脓毒性休克是重症加强治疗病房(ICU)的首要死因,病死率高达近30%[1-3]。脓毒症可诱发可逆性心肌病,包括双侧心室收缩和舒张功能不全[4-5],脓毒性心肌病的病理生理学机制复杂[6],其预测价值仍存在争议[7-9]。普通人群中射血分数保留的心衰普遍存在,发病率和病死率均较高[10-12]。脓毒性休克早期,即可出现左室松弛功能异常[13-14],继发左室舒张功能不全[15],与严重脓毒症和脓毒性休克病死率相关[16]。但既往研究对象既有严重脓毒症又有脓毒性休克,血流动力学异质性大[16],且相关研究均依据的是2016年以前的旧诊断标准,旧标准中,仅简单一个组织多普勒左室舒张早期二尖瓣环最大纵向运动速度(e')就足以诊断舒张功能不全[17],2016年4月新版指南更新了舒张功能不全诊断标准,需要四个指标来评估左室舒张功能是否正常[10],较之前更加完善。本研究根据新版指南诊断标准,分析左室舒张功能不全在脓毒性休克患者中的流行病学情况及对死亡的预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为单中心前瞻性研究,入组者符合以下要求:(1)2016年6月至2017年10月在ICU连续住院的脓毒性休克患者;(2)诊断脓毒性休克24 h内经胸超声床旁完成对心脏结构和功能评估;(3)所有超声影像资料和数据均及时记录并保存;(4)既往无慢性心功能不全病史。
1.2 观察指标(1)入ICU 24 h内评估患者的基线资料、合并症情况,急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分(APACHE Ⅱ)和序贯器官衰竭评分(SOFA)。
(2)记录诊断脓毒性休克3 h内首次使用抗生素情况、血流动力学参数、总液体输入量;住院期间感染部位、去甲肾上腺素最大使用剂量,氢化可的松、肾上腺素使用人次以及有创机械通气和肾脏替代治疗情况。存在组织灌注不足、严重左室收缩功能不全且液体无反应性时加用多巴酚丁胺,未应用β-受体阻滞剂、米力农或左西孟旦。
(3)诊断脓毒性休克以后,立即监测并首次记录以下指标:pH、氧合指数、乳酸、血小板计数、血肌酐、胆红素和凝血功能。
1.3 脓毒症及脓毒性休克诊断标准参照“脓毒症与脓毒性休克定义国际共识第三版”[18],ICU的感染或可疑感染患者,SOFA评分≥2分时,诊断脓毒症;脓毒症患者经充分容量复苏后仍存在持续性低血压,需缩血管活性药物维持平均动脉压≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且血清乳酸水平 > 2 mmol/L诊断脓毒性休克。
1.4 超声心动图检查诊断脓毒性休克首个24 h内完成床旁超声(M-TurboTM,索诺声,美国)经胸进行血流动力学评估,详细检查心脏结构及功能,超声筛查由接受中国重症超声研究组培训并取得合格证书的同一名医生完成,5年以上临床工作经验,3年以上超声操作经验。心尖四腔和两腔心切面用Simpson法测量左室舒张末期容积(LVEDV)、收缩末期容积(LVESV)和射血分数(EF)[19];心尖五腔心切面测量经左室流出道脉冲多普勒测量流速-时间积分(LVOT-VTI)[19]。心尖四腔心切面测量右室与左室舒张末期面积比值(RVEDA/LVEDA)[19];脉冲多普勒二尖瓣舒张期E峰和A峰、E/A比值(窦性心律);组织多普勒二尖瓣环侧壁舒张早期纵向最大运动速度(e'),并计算E/e'[10];连续多普勒测量三尖瓣最大反流速度(TR)[10];左房最大容积指数[10]。
1.5 舒张功能不全诊断标准[10](1)二尖瓣瓣环e'速度(室间隔e' < 7 cm/s,侧壁e' < 10 cm/s);(2)E/ e'比值(平均 > 14,室间隔 > 15,侧壁 > 13);(3)左房最大容积指数 > 34 mL/m2;(4)TR峰值流速 > 2.8 m/s。
