物,为急诊医生决策提供指导。
1 资料与方法选取2010年1月1日至2017年8月31日所有在上海交通大学医学院附属新华医院就诊并接受静脉注射rt-PA溶栓治疗的AIS患者。
入选及排除标准参照2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准及溶栓指南[5];数据丢失及接受静脉溶栓后血管内机械治疗者排除于本实验之外。
1.1 一般资料收集所有入选病例就诊时的一般信息(年龄、性别、吸烟史等)、既往史(糖尿病史、高血压史、冠心病史、脑卒中史、阵发/永久性房颤史等)、就诊时情况(发病-治疗时间、就诊时血压、NIHSS评分等)等临床资料,临床资料收集完毕即刻完善实验室指标(血糖、血脂、尿酸、同型半胱氨酸等、凝血功能全套、血小板等)。
1.2 静脉溶栓治疗rt-PA0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉滴注,其中10%在最初1 min内静脉推注,其余90%药物溶于100 mL的生理盐水,持续静脉滴注1 h,用药期间及用药24 h内严密监护患者。
1.3 评价指标(1)入院时神经功能损害采用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NHISS)评估。静脉溶栓后1 h及24 h再次进行NIHSS评分评估。变化值使用Δ1 NIHSS和Δ24 NIHSS表示。
(2)在发病溶栓后90 d时通过电话随访神经功能恢复情况并采用改良Rankin评分(mRS, Modified Rankin scale)对预后进行评估。分为预后良好组(mRS≤1)及预后不良组(mRS > 1)。
(3)静脉溶栓后90 d时电话随访患者出现sICH、死亡及心脑血管事件再发情况。
1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件,若样本资料分布符合正态性,则连续性计量资料采用以均数±标准差(Mean±SD)表示,两样本比较用成组t检验(Student's t test);若样本资料分布不符合正态性,则连续性计量资料采用中值(四分位距)表示,两样本比较用秩和检验(Mann-Whitney)。分类资料用百分数(%)表示,组间比较用卡方检验(chi-square test)。以单因素分析中P < 0.05的变量即具有风险影响的因素为自变量,预后转归结果为因变量,采用非条件二分类Logistic逐步回归分析,以P < 0.05为差异有统计学意义, 结果表达为比值比(odds ratio,OR)值及95%置信区间。根据独立危险因素的敏感性及特异性绘制ROC曲线。
2 结果 2.1 基线资料及实验室指标本研究共纳入静脉注射rt-PA进行静脉溶栓治疗的AIS患者362例,其中预后良好组210例,预后不良组152例;其中sICH者11例(3.04%),死亡10例(2.76%),心脑血管事件再发6例(1.66%)。入院时的基线资料及实验室相关指标见表 1。
指标 | 预后良好(n=210) | 预后不良(n=152) | P值 |
基线资料 | |||
年龄(岁) | 64.2±9.57 | 67.1±10.4 | 0.007 |
性别(男/女) | 138/72 | 89/63 | 0.164 |
吸烟史(例,%) | 74(35.24) | 43(28.29) | 0.154 |
既往史(例,%) | |||
高血压病 | 138(65.71) | 104(68.42) | 0.589 |
脑卒中病史 | 13(6.19) | 9(5.92) | 0.916 |
冠心病 | 35(16.67) | 21(13.82) | 0.459 |
心房颤动 | 40(19.05) | 44(28.95) | 0.028 |
糖尿病 | 35(16.67) | 41(26.97) | 0.017 |
静脉溶栓前临床指标 | |||
收缩压(mmHg) | 145.00±20.50 | 152.3±22.40 | 0.001 |
