中华急诊医学杂志  2018, Vol. 27 Issue (8): 830-832
Sepsis3直击多器官功能衰竭,急诊医生拯救脓毒症如何从源头开始?
米玉红, 王仲     
100029 北京,首都医科大学附属北京安贞医院急诊危重症中心(米玉红);102218 北京,清华大学长庚医院(王仲)
1 sepsis 3带给的信息及其局限

脓毒症的研究已经有了27年以上的历史,历经了1991年的sepsis 1、2001年的sepsis 2及2016年的sepsis 3[1],研究的不断深入使我们注意到脓毒性休克更应该关注微循环衰竭而非单纯的体循环衰竭,并得出早期目标指导下治疗(EGDT)并不改善病死率的结论[2],同时不再主张给患者提供深度的镇静等治疗;继续主张尽早抗生素治疗,存在容量不足时可以给予晶体液和(或)胶体液进行容量复苏,血管活性药物可以考虑使用去甲肾上腺素和(或)肾上腺素/或血管加压素治疗,只要能使用就采用肠内营养、胰岛素控制血糖及肺保护通气策略等。但是是否接受分子水平靶向治疗证据尚不充分,还不能得出有针对性的结论。Sepsis 3研究假设是基于原有命名中的SIRS过于敏感且特异性不高,体现病情严重程度方面的“脓毒症”的命名存在交叉,可能导致理解上的混乱。虽然既往在脏器功能、形态学、细胞生物学、免疫学、循环(体循环及微循环)等认识已经有了很大进展,但脓毒性休克的病死率仍高达40%,且其流行病学及管理仍需要重新评价。来自美国重症学会(SCCM)及欧洲重症学会(ESICM)的19位拥有脓毒症病理生理研究、临床试验及流行病学专业专家,通过电子病历资料分析、文献评阅及投票形成了专家共识。电子病历主要是来自美国匹兹堡大学医学中心(UPMC)10家医院2010年1月1日至2012年12月31日疑似感染的130万患者,另外还有706 399个患者来自美国其他医院和美国以外的医院。文献评阅主要是对发表于1992年1月1日至2015年12月25日的临床研究进行荟萃分析。然后用Delphi法在专家之间对这些结果进行匿名投票,以达共识性意见。最后发送这些达成的共识给相关的国际专业学会或组织,以征求支持。最终结果建议:取消SIRS及严重脓毒症概念,将感染导致的2个以上的脏器不全定义为脓毒症及符合SOFA ≥2或者引入qSOFA概念即具备RR ≥22/min、SBP≤100 mmHg、GCS<13分中任何两项(qSOFA≥2);将经过充分液体复苏后仍需使用血管活性药物维持MAP ≥65 mmHg和(或)伴有高乳酸血症(血乳酸 > 2 mmol/L)定义为脓毒性休克,在具体血压及血乳酸水平界定方面不同于sepsis 2。

Sepsis与普通感染的区别在于存在异常的或失控宿主反应及器官功能障碍。sepsis -3得到国际上31个专业学会或组织(包括中国的CSCCM及CSCCM-CMS)的力挺。尽管有众多的质疑,而且美国胸科医师学会(ACCP)及美国感染学会(IDSA)并未明确表态支持这个新定义,但美国一些有名的专业网站,包括up-to- date, Wikipedia, Medscape, emedicne等已对sepsis的定义作了更新。

Sepsis 3新的标准的发表在世界范围内掀起了广泛的讨论,其中大部分是质疑的声音。主要原因有:①诊断疑似感染+SOFA或+qSOFA, 仍是主观指标;②SOFA + qSOFA是病死率的预测指标,对于如何诊断感染并没有明确的指标;③相比较sepsis 2而言并没有增加诊断的特异性如qSOFA中的心率、血压并不具有很高的特异性(如患者的基础收缩压在90~100 mmHg之间时,同时具有焦虑和疼痛时呼吸频率 > 22,很容易被认为存在器官功能紊乱);④来自拉丁美洲全身性感染研究所(LASI)的意见认为,专家组成员未包括中低收入国家的成员,没有广泛的代表性;⑤SOFA或qSOFA≥2者病情已很严重,采用此标准,不利于早期发现Sepsis,会使患者死亡风险增加;⑥SIRS虽特异性差,但敏感性高,对于筛查指标,应强调敏感性。绝大部分Sepsis患者首诊在基层医院,而基层医生对SOFA评分系统不熟; ⑦sepsis3不包含隐匿性休克(cryptic shock),忽略隐匿性休克患者对整体目标即降低病死率无疑是不利的,为明显的隐患之一。

