急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)合并急性肾功能损伤(acute kidney injury，AKI)的发病率约占危重患者的33%^[1]。当ADHF患者合并出现AKI，可导致患者的病死率明显增加^[2]。目前对于ADHF合并AKI的主要治疗手段包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、正性肌力药、磷酸二酯酶抑制剂等^[3]。重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rhBNP)可激活细胞内环单磷酸鸟苷, 并促进平滑肌细胞舒张，从而降低心脏前后负荷，增加心输出量。同时，rhBNP没有正性肌力作用，也不增加心肌氧耗。有多项研究表明rhBNP在治疗ADHF中具有更好的疗效，更高的安全性，并且可以减少正性肌力药用量，降低病死率及住院费用^[4-6]。而目前rhBNP在ADHF合并AKI的患者中治疗效果并不明确，本研究旨在观察和记录rhBNP对于ADHF合并AKI的疗效，进一步明确rhBNP的临床应用价值，同时为ADHF合并AKI的临床治疗提供新的治疗策略。

1 资料与方法 1.1 一般资料

入选2015年5月至2017年1月期间，浙江大学医学院第二附属医院滨江院区综合重症医学科(GICU)收治的ADHF合并AKI患者60例，其中男性40例，女性20例。根据心力衰竭的基础病因分为：高血压心脏病12例，肺源性心脏病5例，扩张性心肌病1例，冠状动脉性心脏病15例，风湿性心脏病3例。其余22例无明确基础病因，其中可能的继发性诱因为心力衰竭8例，感染10例。60例患者均常规使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管扩张剂、强心剂，根据病情需要选择β受体阻滞剂治疗和(或)经口气管插管机械通气治疗、肾脏替代治疗。入选患者均签署书面知情同意，并按随机数字法分为对照组30例和治疗组30例。

纳入标准:入选18岁以上的患者。ADHF诊断参照2016年欧洲心脏病学会发布的急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南，包括首次发作心衰，慢性心衰急性加重和难治性终末期心衰。AKI诊断参照2012年改善全球肾脏病预后组织制定的国际标准，即48 h内血肌酐≥0.3 mg /dL(≥26.4 μmol/L)，或7 d内血肌酐较基础值升高≥50%，或持续6 h尿量 < 0.5 mL/(kg·h)。

排除标准：(1)年龄 < 18岁；(2)终末期肾病或长期维持透析；(3)住院时间 < 2 d；(4)住院期间仅完善一次肾功能检查；(5)自动出院；(6)病史资料不全；(7)血压收缩压低于90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，(8)心源性休克；(9)对冻干重组人脑利钠肽中任何一种成分过敏的患者。

1.2 研究方法

研究用药：静脉用重组人脑利钠肽(新活素), 由西藏药业生产提供。两组均在常规使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管扩张剂、强心剂、β受体阻滞剂治疗和(或)经口气管插管机械通气治疗、肾脏替代治疗基础上，分别使用rhBNP和安慰剂治疗；rhBNP静脉泵注冲击量2.0 μg/kg持续1 h，然后0.01 g/(kg·min)维持静脉泵注72 h。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前、治疗后72 h的心率、氧合指数、BNP、24 h尿量、血尿素氮、血肌酐、呋塞米的用量、心指数(CI)、血管外肺水指数(ELWI)、系统血管阻力指数(SVRI)；观察两组用药前及用药72 h血压、左心室射血分数(LVEF)；观察两组患者治疗72 h内气管插管率、RRT时间和比例。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差(x±s), 表示，对照组与治疗组比较采用成组t检验，同组治疗前与治疗后对比采用自身配对t检验，计数资料以百分比或率表示, 采用卡方检验/Fisher精确概率法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料及临床情况基线特征

两组患者的一般资料见表 1。年龄、性别、APACHE Ⅱ评分、体质量、心率、BNP水平、血尿素氮水平、血肌酐水平以及左室射血分数均差异无统计学意义(P < 0.05)。