对于二维超声射血分数正常及无心肌疾病证据患者,两个以上指标均未达到临界值,提示左室舒张功能正常;如果两个以上指标均超过临界值,提示左室舒张功能异常;如果恰好两个指标未达到临界值,则结论不可确定[10]。
1.6 伦理学本研究符合医学伦理学标准,经医院伦理委员会批准,并获得患者或家属的知情同意。
1.7 统计学方法使用SPSS 19.0软件分析数据。ICU脓毒性休克生存与死亡患者之间计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示,正态分布组间比较采用成组t检验,非正态分布组间比较采用非参数检验;计数资料用百分比表示,组间比较采用χ2检验或Fisher检验;采用二分类logistic回归分析脓毒性休克死亡的危险因素,绘制受试者工作特征曲线,分析最佳截断值和曲线下面积,评价其预测效能。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者基本情况共有138例患者被诊断脓毒性休克,其中36例(33%)被排除, 分别是22例因为超声图像不清晰或数据不完整,6例合并心律失常,4例因为胸腹部手术切口无法经胸检查,4例超声检查距转入ICU时间 > 24 h。
102例患者资料纳入最后分析,男性76例(75%),年龄(64±12)岁。合并左室舒张功能不全32例(31%),其中4例不满足e'标准但被诊断;92例(90%)患者接受有创机械通气,17例(17%)接受持续肾脏替代治疗;75例(74%)明确记录感染灶,感染灶源于腹腔36例(35%),肺脏26例(25%),泌尿系统6例(6%),血源性感染4例(4%),其他部位3例(3%);经病原学检查证实60例(59%),其中细菌感染占50例(49%)。
2.2 脓毒性休克死亡风险的单因素分析共30例患者住院28 d内死亡,病死率为29%。存活组与死亡组基线资料比较,死亡组APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、乳酸水平、血肌酐水平、肾上腺素使用比例及去甲肾上腺素最大剂量,均高于存活组,差异有统计学意义(均P < 0.05),见表 1。
指标 | 存活组 (n=72) |
死亡组 (n=30) |
χ2/t值 | P值 |
年龄(岁)a | 64 ±13 | 63 ±12 | 0.36 | 0.72 |
男性(例) | 56 | 20 | 1.37 | 0.24 |
APACHE Ⅱ评分a | 15 ±3 | 18±4 | 4.16 | < 0.01 |
SOFA评分a | 9±3 | 11±2 | 3.35 | 0.001 |
明确记录感染灶(例) | 56 | 19 | 2.27 | 0.13 |
细菌感染(例) | 36 | 14 | 0.09 | 0.76 |
pHa | 7.32±0.12 | 7.27±0.17 | 1.69 | 0.09 |
乳酸(mmol/L)a | 4.10±3.50 | 6.30±5.10 | 2.51 | 0.01 |
氧合指数(mmHg)a | 180±113 | 170±109 | 0.41 | 0.68 |
血肌酐(μmol/L)a | 180±140 | 245±154 | 2.07 | 0.04 |
总胆红素(μmol/L)a | 32±12 | 37±16 | 1.73 | 0.08 |
丙氨酸转氨酶(U/L)a | 215±102 | 255±113 | 1.75 | 0.08 |
血红蛋白(g/L)a | 110±27 | 115±30 | 0.83 | 0.41 |