对于急诊医生而言,sepsis 3除了存在上述局限外,在重视脓毒性休克患者高病死率特点时过于强调疾病的下游;略过了对发展为脓毒症病生理机制的进一步挖掘,不利于在急诊医生在识别早期处于可能会发展为脓毒症的上游患者;更重要的是EGDT治疗不能改善整体病死率是否存在其中参数解读过于僵硬甚至不准确的问题,如脓毒性休克、ARDS患者复苏过程中是否正确解读了CVP。出现心脏不耐受时,是左心室的不耐受还是右心室的不耐受?如果上述问题不能很准确的分清楚的话,尤其是对于急诊医生而言,因为不能降低病死率而否定EGDT的价值显然不够合理。

2 右心室在容量复苏过程中具有举足轻重的作用

客观讲,医生对右心室的认识远不如左心室,直到来自急诊科和重症医学科[3-4]的两篇文献将右心室推向高潮。从胚胎起源,解剖结构到病理生理,右心室与左心室存在天壤之别。右心室肌肉薄、收缩力弱且顺应性高,却提供了与强大左心室相同的输出量,其原因在于长期面临的是高容量、低阻力的肺循环。收缩力强的左心室长期面临的是高压力的体循环,不但产生的流量与右心室相等,而且时常还受到右心室的压迫。长期以来的对右心功能机制理解的不足,更失去了进一步了解左心功能改变,乃至整个循环系统功能变化的重要角度和途径。可以说对右心室的深入认识为危重症患者血流动力学的临床进展,打开了另一扇窗。基于右心室SV与对增加的后负荷与左心室反应完全不同,所以在缺氧、酸中毒时肺循环阻力不断增加时扩容一定会带来非常大的风险,此时的CVP(≥10~12 cmH2O)即代表机体不再会通过过多的容量复苏获益,反而会进一步增加右心室的扩张、室间隔左移致左心室舒张受限,使得血流动力学不稳定陷入恶性循环状态;更重要的是CVP增加可以代表所有外周脏器的静水压,就不难理解在同等程度的平均动脉压下,CVP越高,脏器灌注压越低。所以忽视在疾病发展过程中的右心室的特性,只强调左心室的耐受性很容易使治疗陷入被动甚至直接导致治疗的失败。重视监测左心室收缩和舒张的功能,更强调关注右心室的舒缩功能,包括疾病本身发生发展的特点,还包括治疗相关因素对体循环及肺循环的影响(如正确理解机械通气期间的对左心及右心收缩与舒张功能的影响及治疗中的心肺交互作用,对危重症患者的治疗起到了至关重要的作用)[5]

3 亢进的炎症反应始终成为脓毒症发展的主线

脓毒症是机体对感染或损伤导致的免疫应答出现失控,所以可以解释即便是及时、准确的使用了抗生素,或者及时发现并控制了组织损伤仍无法阻断疾病进一步恶化的原因。于是,急诊医生对参数的崇拜远不如回归脓毒症的病理、生理变化,只有这样才能更加准确、更加深入的认识脓毒症。遗憾的是虽然在脓毒症发展过程中炎症贯穿始终,但是还没有更好的标记物帮助我们及时发现,以及尚没有有效地阻断炎症的办法。

不妨回顾一下正常情况下感染后机体的反应:正常情况下,感染或者组织损伤导致的炎症反应应该是匹配性的通过释放炎症细胞至炎症部位,也是对病原微生物感染特别是细菌感染的最有特征性的反应。随后会出现一系列以固有免疫反应为特征的抗炎症过程[6]

