体外生命支持(extracorporeal life support,ECLS),常常也称作体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO),是一种对传统治疗无效的急性可逆性心功能衰竭和(或)呼吸衰竭进行的较长时间的改良体外心肺转流术[1-2],目前其有效性、安全性、经济性基本得到公认[3-4]。体外生命支持组织(extracorporeal life support organization, ELSO)的年报显示截止到2017年1月,已有超过3万例新生儿应用ECLS支持,总体出院存活率为40%~73%(http://www.elso.org/Registry/Statistics/InternationalSummary.aspx)。既往基于新生儿重症监护室的流行病学调查显示我国新生儿呼吸衰竭患病率为19.7%,病死率为24.7%[5],其中部分患儿可能因为ECLS受益。尽管ECLS在我国已有10余年历史,目前仅少数医院开展[6],在儿科中开展体外生命支持的单位更少[7-9],限制其国内发展的一个重要原因是市场上只有昂贵的进口设备,开发廉价可靠的国产ECLS设备具有现实意义。ECLS系统应用的血泵包括离心泵和滚轴泵,两者各有优劣。一项源自美国的多个ECMO中心的流行病学调查显示,75%的新生儿及儿童患者在应用滚轴泵ECMO系统,危重新生儿中鲜有应用离心泵[10]。笔者所在课题组既往进行了滚轴泵ECLS系统的相关研究[11-13],ECLS系统的组成,比如滚轴泵、水箱、压力监测报警等技术,在国内已经存在。本课题将上述技术组合起来,定制了一台ECLS设备,通过离体及在体实验研究,试图探讨其可行性、安全性、稳定性。
1 材料与方法 1.1 离体测试 1.1.1 主要器材定制体外生命支持系统,主要包括滚轴泵、水箱、监测报警系统(压力、气泡、储血囊)、车架。美敦力ECMO系统(型号Bio-Console 560,美国Medtronic公司); 超声流量仪(美国Transonic公司); S-65-HL管道(美国Saint-Gobain公司); 电子体温计[欧姆龙工贸(大连)有限公司]、Medos HILITE® 2400 LT氧合器(德国Medos公司)。
1.1.2 离体测试模型将储血罐(内有水约400~500 mL,作为虚拟患者)、储血囊、氧合器、内径1/4英寸(1英寸=2.54 cm)泵管、水箱等连接,建立离体测试模型进行自循环转流,流量维持1.0 L/min,调整管道夹对管道挤压的程度使滚轴泵后、氧和器前管路的压力维持300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右,持续转流,对滚轴泵、水箱等进行评估,具体方法见下文,期间室内温度通过中央空调设置为25 ℃。
1.1.3 滚轴泵每天记录血泵运转情况,观察有无意外停泵; 以超声流量仪检测滚轴泵的流量是否精确; 调节滚轴泵转速,使进口超声流量仪显示为0.00 L/min、0.10 L/min直至1.50 L/min,同步记录定制设备滚轴泵流量读数。
1.1.4 系统安全性测试(1) 压力监测。共有三路压力传感器,分别监测泵前压(滚轴泵前管路的压力)、泵后压(滚轴泵后管路的压力,即氧合器前压力)、膜后压(监测氧合器后管路压力)。两根同样型号的一次性连接管一端连接输液三通,另一端分别连接定制设备压力监测传感器及美敦力ECMO系统压力传感器,用注射器经三通注入水引发压力改变,通过调节注入水量,在美敦力系统压力读数为0 mmHg、10 mmHg、20 mmHg直至360 mmHg、375 mmHg时,同步记录定制设备读数,每天一次,连续21 d,进行一致性比较。泵前压监测传感器负压部分测试则是用注射器经三通抽吸产生负压,使美敦力ECMO系统读数为0 mmHg、-10 mmHg、-20 mmHg直至-300 mmHg,同步记录定制设备读数。通过调整管道夹夹紧管道的程度,使泵前压、泵后压、膜后压超过预置限值,分别测试100次,观察有无报警及停泵; 解除报警条件,观察滚轴泵是否迅速恢复运转。
(2) 气泡监测。通过循环管路上的三通,使用注射器向循环管路注入体积0.06 mL气泡100次,观察系统报警及停泵情况。