白细胞(×109/L)a | 17.57±10.31 | 18.95±12.12 | 0.58 | 0.56 |
血小板(×109/L)a | 217±157 | 199±138 | 0.55 | 0.59 |
ICU首次抗生素 < 3 h(例) | 62 | 26 | 0.07 | 0.94 |
3 h总液体量(L)a | 4.42±3.61 | 4.64±3.92 | 0.27 | 0.79 |
去甲肾上腺素(例) | 62 | 26 | 0.01 | 0.94 |
肾上腺素(例) | 15 | 13 | 5.38 | 0.02 |
多巴酚丁胺(例) | 6 | 4 | 0.27 | 0.60 |
去甲肾上腺素最大剂量[μg/(kg·min)]a | 0.55±0.47 | 1.25±1.17 | 4.33 | < 0.01 |
氢化可的松(例) | 6 | 3 | 0.07 | 0.79 |
肾脏替代治疗(例) | 9 | 8 | 3.06 | 0.08 |
有创机械通气(例) | 64 | 28 | 0.47 | 0.49 |
注:ICU为重症加强治疗病房,APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ评分,SOFA为序贯器官衰竭评分; a为Mean±SD |
两组血流动力学参数,如收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、中心静脉压比较差异均无统计学意义(均P > 0.05);超声心动图参数方面,死亡组左室舒张功能不全患者比例更高[18/72(25%) vs 14/30(47%),P=0.03],左室侧壁e'明显低于存活组[(10.50±3.80)cm/s vs (12.90±4.60)cm/s,P=0.01],RVEDA/LVEDA明显高于存活组[(0.77±0.43) vs (0.59±0.17),P=0.003],而E峰、A峰、E/A、E/e'、左房最大容积指数、TR峰值流速两组之间比较,差异无统计学意义(均P > 0.05),见表 2。
指标 | 存活组 (n=72) |
死亡组 (n=30) |
χ2/t值 | P值 |
收缩压(mmHg) | 112±24 | 107±33 | 0.86 | 0.39 |
舒张压(mmHg) | 64±17 | 63±18 | 0.27 | 0.79 |
平均动脉压(mmHg) | 78 ±18 | 75±23 | 0.70 | 0.48 |
心率(次/min) | 107±26 | 112±28 | 0.87 | 0.39 |
中心静脉压(mmHg) | 11±5 | 11±6 | 0.87 | 0.39 |
EF(%) | 49±18 | 46±15 | 0.80 | 0.42 |
LVEDV(mL) | 95±38 | 91±35 | 0.50 | 0.62 |
LVOT- VTI(cm) | 17±5 | 16±6 | 0.87 | 0.39 |
E峰(cm/s) | 82±25 | 79±31 | 0.51 | 0.61 |
A峰(cm/s) | 81±25 | 84±26 | 0.55 | 0.59 |
E/A比值 | 1.05±0.55 | 0.99±0.45 | 0.53 | 0.60 |
侧壁e'(cm/s) | 12.90±4.60 | 10.50±3.80 | 2.52 | 0.01 |
E/ e' | 7.70±3.70 | 8.50±4.00 | 0.97 | 0.33 |
RVEDA/LVEDA | 0.59±0.17 | 0.77±0.43 | 3.04 | 0.003 |
左房最大容积指数(mL/m2) | 33±6 | 35±5 | 1.61 | 0.11 |
