特发性系统性毛细血管渗漏综合征(idiopathic systemic capillary leak syndrome, ISCLS)又名Clarkson病, 是一种以反复发作的严重低血压、低白蛋白血症、血液浓缩为特征的罕见疾病^[1]。血管内皮在ISCLS发作期间出现严重紊乱, 导致血浆和蛋白渗漏至组织间隙, 进而引起全身性水肿^[1-2]。尽管许多ISCLS患者伴有意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS), 但该病的发病机制尚不清楚^[3-5]。现将邵逸夫医院危重医学科收治的两例ISCLS病例报道如下。

1 资料与方法

病例1, 男性, 59岁, 因“反复全身乏力伴水肿14年, 再发2 d”于2016年7月1日第3次入浙江大学医学院附属邵逸夫医院。患者14年前开始反复出现全身乏力伴水肿, 多于劳累后出现, 曾6次就诊于多家医院, 予对症处理后好转, 曾被诊断为“毛细血管渗漏综合征”。2010年因上述症状再发入本科, 当时伴有休克、血液浓缩及低蛋白血症, 排除其他可识别的原因后诊断为ISCLS, 予液体复苏、机械通气、甲泼尼龙、连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)、特布他林、多索茶碱等治疗, 3周后好转出院。2014年患者劳累后再次出现上述症状, 伴低血压、低蛋白血症、血液浓缩, 考虑ISCLS再发, 予无创通气、液体复苏、甲泼尼龙、CRRT和人免疫球蛋白25 g×5 d等治疗, 2周后好转出院。第2次住院期间查血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳, 结果存在IgG单克隆免疫球蛋白和单克隆λ链。为进一步排除多发性骨髓瘤, 进行了骨髓活检, 但未发现多发性骨髓瘤的证据, 遂诊断为MGUS。2016年6月29日患者劳累后ISCLS再发, 我科予液体复苏、CRRT、机械通气、甲泼尼龙等对症支持治疗。此次住院期间出现的ISCLS的并发症较多, 包括多浆膜腔积液、急性肾损伤、急性肝损伤、横纹肌溶解、筋膜间隙综合征、肺水肿, 且病程中后期又出现消化道出血、肺部感染、败血症, 导致住院时间长达3个半月。患者出院时肢体水肿已完全消退, 但双下肢肌肉萎缩明显且肌力较差。患者3次入本科时的辅助检查如下:白细胞12.4×10⁹/L、20.4×10⁹/L、11×10⁹/L, 红细胞5.67×10¹²/L、5.64×10¹²/L、5.67×10¹²/L, 红细胞压积54.4%、54.8%、55.1%, 血红蛋白18.4 g/dl、17.5 g/dl、17.9 g/dl, 白蛋白29.7 g/L、33.6 g/L、36.2 g/L, 超敏C反应蛋白21.4 mg/L、15.6 mg/L、15.5 mg/L。目前患者随访1年, 双下肢时常出现水肿, 间断服用呋塞米、螺内酯。

病例2, 女性, 30岁, 因“胸闷气急1 d”于2015年11月25日入本院。患者1 d前出差回到家中出现胸闷气促, 无胸痛, 随后出现头晕及恶心呕吐, 休息后无缓解, 遂来本院急诊。查体:体温34.1 ℃, 脉搏145次/min, 呼吸22次/min, 血压96/57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 指氧饱和度100%。神清, 精神软, 口唇、四肢末梢发绀, 皮温低, 四肢轻度水肿, 肺部听诊呼吸音低, 未闻及干湿啰音, 心脏、腹部、神经系统查体阴性。辅助检查:白细胞48.5×10⁹/L, 红细胞8.02×10¹²/L, 血红蛋白24 g/dl, 红细胞压积75.1%, 血钾6.57 mmol/L, 肌酐141 μmol/L, 白蛋白26.9 g/L, 超敏C反应蛋白15.5 mg/L, 前降钙素原0.4 ng/mL。心电图及心脏超声无殊。胸部CT无殊。四肢静脉超声:左上肢头静脉血栓形成。患者随后收入我科。排除其他可识别的病因后, 综合患者临床症状、体征、辅助检查, 诊断为ISCLS。对该患者也进行了血清免疫球蛋白水平、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳和血清游离轻链检查, 但未发现异常。经过液体复苏、无创通气、CRRT、甲泼尼龙的治疗, 患者15 d后好转出院。该患者自2016年5月至今反复出现胸闷气急, 双下肢紧绷感, 体质量增加, 尿量偏少, 已来我院急诊10多次, 每次血常规均有血液浓缩表现, 白蛋白30~35 g/L, 血压尚稳定, 予补液、补充白蛋白、利尿等对症处理, 1~3 d可好转。近3次发作在使用人免疫球蛋白治疗。

2 讨论

特发性系统性毛细血管渗漏综合征是一种罕见的潜在的致命性疾病。自Clarkson于1960年首次描述ISCLS以来, 截止到2016年, 世界各地各种族尚不足300例病例报道^[5], 我国更是罕见^[6-7]。这些病例多发生于中年人, 平均确诊年龄48岁, 0~85岁均可发病, 无明显地理种族和性别差异(女性占52%), 且绝大多数为散发^[5], 目前只有一例家族性ISCLS报道^[8]。

