暴发性紫癜(purpura fulminans, PF)是一种罕见的危及生命的综合征，以弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)和血管内血栓形成为特征而导致的皮肤紫癜^[1]，可发展为多器官功能衰竭和大血管栓塞，病死率高达18%~40%^[2]。阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)是一种罕见的获得性造血干细胞疾病，主要发生于成人，儿童也有报道^[3]。PNH的中位发病年龄为30~40岁^[4]。其临床表现为非特异性，其中血栓形成是PNH患者死亡的主要原因，发生率高达40%，血栓形成通常累及静脉系统，但静脉和动脉事件均有报道^[5]。PNH合并PF临床罕见，本文结合北京协和医院急诊科收治的一例PNH合并PF患者，探讨PNH合并PF的诊断与治疗，以提高对该病的认识。

1 资料与方法

患者男性，49岁，职员。主因“发热、咳嗽伴四肢疼痛6 d，皮疹4 d”于2018年1月23日入住北京协和医院急诊科。患者6 d前无诱因出现发热，最高体温38.8℃，伴咳嗽、咳白痰及四肢疼痛，予川贝枇杷膏等药物（其他药物不详）处理，咳嗽好转，体温下降。4 d前体温反复，最高体温39.4℃，伴头面、颈部散在大小不一的紫红色皮疹，呈进行性增多并融合，伴疼痛，无瘙痒。外院考虑病毒感染可能，予热毒宁、奥司他韦及人免疫球蛋白等治疗，效果欠佳。既往史：PNH 22年，口服华法林抗凝治疗约20年，近2年予低分子肝素5 000 U每日皮下注射抗凝治疗，目前口服泼尼松10 mg/d治疗；门静脉血栓10年。入院查体：T 38.8 ℃，P 140次/min，RR 30次/min，BP 105/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，巩膜黄染，头面、颈部可见多发片状暗紫红色不规则瘀斑，边缘紫红色稍淡，界清(图 1)；左小腿外侧局部可见一大小约1.0 cm×1.0 cm不规则瘀斑。心肺腹及神经系统查体未见明显异常。入院化验检查(括号内为参考值)：血常规白细胞15.98×10⁹/L[(3.5~9.5)×10⁹/L]，红细胞3.3×10¹²/L [(4.0~5.5)×10¹²/L]，血红蛋白106 g/L(120~160 g/L)，血小板46×10⁹/L [(100~350)×10⁹/L]。血涂片中性分叶93%(50%~70%)，淋巴细胞1%(25%~40%)。尿常规尿胆原33 μmol/L(3~16 μmol/L)，其余指标(-)。生化谷丙转氨酶25 U/L(9~50 U/L)，肌酐47 μmol/L(59~104 μmol/L)，钾3.9 mmo1/L(3.5~5.5 mmo1/L)，白蛋白34 g/L(35~52 g/L)，总胆红素50.3 pmo1/L(5.1~22.2 pmo1/L)，结合胆红素18.1 μmo1/L(0.0~6.8 μmo1/L)，钙2.08 mmol/L(2.25~2.75 mmol/L)，钠131 mmo1/L(135~145 mmo1/L)，葡萄糖6.2 mmol/L(3.9~6.1 mmol/L)，肌酸激酶61 U/L(24~195 U/L)，肌酸激酶同工酶0.1 μg/L (0~3.6 μg/L)，心肌肌钙蛋白0.002 μg/L(0~0.056 μg/L)，N末端B型钠尿肽原336 pg/mL(0~125 pg/mL)。凝血功能凝血酶原时间15.6 s(10.4~12.6 s)，国际标准化比值1.3(0.86~1.14)，凝血酶原活动度62.6% (74%~120%)，活化部分凝血活酶时28.9 s(22.7~31.8 s)，纤维蛋白原5.22 g/L(1.8~3.5 g/L)，D-二聚体5.15 mg/L(0~0.55 mg/L)。血气分析pH 7.529(7.35~7.45)，PCO₂ 29.5 mmHg(35~45 mmHg)，PO₂ 44.0 mmHg(75~100 mmHg)，Lac 1.9 mmol/L(< 1.8 mmol/L)，BE 1.8 mmol/L(-3~+3 mmol/L)。降钙素原 < 0.5 ng/mL(< 0.5 ng/mL)。病毒核酸五项(外院)未见异常。心脏超声未见明显异常。血、尿毒理检测未见异常。初步诊断：发热、皮疹原因待查，皮肤坏死，药疹?休克，DIC?