TR峰值流速(m/s) | 2.61±0.23 | 2.64±0.30 | 0.55 | 0.59 |
左室舒张功能不全(例) | 18 | 14 | 4.62 | 0.03 |
注:EF为射血分数,LVEDV为左室舒张末期容积,LVOT-VTI为左室流出道流速-时间积分,E峰和A峰分别为二尖瓣舒张期早期和晚期峰流速,e'为二尖瓣环侧壁舒张早期纵向最大运动速度,RVEDA/LVEDA为右室与左室舒张末期面积比值,TR为三尖瓣最大反流速度 |
将表 1、表 2中单因素分析差异有统计学意义的9个因素作为自变量进行二分类Logistic回归分析,并根据年龄校正后发现,SOFA评分、去甲肾上腺素最大剂量、侧壁e'、乳酸、左室舒张功能不全是脓毒性休克患者死亡的重要预测因素(均P < 0.05),见表 3。
预测因素 | OR | 95%CI | P值 |
SOFA评分 | 2.24 | 1.32~3.35 | 0.03 |
去甲肾上腺素最大剂量 | 1.69 | 1.05~2.79 | 0.02 |
侧壁e' | 2.23 | 1.01~5.57 | 0.04 |
乳酸 | 2.36 | 1.25~5.43 | 0.01 |
左室舒张功能不全 | 1.32 | 1.11~3.15 | 0.04 |
注:SOFA为序贯器官衰竭评分,e'为二尖瓣环侧壁舒张早期纵向最大运动速度 |
受试者工作特征曲线分析结果显示,侧壁e'对脓毒性休克患者死亡风险有一定的预测价值,最佳截断值为8.9 cm/s,敏感度为76%,特异度为54%,曲线下面积为0.63(95%CI: 0.54~0.78)。见图 1。
3 讨论 3.1 重视左室舒张功能不全的筛查在ICU与重症患者舒张功能不全有关的影响因素较多,包括:病史(高龄、女性、高血压、肥胖)、疾病(心肌缺血、心律失常、脓毒症)或治疗措施(液体复苏、机械通气)[20-21],且其症状和体征缺乏特异性,因此侵入性或非侵入性的心功能评估,对于治疗非常关键。
既往研究中脓毒症或脓毒症休克继发舒张功能不全的发病率大约为20%~56%[8, 14, 22]。这种差异可能与舒张功能不全诊断标准、超声评估时间、病情严重程度(脓毒症vs脓毒性休克)不同有关。本研究中,脓毒性休克患者左室舒张功能不全发病率为31%,与既往报道数据有一定差别。需要指出既往研究均采用旧版指南,仅一个e'就可以诊断舒张功能不全[17],而本研究采用2016年新版指南,根据四个指标来评估左室舒张功能[10],既往不满足e'标准被排除在外的,如果满足其他3条标准中的2条也会被诊断,本研究中有4例(4%)患者就是这种情况。因此新标准更加全面,得到的流行病学数据更加可信。但需要注意,新标准中如果恰好两个指标未达到临界值,则结论不可确定,即处于“灰区”的舒张功能是否需要干预,并未做具体说明,是否影响预后也无确定结论,本研究暂未涉及。
3.2 舒张功能不全与液体管理心肌功能障碍是脓毒症或脓毒症休克患者的一种常见并发症,表现为左右心室收缩和舒张功能减退。继发左室舒张功能不全时,对液体反应性差,使得血流动力学管理更加困难[7, 23]。液体治疗是改善脓毒性休克血流动力学的最重要方法之一,对于存在舒张功能不全和左室僵硬的患者,液体正平衡也许会加重肺充血和非心源性肺水肿,并导致肺动脉高压和低氧血症。有研究发现,脓毒症诱发的舒张功能不全,对液体冲击无反应者,容量增加后E/e'也明显增加,并转变成明显上升的左室充盈压;而对液体冲击有反应者,只是e'增加,而未见E/e'变化,表明前负荷依赖的患者左室松弛功能可以改善[24]。