2.2 两组治疗前后指标观察

治疗组在给予rhBNP后，BNP水平下降(P=0.020)，血管外肺水指数下降(P=0.001)，同时，rhBNP也使心指数相比基线水平提高(P < 0.01)；而对照组治疗前后的BNP水平、血管外肺水指数和心指数并没有明显改变(P > 0.05)。同时发现治疗后两组左室射血分数都有改善，但两组之间差异无统计学意义(P > 0.05)。心率、血压、氧合指数以及系统血管阻力等也没有明显改变(P > 0.05)。该结果说明rhBNP联合常规抗ADHF合并AKI治疗药物可以有效促进心功能的恢复。在肾功能的恢复方面，应用rhBNP可以使血肌酐水平降低(P=0.004)，同时有效降低呋塞米的使用剂量；而在对照组中，常规治疗虽然使血肌酐水平有所下降(P=0.023)，但并没有减少呋塞米的使用量，反而有增高趋势。两组患者中，尿量和尿素氮在治疗前后都没有明显改变(P > 0.05)。该结果表明rhBNP可以增强利尿剂的治疗效果，提高肾功能，见表 2。两组治疗后72 h内RRT时间相比，治疗组RRT时间较对照组明显减少(P=0.041)。而两组治疗72 h内气管插管率和RRT率均差异无统计学意义(P > 0.05)，见表 3。

3 讨论

ADHF合并AKI的病理生理机制复杂。其中，血流动力学改变和神经内分泌系统激活是主要的机制之一。ADHF时心排量减少导致肾脏灌注不足可直接导致AKI，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)的过度激活会导致AKI进一步加重^[7]。ADHF时常伴有水钠潴留和体循环及右心房高压，压力经静脉传导，会促进肾淤血，造成肾小球滤过率的下降^[8]。进展性的水钠潴留会改变肾小管血流动力学，并因此影响管球反馈。同时，治疗ADHF常用的利尿剂也会引起血管内血容量增加，导致肾脏低灌注诱发AKI。研究表明利尿剂导致的肾脏低灌注性AKI的发生率与利尿剂的使用剂量呈正相关^[9]。其他非血流动力学因素方面的机制还包括，免疫反应、炎症反应以及氧化自由基/一氧化氮生成之间的平衡失调等等^[10]。

rhBNP是内源性的激素类物质，可直接扩张血管，降低右心房压和心脏前后负荷，增加心排血量，从而发挥改善血流动力学的作用^[11]。同时，rhBNP还能抑制交感神经兴奋，对抗RASS过度激活所引起的水钠潴留，同时还能减少肾素、血管紧张素和醛固酮的分泌。研究报道rhBNP可使肾入球动脉扩张、出球小动脉收缩，增加GFR，并可阻断肾小管对钠的重吸收从而起到利尿的作用^[12]。另外，rhBNP在治疗中不会造成心率加快、心肌耗氧量的增加及诱发心律失常。

rhBNP抗心力衰竭效果明确，但目前用于AKI的治疗报道不一。早期的研究报道称rhBNP会增加心衰患者肾损伤风险^[13-14]，同时近期Wang等^[15]也报道称rhBNP可增加心衰合并急性心梗患者肾功能损伤。然而在动物试验中证明rhBNP对于大鼠肾缺血-再灌注损伤有保护作用^[16]。Colucci等^[17]的研究表明，rhBNP可明显改善心衰症状、增加尿量，且可减少联用的利尿剂用量。ASCEND-HF研究则报道称不论是否存在基线肾功能不全，均不会加重肾功能损害，也不会增加病死率^[18]。对于rhBNP的多中心研究发现rhBNP对心力衰竭的治疗安全有效，且可降低血肌酐水平，增加尿量^[19]。国内也有研究表明重组人脑利钠肽在AFH致AKI合并利尿剂抵抗时，能有较好的利尿效果，可避免利尿剂大量应用，保存患者残肾功能^[20]。

本研究通过对ADHF合并AKI的患者使用rhBNP治疗，发现在常规治疗基础上加用rhBNP对心肾功能都有明显改善，可以降低血中BNP水平以及血管外肺水指数，增加心指数，同时减少利尿剂用量，降低血肌酐水平，证实rhBNP对于ADHF合并AKI的心肾功能都有保护所用。同时也缩短了RRT治疗的时间。

本研究提示rhBNP可以作为治疗ADHF合并AKI较理想的药物。本研究不足之处在于血肌酐水平常常受RRT的影响，数据存在一定的偏倚；且为单中心，样本量较小。更好评估rhBNP在ADHF合并AKI的疗效需要更大样本且更高质量的临床研究，同时rhBNP对ADHF合并AKI的远期疗效也有待进一步临床试验证实。