2018, Vol. 27
严重脓毒症及脓毒性休克是ICU患者常见的死亡原因之一。虽然近年来流行病学资料显示严重脓毒症的病死率下降至17.3%~25%左右，但是其发病率却呈逐年上升的趋势[1-3]，而且依据新的脓毒性休克的诊断标准，脓毒性休克患者的住院病死率仍高达40%以上[4]。因此，如何降低脓毒性休克患者的病死率仍是临床医生面临的重要课题。在脓毒性休克患者的集束化治疗方案中，为尽快恢复组织灌注，早期大量的液体复苏是关键环节[5-7]，但同时患者也面临着容量过负荷的风险。尽管目前普遍认为容量过负荷是一个相对良性的过程，但却与重症患者的不良预后密切相关[8]。因此，研究脓毒性休克患者容量过负荷的危险因素及临床结局，可以为合理优化患者的液体管理策略提供参考依据，进而可能有助于改善脓毒性休克患者的预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2013年7月至2016年12月入住吉林大学第一医院重症医学科的脓毒性休克患者为研究对象。脓毒性休克的诊断标准为：脓毒症患者经充分容量复苏后仍存在持续性低血压，需缩血管药物维持平均动脉压(MAP)≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且血清乳酸水平>2 mmol/L[4]。排除标准：年龄 < 18岁、ICU住院时间 < 24 h以及放弃治疗的患者，最终入选本研究的患者共计203例。
1.2 研究方法采用回顾性研究的方法将所有入组患者按照容量负荷情况分为容量过负荷组51例和非容量过负荷组152例。容量过负荷定义为患者在ICU住院期间液体总入量减去总出量至少超过入ICU时体质量的10%[9-11]。统计每组患者的基本临床资料，主要包括性别、年龄、入ICU时体质量（择期手术患者术前称重，其余患者按其本人或家属描述确定）、入ICU时急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ评分）、疾病种类（是否存在充血性心力衰竭、急性肾损伤、慢性肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸衰竭、肝硬化）、血清白蛋白≤20 g/L比例、留置中心静脉导管比例、接受利尿剂治疗比例、接受持续肾脏替代治疗（CRRT）比例、机械通气比例、休克24 h补液量、输注血制品比例、平均机械通气时间、ICU住院时间、住院病死率、以及转出ICU后48 h内重返率。液体总入量包括所有经过静脉和胃肠道摄入的液体总量，液体出量包括尿量、肾脏替代治疗出超量、便、胃管引流、呕吐物以及各种手术或切口引流量。比较两组患者的基线数据和预后转归情况有无差异，进一步分析脓毒性休克患者是否存在容量过负荷的危险因素。
1.3 统计学方法应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x ± s）表示，组间两两比较采用LSD-t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验；容量过负荷相关影响因素的统计分析采用多元logistic回归分析，以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 比较容量过负荷组和非容量过负荷组患者的基线资料两组患者的性别、年龄、入ICU时体质量、平均动脉压、心率、血清钾、血肌酐、血乳酸、血白细胞、降钙素原、超敏C反应蛋白、慢性肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、重症肺炎、神经系统疾病、留置中心静脉导管、以及接受利尿剂治疗等指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）（表 1）。
| 指标 | 容量过负荷组（n=51） | 非容量过负荷组（n=152） | P值 |
| 年龄（岁）a | 55.1±14.6 | 54.5±17.2 | 0.88 |
| 男性（例，%） | 29(58.0) | 98(65.3) | 0.29 |
| 入ICU时体质量（kg）a | 65.8±26.8 | 64.7±28.7 | 0.06 |
| APACHE Ⅱ评分a | 27.5±9.8 | 22.7±9.2 | 0.03 |
| 疾病种类（例，%） | |||
| 充血性心力衰竭 | 9(17.6) | 14(9.2) | 0.02 |
| 急性肾损伤 | 24(47.1) | 45(29.6) | 0.04 |