入院后予液体复苏、厄他培南1.0 g/d静脉滴注抗感染、低分子肝素6 000 U/d皮下注射抗凝治疗。查尿常规、病毒核酸五项、胸腹盆腔CT、心脏超声等检查未见明确感染灶，考虑皮肤坏死继发感染不除外。入院第2日将抗生素调整为头孢美唑2.0 g/12 h静脉滴注抗感染治疗。完善相关检查及皮肤病理。患者入院后出现黄疸加重、浓茶色尿、血小板进行性减低、肝脾肿大及腹水，其他化验检查结果：抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)减低，网织红细胞百分比升高、骨髓增生活跃；肝素诱导的血小板减少症(HIT)抗体、活化蛋白C抵抗(APC-R)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗β2糖蛋白1(B2GP1)、狼疮抗凝物(LA)、血清免疫固定电泳(IgA+G+M)、血清蛋白电泳均阴性。治疗上予输注血小板，新鲜冰冻血浆改善凝血功能，多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝，泼尼松30 mg/d口服控制溶血，补充白蛋白及利尿纠正低蛋白血症、减轻腹水等治疗，患者症状明显好转，血小板维持在50×10⁹/L以上，凝血功能逐渐好转，转氨酶降至正常、胆红素水平逐渐下降，血白蛋白逐渐升高、腹水明显减少。CD55(衰变加速因子)/CD59(反应性溶血膜抑制物)结果回报明显低于正常，将低分子肝素调整为6 000 U/12 h皮下注射加强抗凝治疗。皮肤创面分泌物培养、血培养、腹水培养结果均阴性，继续头孢美唑抗感染治疗，入院第13天患者血常规正常，头面、颈部皮损范围较前缩小。入院第15天皮肤病理回报(图 2)，表皮轻度角化过度，棘层萎缩变薄；真皮全层大部分血管内有纤维素样血栓形成，血管周围炎症浸润不明显，符合PF诊断。入院第17天患者体温正常，生命体征平稳。入院28 d患者皮肤出血性坏死明显好转，转至血液科进一步治疗，于3月5日好转出院（图 1）。

2 讨论

PF又名坏死性紫癜，最常发生于1~3岁婴幼儿及16~18岁的青少年^[6]。PF是由Guelliot在1884年首先描述^[7]，它最常发生于细菌或病毒所致的脓毒症，还见于蛋白C和蛋白S缺乏所致的遗传缺陷，以及获得性蛋白C、蛋白S缺乏^[8]。蛋白C是一种在肝脏合成的维生素K依赖性蛋白质，活化蛋白C(activated protein C, aPC)除具有抗凝功能外，还有抗炎活性及保护内皮细胞屏障功能^[9]。蛋白S也是维生素K依赖性蛋白质，其可显著增强aPC的抑制作用。PF以严重感染的并发症出现，以促凝血途径的异常激活、抗凝血途径的功能障碍和内皮损伤为特征^[7]，最终发展为DIC，表现为微血管血栓和皮肤紫癜^[10]。

PNH是由于造血干细胞的磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成A类基因(PIGA)突变，导致糖基化磷脂酰肌醇(GPI)合成障碍，从而导致GPI锚定蛋白CD55和CD59缺乏，这些细胞膜蛋白具有补体调节作用，它们的缺陷导致补体敏感性增加，发生了血管内溶血、炎症介质活化及游离血红蛋白释放等一系列病理生理变化，从而促使血栓形成^[11]。PNH血栓形成相关机制主要包括：⑴溶血相关机制。溶血致大量游离血红蛋白释放及NO损耗，而游离血红蛋白释放和NO损耗，又被视为血小板活化聚集的始动因素。⑵非溶血相关机制。内皮细胞受损伤；血小板活化和组织因子增多；CD55和CD59缺乏；补体活化与炎性反应等^[12]。蛋白C和蛋白S能与补体蛋白C4b结合而发挥抗凝作用，在PNH患者因组织因子(TF)表达量增多、血栓形成或肝功损伤，导致蛋白C和S慢性消耗，因而促进或加重血栓形成^[13]。