3.3 左室舒张功能不全对脓毒症预后的预测价值虽然左室舒张功能不全会改变许多心脏疾病的结局[11-12],但是否影响脓毒性休克预后仍存在争议。部分研究并未发现左室舒张功能不全对脓毒症患者预后的预测价值[8, 13];但最近一项meta分析发现,通过e'评估的左室舒张功能异常与脓毒症患者死亡存在相关性[25]。另一项纳入262例严重脓毒症和脓毒性休克患者的队列研究发现[7],左室舒张功能不全是早期死亡的最强预测因素,即使根据APACHE Ⅱ校正后也是如此,且ICU病死率与左室舒张功能不全严重程度相关。与之相似,本研究同样发现左室舒张功能不全是脓毒性休克死亡的独立危险因素。特别指出,新诊断标准中虽有4项指标,唯有e'与脓毒性休克预后有相关性,最佳截断值为8.9 cm/s,低于指南中10 cm/s的诊断界值[10],侧面反映e'越低,心室肌越僵硬,对液体反应性也越差,死亡风险也就越高。
舒张功能不全增加脓毒性休克死亡风险与多种机制有关,如心室肌松弛功能异常导致左室早期充盈减少,晚期充盈时左房被动收缩增强,最终左室充盈压逐渐升高[15]。脓毒症患者血容量不足、心动过速和快速心房纤颤,舒张期缩短导致左室充盈进一步减少,进而心输出量下降[26]。最近有研究证实,舒张功能不全相关的左室充盈压增加会促进液体正平衡[23, 27],这也许会使脓毒症相关的非心源性肺水肿进一步恶化[28],甚至导致右心衰竭[29],本研究死亡组较存活组RVEDA/LVEDA比值增加,也进一步证实了这一点。
3.4 其他指标对脓毒性休克预后的预测价值除了SOFA评分和乳酸,血管活性药物最大剂量也是脓毒性休克死亡的独立危险因素。死亡组患者应用更高剂量的去甲肾上腺素,反映血管麻痹导致的循环衰竭更加严重,也预示预后不良[30]。一些超声相关研究也发现,表现为高排低阻的脓毒性休克,病死率更高[31-32]。但本研究中存活组与死亡组左室EF相似,且高心排量患者比例也并无差别,射血分数 > 70%的脓毒性休克患者比例相对较低,侧面反映本研究的局限性,样本量太小或纳入患者不连续[22, 30-32]。左室高动力状态是脓毒症诱发血管麻痹的一个标志,其预测价值需要超声心动图评估脓毒性休克血流动力学状态的大样本队列研究来进一步证实。
3.5 局限性本研究仍存在一些局限:(1)本研究非盲法设计,超声心动图数据的准确性依赖于医生的熟练程度和操作经验,对于处于诊断临界值附近的患者,可能更倾向于将其归入舒张功能不全,存在选择性偏倚,但入选对象皆为脓毒性休克患者,病死率接近30%,绝大多数接受机械通气治疗,平均SOFA评分10分左右,能够反映脓毒症诱发的多脏器功能衰竭[33-34]。(2)因为左室舒张功能不全与年龄、高血压、糖尿病和缺血性心脏疾病有关,许多患者在进展为脓毒性休克之前可能就已经存在,而非脓毒症所致[15]。脓毒性休克可导致舒张功能不全进一步恶化,但如果感染得到控制,舒张功能不全又可以逆转。由于超声心动图不能连续监测,目前尚无前瞻性大样本队列研究能够反复监测脓毒性休克患者左室舒张功能演变情况。但从某些研究中可以窥见,脓毒症诱发的左室舒张功能不全确是可以逆转的[13-14]。(3)本研究并未将室间隔e'纳入分析,仅依靠侧壁e'无法全面反映左室舒张功能,但应该注意到,侧壁较室间隔e'对左室负荷状态依赖更强[35],即侧壁e'更能反映左室舒张期容量负荷。(4)血管活性药物和强心药物也许能够改变左室舒张功能,但行超声评估时,并未同时记录药物具体剂量。(5)有研究发现N末端脑钠肽前体和左心室Tei指数[Tei指数=(左心室等容收缩时间+左心室等容舒张时间)/射血时间]也可以作为脓毒症心肌损伤的预测因素[36-37],但并非心室舒张功能不全的特异指标,因此本研究未纳入分析。
综上所述,本研究结果表明脓毒性休克发病初期左室舒张功能不全是脓毒性休克患者死亡的独立危险因素。左室舒张功能对脓毒性休克的真实预测价值,尚需多中心大样本前瞻性队列研究来证实。
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