| 慢性肾功能不全 | 2(3.9) | 8(5.3) | 0.76 |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 2(3.9) | 6(3.9) | 0.87 |
| 重症肺炎 | 20(39.2) | 55(36.2) | 0.32 |
| 肝硬化 | 8(15.7) | 5(3.3) | 0.02 |
| 神经系统疾病 | 8(15.7) | 25(16.4) | 0.56 |
| 血清白蛋白≤20 g/L（例，%） | 20(39.2) | 30(19.7) | 0.03 |
| 输注血制品（例，%） | 22(43.1) | 23(15.1) | 0.04 |
| 留置中心静脉导管（例，%） | 48(94.1) | 140(92.1) | 0.99 |
| 接受利尿剂治疗（例，%） | 25(49.0) | 66(43.4) | 0.65 |
| 机械通气（例，%） | 33(64.7) | 60(39.5) | 0.02 |
| 休克24 h补液量（L）b | 8.3(5.7, 11.9) | 5.8(3.7, 7.9) | 0.01 |
| 肾脏替代治疗（例，%） | 8(15.7) | 12(7.9) | 0.02 |
| 入ICU时平均动脉压（mmHg）a | 63.3±20.1 | 64.1±19.9 | 0.89 |
| 入ICU时心率(次/min)a | 110.5±35.6 | 109.8±36.3 | 0.26 |
| 入ICU时血清钾（mmol/L）a | 3.8±1.2 | 3.9±1.8 | 0.23 |
| 入ICU时血肌酐（μmol/L）a | 109.8±34.5 | 108.6±35.6 | 0.76 |
| 入ICU时血乳酸（mmol/L）a | 3.4±1.2 | 3.6±1.5 | 0.32 |
| 入ICU时血白细胞（×109/L）a | 12.4±4.2 | 12.5±4.6 | 0.76 |
| 入ICU时降钙素原(ng/mL)a | 3.8±1.5 | 3.7±1.6 | 0.54 |
| 入ICU时超敏C反应蛋白(mg/L)a | 110.2±30.2 | 109.8±31.0 | 0.86 |
| 平均机械通气时间（d）b | 4.5(3.0, 9.2) | 2.6(2.0, 4.8) | < 0.01 |
| ICU住院时间（d）b | 6.8(3.9, 10.2) | 3.8(2.7, 6.8) | 0.02 |
| 住院病死率（例，%） | 23(45.1) | 53(34.9) | 0.01 |
| 转出ICU后48 h内重返率（例，%） | 4(7.8) | 6(3.9) | 0.03 |
| 注：a表示x ± s；b表示M(P25, P75) | |||
两组患者的APACHE Ⅱ评分（P=0.03）、充血性心力衰竭比例（P=0.02）、急性肾损伤比例（P=0.04）、肝硬化比例（P=0.02）、血清白蛋白≤20 g/L比例（P=0.03）、输注血制品比例（P=0.04）、机械通气比例（P=0.02）、24 h补液量（P=0.01）、肾脏替代治疗比例（P=0.02）以及平均机械通气时间（P < 0.01）等指标比较差异均有统计学意义(表 1)。
2.2 比较容量过负荷组和非容量过负荷组患者的预后容量过负荷组和非容量过负荷组的住院病死率分别为45.1%（23/51）、34.9%（53/152）, 两组比较差异有统计学意义（P=0.01）；容量过负荷组和非容量过负荷组的ICU住院时间分别为6.8(3.9, 10.2)d、3.8(2.7, 6.8)d，两组比较差异有统计学意义（P=0.02）；容量过负荷组和非容量过负荷组的转出ICU后48 h内重返率分别为7.8%（4/51）、3.9%（6/152）, 两组比较差异有统计学意义（P=0.03），见表 1。
2.3 脓毒性休克患者容量过负荷的相关危险因素分析比较容量过负荷组和非容量过负荷组患者的临床资料，对单因素分析有统计学意义的变量进行多元logistic回归分析。将休克24 h补液量超过8 L定义为开放性补液[12]。结果显示：当开放性补液（OR=2.65, 95%CI：1.33~5.28, P=0.01）、血清白蛋白≤20 g/L（OR=2.35, 95%CI：1.24~4.21, P=0.04）时，脓毒性休克患者发生容量过负荷的风险显著增高，提示开放性补液、严重低白蛋白血症是脓毒性休克患者发生容量过负荷的独立危险因素；而APACHE Ⅱ评分、充血性心力衰竭、急性肾损伤、肝硬化、输注血制品及机械通气等指标不是脓毒性休克患者容量过负荷发生的独立危险因素，见表 2。
| 变量 | β值 | OR值 | 95%CI | P值 |