舒张压(mmHg) | 77.20±13.20 | 80.20±13.20 | 0.036 |
NIHSS评分 | 6.0 (5.0~8.0) | 8.0(6.0~14.0) | < 0.01 |
ONT(min) | 169.4±62.5 | 186.0±70.0 | 0.021 |
入院实验室指标 | |||
血糖(mmol/L) | 7.10±6.80 | 9.30±4.90 | < 0.01 |
血清胆固醇(mmol/L) | 6.43±12.96 | 6.62±13.18 | 0.894 |
甘油三酯(mmol/L) | 3.64±13.36 | 3.41±13.63 | 0.874 |
低密度脂蛋白(mmol/L) | 4.58±13.21 | 4.67±13.45 | 0.950 |
高密度脂蛋白(mmol/L) | 3.12±13.40 | 3.30±13.63 | 0.900 |
载脂蛋白A(g/L) | 3.21±13.38 | 3.36±13.62 | 0.916 |
同型半胱氨酸(μmol/L) | 56.70±43.60 | 66.80±41.20 | 0.027 |
尿酸(μmol/L) | 297.49±116.15 | 308.22±127.14 | 0.405 |
叶酸(nmol/L) | 53.80±42.40 | 63.20±42.30 | 0.041 |
APTT(s) | 31.51±6.86 | 30.24±4.77 | 0.049 |
凝血酶时间(s) | 14.80±6.31 | 14.55±3.34 | 0.656 |
D-二聚体(mg/L) | 1.23±9.62 | 1.83±11.31 | 0.595 |
纤维蛋白降解产物(mg/L) | 2.87±10.30 | 7.88±23.37 | 0.014 |
INR | 1.51±6.77 | 1.05±0.27 | 0.402 |
凝血酶原时间(s) | 11.72±7.17 | 11.28±1.60 | 0.384 |
纤维蛋白原(g/L) | 3.05±0.75 | 3.22±0.87 | 0.053 |
抗凝血酶活性测定(%) | 95.58±16.22 | 95.07±17.03 | 0.770 |
血小板计数(109/L) | 196.39±55.29 | 204.05±71.35 | 0.270 |
溶栓后 | |||
Δ1 NIHSS | 4(2~5) | 2(1~4) | < 0.01 |
Δ24 NIHSS | 4(3~5.5) | 3(2~5) | 0.018 |
单因素分析结果显示年龄、静脉溶栓前收缩压、入院时NIHSS评分、血糖、Δ1 NIHSS及sICH与静脉溶栓预后极显著相关;既往心房颤动病史、糖尿病病史、静脉溶栓前舒张压、发病-治疗时间、部分凝血活酶时间,同型半胱氨酸、叶酸、纤维蛋白降解产物及Δ24 NIHSS与静脉溶栓预后显著相关。
2.2 与AIS静脉溶栓预后相关的独立危险因素分析与AIS静脉溶栓预后相关的独立危险因素分析见表 2;将危险因素的特异性及敏感度绘制成ROC曲线,见表 3及图 1。
因素 | B | Wals | P值 | OR值 | 95%CI |
既往糖尿病病史 | 0.670 | 5.109 | 0.024 | 1.954 | 1.093~3.493 |
ONT(min) | 0.004 | 3.998 | 0.046 | 1.004 | 1.000~1.008 |
NIHSS评分 | 0.170 | 35.208 | 0.000 | 1.185 | 1.120~1.253 |
静脉溶栓前收缩压(mmHg) | 0.014 | 6.003 | 0.014 | 1.014 | 1.003~1.026 |
血糖(mmol/l) | 0.062 | 4.103 | 0.043 | 1.064 | 1.002~1.130 |
同型半胱氨酸(μmol/l) | 0.007 | 5.163 | 0.023 | 1.007 | 1.001~1.013 |
常量 | -5.607 | 30.099 | 0.000 | 0.004 |
