2018, Vol. 27
在重症监护病房，嘈杂的环境、频繁的诊疗操作及原发疾病，如严重感染等因素使患者易处于过度应激状态，加重病情，从而影响血流动力学稳定，这对于重症患者尤其是脓毒症患者极其不利，因此，合理适度的降低应激反应有益于患者的转归[1]。舒芬太尼是一种新型的强效阿片类药物，镇痛效价约为芬太尼的5~10倍[2]。舒芬太尼不仅能减轻术后患者的应激反应[3]，且血流动力学更稳定[4]，本研究拟探讨舒芬太尼对ICU脓毒症患者应激激素及血流动力学参数的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2014年10月至2016年8月广州市红十字医院ICU收治的46例脓毒症患者，所有患者或家属签署知情同意。入选标准：①纳入病例均符合2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南关于脓毒症定义及诊断标准[5]；②年龄18~75岁。排除标准：①对阿片类药物过敏或存在阿片类药物使用禁忌证者；②使用糖皮质激素者；③昏迷或格拉斯哥昏迷评分(GCS) < 8分、存在精神状态改变的严重疾病，如肝性脑病、肺性脑病等不能配合观察者；④14 d内有单胺氧化酶抑制药物使用者；⑤严重肝肾功能不全者；⑥处于妊娠期或哺乳期者。剔除标准：①入ICU 6 h内血流动力学不稳定需使用去甲肾上腺素、肾上腺素血管活性药物者；②有创机械通气者；③入住ICU时间 < 6 h或入选期间行连续性肾脏替代治疗者。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，所有治疗均获得患者或家属的知情同意。
1.2 研究设计 1.2.1 分组本研究采用前瞻性、随机对照研究方法，按照随机数字表编码将入选患者分为对照组（C组）、芬太尼组（F组）和舒芬太尼组（S组）。
1.2.2 用药方案所有患者均根据病情给予常规综合治疗方案，包括治疗原发病、抗感染、器官功能支持等；F组首先给予芬太尼1.0 μg/kg（生产企业：宜昌人福药业有限责任公司；批号：1141202）负荷剂量，缓慢静脉推注，继而1 μg/(kg· h)持续泵入，根据行为疼痛量表(Behavioral Pain Scale, BPS)[6]进行疼痛评分并调整剂量，维持BPS≤3分；S组首先给予舒芬太尼0.1 μg/kg（生产企业：宜昌人福药业有限责任公司；批号：1140905）负荷剂量，缓慢静脉推注，继而0.1 μg/(kg· h)持续泵入，根据BPS进行疼痛评分并调整剂量，维持BPS≤3分；入组F组和S组患者在入住ICU 30 min内使用上述镇痛药物，持续镇痛时间 > 6 h。
1.2.3 观察指标① 基线资料：性别、年龄、体质量（BMI）、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分、GCS评分、序贯器官衰竭估计评分(SOFA)、白细胞（WBC）计数、C反应蛋白（CRP）、谷丙转氨酶（ALT）、血肌酐（SCr）和感染来源。②观察指标：治疗前后促肾上腺皮质激素(ACTH)、糖皮质激素(GC)、去甲肾上腺素(NE)及肾上腺素(E)（上海恒远生物科技有限公司生产）、心率(HR)、平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)及中心静脉压(CVP)，并且对药物不良反应进行记录。
1.3 统计学方法所有数据用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料先进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用方差分析或t检验，重复测量数据用重复测量方差分析；计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料符合入选标准并参与研究的患者共有46例，三组患者治疗前性别、年龄、BMI和感染来源、WBC、CRP、ALT、SCr、APACHE Ⅱ评分、GCS评分、SOFA评分比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），说明两组基线资料均衡，具有可比性（表 1）。
| 组别 | 例数 | 性别（例，%） | 年龄 （岁，x±s） |
BMI （kg/m2，x±s） |
感染来源（例，%） | |||||
| 男 | 女 | 胆道感染 | 泌尿系统感染 | 腹腔感染 | 肺部感染 | 其他 | ||||
| C组 | 15 | 8（53.33） | 7（46.67） | 63.53±7.84 | 20.80±4.69 | 5（33.33） | 5（33.33） | 2（13.33） | 1（6.67） | 2（13.33） |
| F组 | 16 | 10（62.5） | 6（37.5） | 64.00±6.95 | 20.19±5.38 | 5（31.25） | 5（31.25） | 3（18.75） | 2（12.5） | 1（6.25） |
| S组 | 15 | 9（60.00） | 6（40.00） | 64.07±7.17 | 19.40±5.12 | 6（40.00） | 4（26.67） | 2（13.33） | 1（6.67） | 2（13.33） |
| χ2/F值 | 0.284 | 0.024 | 0.286 | 1.409 | ||||||