(3) 储血囊。使用管道夹将回流端管道夹紧,使储血囊充盈程度下降,观察系统有无报警及停泵。松开管道夹,使储血囊恢复充盈,滚轴泵可否及时恢复运转,共计100次。
1.1.5 水箱性能测试向水箱水槽中注入蒸馏水,设定温度38 ℃,每天观察有无自行停止加热、水箱温度过高等情况。调节设定温度,使放入水槽内电子体温计读数为35 ℃、36 ℃直至42 ℃,同步记录水箱显示屏温度读数,每天一次,随访21 d。设置温度为42 ℃,观察有无报警、报警后是否停止加热; 如有报警,记录报警温度。离体测试所在室内温度通过中央空调设置为25 ℃。
1.2 在体实验 1.2.1 实验动物及分组4~5周龄、体质量9~13 kg健康雄性上海种白猪6只,其中2只经内毒素造成轻度ARDS模型。实验经复旦大学附属儿科医院科学和伦理委员会批准,幼猪由上海市浦东新区的华新特种养殖场提供。
1.2.2 主要设备及试剂定制体外生命支持系统,Medos HILITE® 2400 LT氧合器(德国Medos公司),西门子900C型呼吸机(德国Siemens公司),PiCCO Plus容量监测仪(德国Pulsion公司),细菌脂多糖(E. coli 0111:B4)(美国Sigma-Aldrich公司),五分类血液分析仪SX-800i(日本Sysmex)。
1.2.3 实验方法(1) 动物管理、置管动物在持续麻醉下PCV模式通气,调节呼吸机参数,使潮气量维持在7~9 mL/kg,PaO2、PaCO2维持在正常范围。左颈内动脉置管以监测血流动力学及采集血标本。4只健康幼猪分离右颈外静脉及右股动脉,置14 Fr静脉导管及8 Fr动脉导管。2只ARDS幼猪分离右颈外静脉及右股静脉,置14 Fr静脉导管及12 Fr静脉导管。
(2) 健康幼猪机械通气及ECLS转流。置管及基础值测定结束后,以PCV模式机械通气,接入ECLS管路连接,以静脉-动脉模式转流,维持活化凝血时间(ACT)在180~220 s,调节流量,使泵后压在200~220 mmHg(2头,编号为pig1,pig 2)、280~300 mmHg(2头,编号为pig 3,pig 4)。
(3) ARDS幼猪模型建立及ECLS转流。经静脉注射18~20 μg/Kg脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)后机械通气4~8 h诱发形成轻度ARDS,轻度ARDS判定标准:①动脉血氧分压/吸入氧体积分数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg; ②与基础状态相比,呼吸系统动态顺应性(dynamic compliance of respiratory system, Cdyn)下降30%以上; ③在出现上述指标(0 h)及12 h、24 h,光镜下肺组织切片显示轻度ARDS的病理改变:大量炎症细胞浸润,肺间隔和肺泡腔水肿,肺出血,肺泡萎陷。2头幼猪(编号为pig 5,pig 6)成模24 h后接入定制系统,以静脉-静脉模式转流24 h,泵流量维持70~80 mL/(kg·min)。
(4) 检测指标。①观察动物一般情况,每小时监测生命体征、血流动力学、呼吸力学、血液学指标(Hb、PLT); ②健康幼猪于基础状态(Base)、接入ECLS后稳定30 min(0 h)、以后每小时抽取动脉血监测血气,计算氧合指数(OI=MAP×FiO2×100/PaO2)、肺泡-动脉氧分压差(Aa-DO2 = 713×FiO2 -PaO2 -PaCO2/0.8)。ARDS幼猪于基础状态(Base)、成模时(0 h)、以后每小时监测上述指标。
1.3 统计学方法用MedCalc 15.8统计软件进行Bland-Altman分析,对定制及进口设备进行一致性比较,使用Stata 13.0软件计算均数及标准差。