最初识别感染的是组织中的巨噬细胞和肥大细胞,并释放各种炎症介质,如趋化因子、细胞因子、血管活性胺、类花生酸及蛋白水解酶呈瀑布性释放。即刻的反应就是使得局部炎性渗出,诱导中性粒细胞从血管中游走出至组织中的感染部位。活化的血管内皮细胞允许选择性的中性粒细胞出血管并避免红细胞溢出。中性粒细胞游走至感染部位后,可以直接被病原菌或组织细胞分泌的细胞因子活化,并在设法杀死病原菌时通过脱颗粒释放如包括活性氧(ROS)、活性氮、蛋白酶3(proteinase 3)、组织蛋白酶G和弹性蛋白酶等强有力的颗粒。遗憾的是这些颗粒因为不具有鉴别能力,病原体被杀死的同时宿主细胞受到损害也不可避免。成功的急性炎症反应可以通过组织源性巨噬细胞清除病原体。脂质介导的从促炎介质的前列腺素向脂蛋白切换在炎症转换过程中至关重要。脂蛋白抑制中性粒细胞聚集并促进单核细胞聚集成为移除坏死细胞的最初组织模式。同时脂蛋白介导的巨噬细胞释放的转移生长因子-β及生长因子在炎症过程中的组织修复具有重要的作用。如果炎症反应不能有效清除的话,炎症过程会持续存在并具有了新的特征:中性粒细胞渗出被巨噬细胞或T淋巴细胞取代;如果这些效应细胞存在功能不全时,炎症状态伴随出现并依赖于T淋巴细胞效应级别的不同而表现为不同的慢性炎症状态,随之会因为慢性炎症反应的持续存在出现组织损伤如自身免疫反应存在(自身抗原持续存在)或者持续有不能被降解的病原微生物存在。如果巨噬细胞不能吞噬这些病原体或者外来的微生物,就会产生肉芽肿类疾病。

脓毒症过程中亢进的炎症反应始终是疾病发展的主线。尽管Sepsis是一个尚未完全清楚的临床过程,也没有一个简单的、统一的临床标准或生物学、实验室、影像学一致性特征能够用于鉴别Sepsis患者,但是,如何早期识别那些可能会发展为脓毒症患者至关重要。同样的感染为什么有些患者会出现一过性感染之后完全恢复?有些患者会直线下降不可逆转?现有研究发现,当感染或组织损伤导致的机体固有免疫的受体如Toll样受体(Toll-likereceptor, TLR)介导病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecula pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)/损伤相关的分子模式(damage-associated molecula pathogen-associated molecular patterns, DAMPs)引发的过度炎症反应,通过MyD88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)髓样分化因子这一个关键的接头分子,传递上游信息并表达和分泌多种称之为促炎症细胞因子(proinflammatory cytokine),如肿瘤坏死因子(tumor necrosis facter,TNF-α),白细胞介素(IL)-12,IL-6等。这些细胞因子可诱导炎症发生,促进抗原提呈。当激活NF-κB和活化蛋白因子表达时过度炎症反应(基因组风暴)不可避免、微循环功能障碍随之出现。NF-κB为细胞内重要的转录因子、高效诱导多种炎症因子的表达。脓毒症相关基因多态性及脓毒症易感性成为广泛关注的焦点。对于急诊医师而言,使用现有的PCT可以第一时间发现细菌感染患者,但是不能预测哪一类患者会发展为脓毒症,如何及早发现一个能够可以预警将会发展为脓毒症的患者成为非常有前景的探索。

参考文献
[1] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)[J]. JAMA, 2016, 315(8): 801-810. DOI:10.1001/jama.2016.0287
[2] Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock:2016[J]. Intensive Care Med, 2017, 43(3): 304-377. DOI:10.1007/s00134-017-4683-6
[3] 米玉红. 右心室功能-从解剖、病生理到临床实践[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(8): 839-850.
[4] 王小亭, 刘大为, 张宏民, 等. 重视右心功能管理专家共识[J]. 中华内科杂志, 2017, 56(12): 962-973.
[5] 祁璇, 米玉红. 正压机械通气治疗中的心肺交互作用[J]. 中国急救医学, 2018, 38(3): 193-196.
[6] Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation[J]. Nature, 2008, 454(7203): 428-435. DOI:10.1038/nature07201