| APACHE Ⅱ评分 | 1.34 | 1.12 | 0.55~2.35 | 0.78 |
| 充血性心力衰竭 | 1.05 | 1.71 | 0.90~3.22 | 0.10 |
| 急性肾损伤 | 1.56 | 1.13 | 0.51~2.56 | 0.07 |
| 肝硬化 | 1.02 | 1.8 | 0.90~3.57 | 0.10 |
| 开放性补液 | 1.01 | 2.65 | 1.33~5.28 | 0.01 |
| 输注血制品 | 0.89 | 0.71 | 0.33~1.51 | 0.37 |
| 血清白蛋白≤20 g/L | 1.02 | 2.35 | 1.24~4.21 | 0.04 |
| 机械通气 | 0.56 | 2.01 | 0.75~5.42 | 0.17 |
早期有效的液体复苏可使脓毒性休克患者迅速恢复循环血容量，维持血液携氧功能，改善组织器官的微循环灌注，进而提高脓毒性休克患者的存活率[13]。但同时短期内大量输液也可使脓毒性休克患者面临容量过负荷的风险。已有一些研究表明，容量过负荷可增加脓毒性休克患者的病死率[14]，而液体负平衡可以改善生存率[15-16]。另外，容量过负荷还会增加患者的住院费用及医疗资源的消耗。在一项纳入63 974例患者的多中心回顾性研究中发现[17]：与非容量过负荷患者相比，容量过负荷患者的平均总住院费用和平均ICU费用显著增加；容量过负荷患者的ICU住院时间增加两倍，住院病死率增加4%，30 d再住院风险增加0.5%。容量过负荷已成为危重病患者急性肾损伤的独立危险因素[18], 开放性补液患者需要肾脏替代治疗比例较限制性补液患者也明显增加[19]。本研究结果显示，容量过负荷的脓毒性休克患者的住院病死率为45.1%（23/51）, ICU住院时间为6.8(3.9, 10.2)d，平均机械通气时间为4.5 (3.0, 9.2) d，需要肾脏替代治疗的比例为15.7%（8/51），与非容量过负荷组相比均明显增加(P < 0.05)，由此提示脓毒性休克患者发生容量过负荷时预后不良。
容量过负荷可对全身多器官系统产生不利的影响，比如血管外肺水增多可使氧合下降，肾脏间质水肿导致肾毛细血管血流减少可引起或加重急性肾损伤，此外容量过负荷还可导致心脏及肝脏功能恶化，影响凝血及延长伤口愈合时间，弥漫的肠壁水肿可引起胃肠道吸收障碍和肠梗阻，以及可能发生腹腔内高压[20-21]。由于容量过负荷会引起组织水肿而影响多器官功能，进而增加脓毒性休克患者的病死率，因此，临床上如何避免容量过负荷的发生具有重要意义。本研究通过对脓毒性休克患者发生容量过负荷的危险因素分析显示，开放性补液（OR=2.65, 95%CI：1.33~5.28, P=0.01）、血清白蛋白≤20 g/L（OR=2.35, 95%CI：1.24~4.21, P=0.04）是脓毒性休克患者容量过负荷的独立危险因素，由此提示在脓毒性休克治疗过程中应避免过度补液，并及时纠正严重低白蛋白血症，提高有效胶体渗透压，进而减轻组织间隙水肿，改善机体容量过负荷的状态。
目前脓毒性休克的液体复苏提倡限制性液体复苏和个体化复苏策略。休克患者的容量管理可分为复苏（resuscitation）、优化（optimization）、稳定（stabilization）和撤退（evacuation）四个阶段，简称为“ROSE”[22]。复苏阶段的目标是快速纠正低血压，初始晶体复苏剂量至少为30 mL/kg[4], 维持平均动脉压≥65 mmHg。在临床上需重视脓毒性休克患者的体质量差异，体质量不同的患者液体复苏时若输注相似的液体量，常常可导致体质量较低患者出现容量过负荷[23]。优化阶段的目标是提高组织的氧输送，常以乳酸及中心静脉血氧饱和度（ScvO2）作为判断组织灌注改善的终点。充分评估患者的容量反应性，对于没有容量反应性的患者应谨慎补液避免发生容量过负荷，同时强调血管活性药物的应用。稳定阶段的患者组织灌注相对充足、血流动力学趋于稳定，应适当限制补液。撤退阶段的目标是将血流动力学稳定、没有组织低灌注证据的患者体内多余的液体清除，而对于容量过负荷的患者可考虑使用利尿剂甚至肾脏替代治疗, 利用肾脏替代治疗清除危重病患者体内多余液体可以改善患者病死率[24]。
总之，脓毒性休克患者容量过负荷是一种潜在的、可以预防的并发症，对脓毒性休克患者要实施有效的个体化容量管理策略，在液体复苏的过程中应明确和监测好容量复苏目标，休克早期强调充分复苏，后期则强调限制性补液，及时评估患者的容量反应性以及清除体内多余的液体，尽可能避免容量过负荷带来的不良影响而改善预后。
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