因素 | 面积 | 标准误 | 渐进 | 渐近95%CI |
既往糖尿病病史 | 0.551 | 0.031 | 0.098 | 0.490~0.613 |
ONT (min) | 0.574 | 0.032 | 0.017 | 0.512~0.636 |
入院时NIHSS评分 | 0.681 | 0.029 | 0.000 | 0.624~0.738 |
静脉溶栓前收缩压(mmHg) | 0.582 | 0.030 | 0.008 | 0.522~0.641 |
血糖(mmol/l) | 0.648 | 0.031 | 0.000 | 0.588~0.709 |
同型半胱氨酸(μmol/l) | 0.577 | 0.030 | 0.013 | 0.518~0.636 |
多因素分析结果显示入院时NIHSS评分与静脉溶栓预后极显著相关;既往糖尿病病史,发病-治疗时间、静脉溶栓前收缩压、血糖、同型半胱氨酸与静脉溶栓预后显著相关;ROC曲线及曲线下面积结果显示敏感程度由高至低依次为:入院时NIHSS评分、血糖、静脉溶栓前收缩压、同型半胱氨酸、发病-治疗时间及既往糖尿病病史。
3 讨论急性缺血性脑卒中是目前第一大致残及第二大致死疾病。静脉溶栓治疗是国际指南广泛推荐的急诊救治方法,不同患者获益不同。若在静脉溶栓前预估出患者可能的预后,将对急诊医生及家属做出正确抉择具有指导意义。本研究对AIS静脉溶栓患者进行统计分析,结果显示入院时NIHSS评分、血糖、静脉溶栓前收缩压、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、发病-治疗时间(Onset-to-needle time,ONT)及既往糖尿病病史是静脉溶栓不良预后的独立危险因素,与国内研究相类似[6-7]。
NIHSS评分是评估神经功能障碍的金标准,虽然在评估脑干、小脑等部位的症状方面有欠缺,存在临床应用的局限性,但仍可反映患者的基线卒中严重程度,是急性期神经功能恶化的重要预测指标[8],是卒中功能预后及死亡的最强独立预测因素[9-10]。高血糖与既往糖尿病病史会加重动脉粥样硬化及心脑血管事件的发生率。入院时高血糖的AIS患者在接受静脉溶栓后发生sICH的风险和不良预后的概率均高于血糖正常的患者。可能是因为高血糖与低血管再通率和高病死率相关[11-12];早期控制血糖联合rt-PA可以显著缩小脑梗死病灶体积、减轻脑水肿和sICH转化的发生率[13]。静脉溶栓前后患者血压的具体控制标准指南中也有明确推荐。静脉溶栓前收缩压轻度升高,可使AIS患者侧支循环血流充盈,减少梗死面积[14],但收缩压过度升高,则会导致脑水肿,脑出血等并发症发生[15];最新研究发现静脉溶栓后收缩压较高者,sICH和预后不良发生率增加[16];早期强化降压,预后更好,sICH风险更低[17];且高收缩压与血管再通呈负相关[18]。同型半胱氨酸可诱导氧化作用,导致内皮细胞功能障碍;促进血管炎症反应;破坏机体凝血和纤溶系统的平衡,加速血栓的形成;使氧化亚氮的合成减少,加速细胞的凋亡[19-20]。高水平的Hcy与AIS及复发性卒中密切相关[21],多数文献证实Hcy水平与预后不良多呈正相关[22],但仍存在争议[23-24]。研究发现AIS发生后,脑组织缺血缺氧每增加1 min,2百万个神经细胞及有髓纤维濒于坏死。及时予以静脉溶栓治疗能增加生存率,降低致残率及sICH的发生率,且时间越快越好。为了能够让患者得到尽可能多地神经功能恢复、尽早使闭塞血管开通、减少残疾和改善预后,应尽力缩短ONT,优化卒中一体化管理模式,目前全球各医疗机构均在致力于优化卒中管理流程的研究[25]。
本研究证实入院NIHSS评分、ONT、静脉溶栓前收缩压、既往糖尿病史、入院时血糖、Hcy是静脉溶栓预后不良的独立危险因素;敏感程度由高到低依次是:入院时NIHSS评分、血糖、静脉溶栓前收缩压、同型半胱氨酸、发病-治疗时间及既往糖尿病病史,可以作为临床医生做出静脉溶栓与否抉择的预警指标。为急诊医生做出正确决策提供实践依据。
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