| P值 | 0.868 | 0.976 | 0.753 | 0.994 | ||||||
| 组别 | WBC （×109/L，x±s） |
CRP （mg/L，x±s） |
ALT （U/L，x±s） |
SCr （μmol/L，x±s） |
APACHEⅡ评分 （分，x±s） |
GCS评分 （分，x±s） |
SOFA评分 （分，x±s） |
|||
| C组 | 15.20±4.72 | 94.60±34.56 | 57.80±30.72 | 109.33±22.95 | 15.47±6.83 | 12.53±1.92 | 9.53±4.12 | |||
| F组 | 14.87±3.85 | 96.19±29.21 | 52.50±29.18 | 114.81±23.81 | 15.75±5.71 | 12.00±1.90 | 9.69±4.16 | |||
| S组 | 16.47±5.24 | 101.13±34.44 | 57.60±27.88 | 113.27±22.46 | 17.60±5.68 | 12.47±2.13 | 8.73±3.86 | |||
| χ2/F值 | 0.506 | 0.163 | 0.165 | 0.229 | 0.547 | 0.355 | 0.244 | |||
| P值 | 0.606 | 0.850 | 0.849 | 0.796 | 0.583 | 0.717 | 0.785 | |||
| 注：BMI为体质指数，WBC为白细胞，CRP为C反应蛋白，ALT为谷丙转氨酶，SCr为血肌酐，APACHEⅡ为急性生理学与慢性健康状况评分系Ⅱ，GCS为格拉斯哥昏迷评分，SOFA为序贯器官衰竭估计评分 | ||||||||||
三组治疗前ACTH、GC、NE和E水平差异均无统计学意义(P > 0.05)。三组治疗前、治疗后2、6 h NE和E水平均无明显改变(P > 0.05)。与治疗前比较，C组治疗后2、6 h ACTH和GC水平均无明显改变(P > 0.05)，F组和S组治疗后2、6 h ACTH和GC水平均有不同程度下降(P < 0.05)。与C组比较，F组和S组治疗后2、6 h ACTH和GC水平均低于C组，差异有统计学意义(P < 0.05)，但F组与S组组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)（表 2）。
| 组别 | ACTH（ng/L） | GC（μg/L) | NE（ng/L) | E（ng/L） |
| C组 | ||||
| 治疗前 | 35.38±8.13 | 286.48±33.40 | 239.33±27.83 | 33.10±5.10 |
| 治疗后2 h | 34.63±6.47 | 272.55±31.53 | 230.58±24.75 | 31.03±5.74 |
| 治疗后6 h | 33.93±6.44 | 279.15±37.59 | 227.93±26.24 | 30.85±5.34 |
| F组 | ||||
| 治疗前 | 34.65±7.50 | 287.45±38.75 | 240.25±25.63 | 33.15±6.13 |
| 治疗后2 h | 28.38±4.82ab | 235.18±24.16ab | 238.35±22.63 | 32.33±5.01 |
| 治疗后6 h | 27.13±4.34ab | 229.90±22.79ab | 231.55±20.80 | 32.28±3.71 |
| S组 | ||||
| 治疗前 | 34.48±7.11 | 283.93±30.65 | 241.35±31.25 | 33.38±6.59 |
| 治疗后2 h | 28.08±4.58ab | 234.35±23.68ab | 244.13±22.83 | 33.50±4.86 |
| 治疗后6 h | 27.73±6.44ab | 228.10±22.47ab | 237.93±21.14 | 32.15±3.53 |
| 注：ACTH为促肾上腺皮质激素，GC为糖皮质激素，NE为去甲肾上腺素，E为肾上腺素；与同组治疗前比较，aP < 0.05，与对照组同期比较, bP < 0.05 | ||||
三组患者治疗前HR、MAP和CVP水平差异均无统计学意义(P > 0.05)（表 3）。
| 组别 | HR（次/min） | MAP（mmHg） | CVP(cmH2O) |
| C组 | |||
| 治疗前 | 109.00±17.34 | 72.08±5.53 | 7.43±2.31 |
| 治疗后2 h | 93.85±16.17a | 85.35±7.06a | 8.55±2.34 |
| 治疗后6 h | 90.88±14.21a | 88.75±7.84a | 9.25±2.17 |
| F组 | |||
| 治疗前 | 109.45±19.96 | 72.10±6.06 | 7.35±2.51 |
| 治疗后2 h | 83.92±12.10ab | 75.98±5.21b | 8.55±2.40 |
| 治疗后6 h | 81.85±12.00ab | 77.90±5.09b | 8.85±2.21 |
| S组 | |||
| 治疗前 | 110.98±19.17 | 73.38±6.40 | 7.48±2.54 |
| 治疗后2 h | 84.73±11.86ab | 83.23±5.05ac | 8.50±2.51 |