2 结果 2.1 滚轴泵滚轴泵平稳运转6 d,无自行停止转动等。使用内径1/4英寸管道时,调节转速,使进口超声流量仪流量值为0.00 L/min、0.10 L/min直至1.50 L/min时,同步记录滚轴泵流量测量值(L/min)分别为0.00±0.00、0.12±0.01、0.18±0.01、0.30±0.0、0.43±0.01、0.49±0.01、0.61±0.01、0.73±0.00、0.79±0.01、0.91±0.00、1.03±0.01、1.09±0.01、1.21±0.01、1.33±0.00、1.39±0.00、1.51±0.01,标准差较小,滚轴泵工作比较稳定。
将定制及进口设备流量测量结果行Bland-Altman分析,共有5.2%(5/96)的点在一致性界限范围外; 一致性界限范围内,两者差值的最大值为-0.03 L/min,平均数为-0.01 L/min,1.96 SD为(-0.04 L/min,0.03 L/min),在常用范围内两者一致性好,符合应用要求。
2.2 监测系统美敦力系统压力读数为0 mmHg、10 mmHg、20 mmHg直至360 mmHg、375 mmHg时,同步记录定制设备读数,泵前压、泵后压、膜后压测量结果的标准差波动在±1~±4 mmHg,标准差较小,提示压力监测传感器均工作稳定。
泵前压正常变动的范围在-50~100 mmHg,此时两者结果差值共有5.6%(19/336)的点在一致性界限范围以外; 一致性界限范围内,两者结果差值最大值为3 mmHg,平均数为0 mmHg,1.96 SD为(-3 mmHg,3 mmHg),一致性较好。泵后压正常变动的范围是0~300 mmHg,此时两者结果差值共有3.1%(20/651)的点在一致性界限范围以外; 一致性界限范围内,两者差值最大值为6 mmHg,均数为0 mmHg,1.96 SD为(-5 mmHg,6 mmHg),一致性好。膜后压正常变动的范围也是0~300 mmHg,此时两者结果差值共有7.1%(46/651)的点在一致性界限范围以外; 一致性界限范围内,两者结果差值最大值为5 mmHg,两者结果差值的平均数为0 mmHg,1.96 SD为(-6 mmHg,6 mmHg),一致性好,符合应用要求。
泵前压、泵后压、膜后压均进行100次压力报警测测试,均可迅速报警、停泵。经注射器向管路注入体积0.06 mL的气泡100次,报警及停泵成功率为60%。将回流端管道夹紧,储血囊充盈程度下降,监视系统可报警及停泵; 恢复充盈状态时,报警解除,滚轴泵可及时恢复运转,共进行100次,均反应良好。
2.3 水箱水槽内电子体温计读数为35.0 ℃、36.0 ℃直至42.0 ℃,同步记录水箱显示屏温度(℃)读数为34.8±0.1、35.8±0.1、36.8±0.1、37.8±0.1、38.8±0.1、39.8±0.1、40.8±0.1、41.8±0.1,标准差较小,提示工作稳定。
测量结果行Bland-Altman分析,共有3.2%(5/155)的点在一致性界限范围以外; 一致性界限范围内,两者差值的最大值为-0.2 ℃,平均数为-0.2 ℃,1.96 SD为(0.1 ℃,0.3 ℃),一致性较好。平均报警温度(42.3±0.2) ℃,符合技术指标要求,报警后水箱停止加热。
2.4 动物一般情况4头健康幼猪接入ECMO后,均能存活24 h。2头幼猪经静脉注射LPS后分别于4.5 h、5.5 h成模,成模24 h后接入定制系统,之后均能存活24 h。轻度ARDS幼猪成模后需要肾上腺素升压、扩容、纠酸等处理,健康幼猪无需上述支持。
2.5 呼吸系统顺应性健康幼猪接入ECMO后顺应性有一过性下降,ARDS幼猪在接入ECMO后顺应性呈上升趋势,见表 1。
指标 | 基线 | 0 h | 8 h | 16 h | 24 h |
Cdyn (mL) | |||||
幼猪1 | 1.12 | 1.14 | 0.95 | 0.96 | 1.04 |
幼猪2 | 1.20 | 1.19 | 1.07 | 1.09 | 1.11 |
幼猪3 | 1.04 | 1.02 | 0.87 | 0.89 | 1.96 |
幼猪4 | 1.09 | 1.10 | 0.90 | 0.91 | 0.93 |
幼猪5 | 1.22 | 1.03 | 1.07 | 1.13 | 1.15 |
幼猪6 | 1.16 | 0.96 | 0.97 | 1.00 | 1.04 |
A-aDO2 (mmHg) | |||||