该病大约44%的患者发病前存在诱发因素, 特别是上呼吸道感染^[5], 此外, 月经和强烈的体力活动也可诱发^{[4, 8]}。ISCLS的病程可分为三个阶段:前驱期、渗漏期、渗漏后期。常见的前驱症状包括流感样症状、腹痛、恶心、呕吐、烦渴、头晕等。渗漏期通常以低血压、血液浓缩和低白蛋白血症三联征为主要表现。毛细血管渗漏导致的其他表现包括双侧胸腔积液、心包积液、脑水肿、会厌水肿甚至黄斑水肿, 也可以出现心动过速、皮肤发冷、少尿或无尿和乳酸酸中毒等全身灌注不足的表现。此期液体如外渗至肌间隙可引起横纹肌溶解和筋膜间隙综合征。数日后渗漏期结束, 渗漏后期开始。此期外渗的液体被吸收回血管内, 肺水肿的发生风险极高, 死亡风险也随之增加^{[3, 9-10]}。ISCLS的严重程度和发作频率存在明显的患者间差异, 并且可随时间而转变。据欧洲的一项28例ISCLS病例系列研究统计, 患者每年的中位发作次数为1.23次(0.13~21.18)^[4]。

ISCLS的确切发病机制目前尚不清楚, 血管内皮通透性增加可能在ISCLS的病理生理机制中占据了重要作用^[1]。已有研究结果证实ISCLS急性发作期一些体液因子可以促进血管内皮通透性增加^[11-13]。此外, 在对ISCLS患者免疫和代谢功能的研究中发现, 大多数成年患者合并MGUS^[5], 其中最常见的单克隆蛋白是IgG-κ, IgG-λ、IgA-λ和IgM-λ亦可出现, 这些单克隆蛋白可以作为自身抗体在ISCLS急性发作期促进血管内皮通透性增加。但需要说明的是, MGUS并非ISCLS所特有, 目前ISCLS尚无可确定的生物标志物。ISCLS伴MGUS可能最终进展为多发性骨髓瘤, Mayo诊所的数据统计其发生风险为每年每人0.7%^[10], 故该类患者应定期监测多发性骨髓瘤的相关指标。

ISCLS的治疗可分为急性发作期的治疗和预防性治疗, 但因该病发病率低, 全球病例数较少, 目前所有的治疗方法均基于观察数据而非对照试验。ISCLS急性期的管理主要集中在渗漏期和渗漏后期。渗漏期主要以液体复苏和并发症的处理为主。此期最常见的并发症依次为急性肾损伤、横纹肌溶解、心率失常、心包积液、胸腔积液、筋膜间隙综合征、深静脉血栓形成, 其他还包括癫痫发作、胰腺炎等^{[4, 11]}。渗漏后期最需警惕的并发症为肺水肿, 此期需加强利尿。回顾既往发表的ISCLS病例系列研究, 急性期推荐的可能有效的紧急药物包括特布他林、茶碱和免疫球蛋白^[14-15]。目前无确凿的证据表明包括糖皮质激素在内的抗炎治疗可以中止或延缓急性ISCLS的进展。总之, ISCLS急性发作期的治疗主要以支持治疗为主。

ISCLS的预防性治疗目前也是基于既往的经验。报道最多的两种干预措施为定期输注免疫球蛋白和联用特布他林和茶碱。Gousseff等^[4]的28例ISCLS病例系列研究表明, 相比于未接受预防性治疗的80%的病死率, 接受预防性治疗的病死率仅为15%。Mayo诊所的25例ISCLS病例系列研究亦得出同样结论:接受特布他林和茶碱的预防性治疗可以降低ISCLS发作频率和严重程度^[10]。文献中建议茶碱的给药剂量必须基于血清峰浓度而给予个体化治疗, 小于60岁的成人从400~1 600 mg/d不等, 儿童从10~36 mg/(kg·d)不等, 但均需保证茶碱的血清目标水平为10~20 mg/dl。特布他林的给药剂量为每日20~25 mg, 分次口服^[3]。由于其潜在的免疫调节作用和抗细胞因子特性, 免疫球蛋白被广泛用于自身免疫性疾病和血液系统疾病, 但其在ISCLS中的作用机制尚不明确, 而且尚未确定其最佳的给药剂量和给药时间。文献中推荐最初予每月2 g/kg, 长时间的缓解后可减量为每月1 g/kg。相比于联用特布他林和茶碱, 免疫球蛋白的作用似乎更加确切^[5]。Druey等^[5]对2010—2016年的134例ISCLS患者的数据进行分析后发现, 以特布他林和茶碱为预防性治疗措施的患者(27例)每年的中位发作次数为2.25次(0~20)次, 而以免疫球蛋白为预防性治疗措施的患者(40例)每年的中位发作次数为0次(0~3.3)次。

ISCLS最终是一个排除性诊断, 患者需出现1次或多次血管内低血容量、全身水肿和诊断性三联征(低血压、血液浓缩和低白蛋白血症)的发作, 并且无可识别的其他原因(脓毒性休克、全身过敏反应等)。存在MGUS支持本病的诊断, 但不是必要条件。该病目前国内报道极少。此次报道了两例ISCLS病例并将ISCLS的流行病学、临床表现、发病机制和治疗措施总结于此, 希望临床医生能够更全面地认识该综合征并在临床工作中及时识别出来。