| 治疗后6 h | 82.85±12.87ab | 84.45±6.66ac | 8.63±1.98 |
| 注：HR为心率，MAP为平均动脉血压，CVP为中心静脉压；与同组治疗前比较，aP < 0.05，与对照组同期比较，bP < 0.05，与芬太尼组同期比较, cP < 0.05 | |||
① HR水平 与治疗前比较，三组治疗后2、6 h HR水平均有不同程度下降(P < 0.05)。与C组比较，F组和S组治疗后2、6 h HR水平均低于C组，差异有统计学意义(P < 0.05)，但F组与S组组间比较差异无统计学意义(P > 0.05)。
② MAP水平 与治疗前比较，三组治疗后2、6 h MAP水平变化均有不同程度升高，其中C组和S组差异均有统计学意义(P < 0.05)。F组治疗后2、6 h均低于C组和S组，差异有统计学意义(P < 0.05)，C组与S组比较差异无统计学意义(P > 0.05)。
③ CVP水平 与治疗前比较，三组治疗后2、6 h CVP水平有上升趋势，但差异无统计学意义。
2.3 药物不良反应发生率比较F组和S组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义，均未出现低血压、骨骼肌强直、眩晕和变态反应等明显不良反应（表 4）。
| 组别 | 呼吸抑制/暂停 | 呕吐 | 心动过缓 |
| F组 | 1（6.3） | 0（0） | 1（6.3） |
| S组 | 1（6.7） | 1（6.7） | 0（0） |
| χ2值 | 1 | 1 | 1 |
| P值 | 1 | 0.974 | 1 |
重症监护病房环境相对嘈杂，常需要对患者进行频繁的诊疗性操作，加上其自身严重疾病等因素，使重症患者普遍存在过度应激状态[7]，不仅造成患者心理、循环、呼吸、神经、内分泌、免疫、代谢等系统功能紊乱，还可出现全身炎症反应综合征，加重患者原有病情甚至引发多器官功能障碍[8-9]。严重感染作为一种应激源，使脓毒症患者交感神经系统兴奋，应激激素（ACTH、GC、NE和E）释放增加[10]，容易造成患者血流动力学不稳定，加重病情甚至导致增加死亡率，脓毒症应激反应引起的严重后果越来越受到临床医师的广泛关注。
自2013年美国《重症患者疼痛、躁动和谵妄临床指南》[11]提出：“以镇痛为先的镇静”和“以阿片类药物为镇痛药物的首选”的治疗理念以来，对重症患者进行镇痛治疗已成为综合治疗的重要组成部分[12]。舒芬太尼作为最常用的阿片类药物[13]，在减轻应激反应具有良好的治疗效果。本研究显示，对于ICU脓毒症应激反应，舒芬太尼与芬太尼具有类似的减轻治疗效果，且舒芬太尼具有更稳定的血流动力学。提示舒芬太尼治疗脓毒症应激反应非劣效于芬太尼，是临床治疗脓毒症应激反应新的治疗手段。
下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴作为脓毒症应激反应的主要调节通路，活化后可引起患者ACTH、GC水平波动，在脓毒症早期表现为ACTH、GC水平升高[14]，适当升高的ACTH、GC水平对于机体抵抗外界不良事件是有利的，一旦分泌过度可引起一系列病理生理改变，影响疾病的转归。本研究结果表明：F组和S组治疗后2、6 h ACTH和GC水平均低于治疗前，且明显低于C组同期水平，说明舒芬太尼与芬太尼对ICU脓毒症患者的应激反应具有一定的减轻作用；F组与S组同期比较差异无统计学意义，说明两种药物治疗效果相似。适度的镇痛方案可使入ICU脓毒症患者处于相对“舒适”的状态，能有效降低过度应激反应。
本研究中，三组患者治疗后2、6 h HR水平均有不同程度下降，且F组和S组下降更为明显，说明入ICU脓毒症患者早期通过有效的抗感染及补液等综合治疗，对脓毒症起到一定的治疗作用；舒芬太尼和芬太尼可能通过减少患者疼痛引起的不适感，使患者HR逐渐恢复平稳。三组治疗后2、6 h MAP水平变化均有不同程度升高，说明入ICU脓毒症患者由于存在血管舒缩功能障碍，有效血容量相对不足，经过一系列有效的液体复苏后，血容量得到补充，MAP逐渐升高。F组治疗后2、6 h MAP水平均低于C组和S组。说明与芬太尼比较，舒芬太尼在治疗期间血流动力学较稳定，能维持较高的MAP水平，从而保证器官的灌注，更适合应用于血流动力学相对不平稳的患者，与王伟等[15]研究表明舒芬太尼镇痛治疗较芬太尼更有利于患者血流动力学稳定的结论一致。本研究中三组患者治疗前后CVP差异无统计学意义，分析原因为CVP作为压力指标，影响因素众多，单纯使用镇痛药物不足以对CVP产生显著影响。
阿片类药物常见不良反应有呼吸抑制/暂停、低血压等[16]。本研究结果表明，F组和S组患者呼吸抑制/暂停、呕吐和心动过缓发生率比较差异无统计学意义，均未出现低血压、骨骼肌强直、眩晕和变态反应等其他不良反应，提示芬太尼、舒芬太尼用于ICU脓毒症患者的安全性良好。
综上所述，舒芬太尼对减轻ICU脓毒症患者的应激反应具有一定优势，其有效性及安全性与芬太尼相当，且舒芬太尼具有更稳定的血流动力学。由于本研究只选择入ICU 6 h内未使用升压药物的脓毒症患者作为研究对象，对其应用于该类患者更长时间的临床效果还有待进一步研究。另外，本研究为单中心小样本研究，可能导致一定的偏倚，其结果的推广亟需多中心大样本的临床研究进行论证。
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