本例患者，中年男性，急性起病，初始表现为发热、咳嗽、皮疹进行性加重，进而出现大片状皮肤坏死，入院时出现休克、DIC，皮肤病理活检显示真皮全层大部分血管内有纤维素样血栓形成，血管周围炎症浸润不明显，符合PF诊断。患者无明确感染灶，CD55/CD59明显减低，抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S减低；既往PNH、下肢DVT及门静脉血栓病史，否认家族遗传史，故考虑PNH相关PF诊断。但需与以下疾病鉴别：⑴肝素诱导的血小板减少症(HIT)。HIT是一种免疫介导的疾病，通常发生于肝素治疗后5~10 d，2周后发作不常见。其确定诊断依靠HIT抗体检测，该患者HIT抗体阴性，故可排除该病。⑵华法林诱发的皮肤坏死。华法林治疗早期会诱发蛋白C减少，引起血液短暂性的高凝状态，最终导致广泛性坏死性紫癜。该患者已停用华法林2年，此病可以排除。⑶抗磷脂综合征(APS)。APS是一种自身免疫性多系统疾病，特点是在持续存在抗磷脂抗体的情况下，出现动脉、静脉或小血管血栓栓塞事件和（或）病理妊娠。该患者抗心磷脂抗体(ACL)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)阴性；狼疮抗凝物(LA) 1.13(≤1.2)阴性，根据修改版Sapporo标准^[14]可排除。⑷血栓性血小板减少性紫癜(TTP)。TTP是一种血管性血友病因子(VWF)裂解酶ADAMTS13活性重度降低引起的血栓性微血管病。其特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经功能异常和肾疾病。皮肤表现多为瘀点或瘀斑，而非皮肤血管发生完全闭塞和损害导致的紫癜。与本病不符。⑸皮肤血管炎。皮肤血管炎可由感染、药物、结缔组织病、恶性肿瘤等多种疾病引起，表现为皮肤瘀点、可触性紫癜、出血性大疱、网状青斑、荨麻疹等，确诊需要通过皮肤活检病理：①纤维素样坏死；②侵入或破坏血管壁的炎性浸润。根据该患者皮肤病理表现可排除该诊断。

PF的治疗效果主要取决于对该病的认识、积极治疗原发病、凝血功能异常的控制^[8]，以及预防感染、充分支持治疗。结合该患者的治疗，笔者认为主要治疗措施如下：⑴原发病治疗。PF的治疗有赖于纠正基础病因。该患者PNH多年，此次发病表现为皮肤静脉血栓形成及溶血。治疗方面：①艾库组单抗(eculizumab)可以用于PNH溶血的治疗及改善PNH血栓形成倾向^[15]，但价格昂贵。②糖皮质激素，该患者给予泼尼松控制溶血。糖皮质激素主要价值可能在于改善急性溶血的恶化，短期应用泼尼松龙可以减轻溶血的严重程度和持续时间。③抗凝治疗，急性血栓事件需要肝素抗凝；PNH常合并血小板减少，血小板减少是抗凝治疗的相对禁忌而不是绝对的，可通过输血将血小板维持在安全范围，而不应不进行抗凝治疗^[16]。2009英国DIC诊治指南推荐在DIC患者(包括PF)中应用肝素治疗^[17]。最近亦有研究支持PF患者进行肝素抗凝治疗^[1]；肝素治疗可能会减少PF患者的皮肤坏死的数量^[18]。⑵抗感染治疗。急性感染性暴发性紫癜最常见，须积极寻找感染性因素。该患者无明确感染灶，但皮肤坏死继发感染不除外，故予头孢美唑抗感染治疗。⑶外科治疗。可根据患者皮损是否感染、皮损恢复情况选用焦痂切开术、人工植皮等。该患者皮肤病变无明显感染，皮损逐渐缩小，暂不同意人工植皮，未予外科手术干预。⑷抗休克等对症支持治疗。该患者出现心率快、血压低、乳酸高等休克表现，予积极液体复苏、改善组织灌注；予多烯磷脂酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝治疗；补充白蛋白及利尿纠正低蛋白血症、减轻腹水等治疗。

综上所述，该病例考虑为PNH相关的PF，在临床工作中罕见，对此病提高认识至关重要，从而尽早明确诊断和采取相应治疗是患者预后良好的关键。