幼猪1 | 19.7 | 86.5 | 123.6 | 92.8 | 80.2 |
幼猪2 | 10.2 | 94.4 | 109.9 | 108.2 | 84.5 |
幼猪3 | 6.5 | 119.1 | 142.8 | 127.4 | 94.4 |
幼猪4 | 12.0 | 118.9 | 150.7 | 115.6 | 101.0 |
幼猪5 | 28.7 | 87.7 | 59.9 | 41.5 | 46.0 |
幼猪6 | 26.0 | 137.8 | 114.9 | 94.7 | 96.9 |
OI | |||||
幼猪1 | 0.50 | 0.82 | 1.34 | 1.17 | 1.07 |
幼猪2 | 0.58 | 1.06 | 1.28 | 1.20 | 1.16 |
幼猪3 | 0.60 | 1.32 | 1.61 | 1.52 | 1.36 |
幼猪4 | 0.75 | 1.18 | 1.64 | 1.38 | 1.27 |
幼猪5 | 0.55 | 2.24 | 1.55 | 1.28 | 1.08 |
幼猪6 | 0.71 | 2.63 | 2.10 | 1.73 | 1.63 |
健康幼猪接入定制系统后A-aDO2和OI有一过性升高,ARDS幼猪A-aDO2和OI在接入定制系统后呈下降趋势,见表 1。
2.7 血流动力学健康幼猪接入定制系统后平均动脉压(MABP)相对稳定,ARDS幼猪成模过程中有一过性下降,接入定制系统后,其MABP也相对稳定,见表 2。
编号 | 基线 | 0 h | 8 h | 16 h | 24 h |
幼猪1 | 83 | 80 | 78 | 82 | 76 |
幼猪2 | 88 | 82 | 86 | 78 | 72 |
幼猪3 | 97 | 85 | 83 | 75 | 68 |
幼猪4 | 92 | 88 | 84 | 79 | 83 |
幼猪5 | 79 | 67 | 61 | 64 | 62 |
幼猪6 | 88 | 72 | 70 | 67 | 65 |
幼猪接入定制系统后血红蛋白及血小板呈下降趋势,见表 3。
指标 | 基线 | 0 h | 8 h | 16 h | 24 h |
Hb (g/L) | |||||
幼猪1 | 124 | 116 | 96 | 83 | 70 |
幼猪2 | 97 | 105 | 87 | 76 | 68 |
幼猪3 | 106 | 101 | 82 | 70 | 62 |
幼猪4 | 117 | 119 | 93 | 80 | 74 |
幼猪5 | 136 | 115 | 92 | 83 | 69 |
幼猪6 | 121 | 108 | 99 | 92 | 71 |
PLT (×109/L) | |||||
幼猪1 | 317 | 298 | 286 | 272 | 258 |
幼猪2 | 346 | 343 | 312 | 296 | 289 |
幼猪3 | 368 | 361 | 335 | 290 | 271 |
幼猪4 | 339 | 326 | 297 | 278 | 264 |
幼猪5 | 516 | 467 | 289 | 247 | 215 |
幼猪6 | 298 | 282 | 190 | 152 | 116 |
在幼猪血流动力学及转流参数相对稳定的情况下,幼猪1、幼猪2泵后压波动在200~220 mmHg,幼猪3、幼猪4泵后压波动在280~300 mmHg,幼猪5幼、猪6泵后压波动在140~180 mmHg,均相对稳定。在此期间,定制系统运行平稳,ACT维持在180~220 s,氧合器内无血栓形成。
3 讨论滚轴泵是ECLS系统的核心部件,需能在一定负荷下(一般不超过300 mmHg[14-15])短则3~5 d、长则数周提供稳定、准确的流量[16-17],以维持机体正常的灌注。在使用1/4英寸泵管、泵后压维持300 mmHg左右时,定制系统滚轴泵平稳工作6 d,具有行ECLS支持的能力。使用不同内径的管道可以满足新生儿到成人对流量的需求,儿科常用内径1/4英寸、3/8英寸泵管[18]。通过与进口超声流量仪进行一致性比较,定制系统滚轴泵使用内径1/4英寸管道时提供的流量准确,可以满足新生儿及部分幼儿的需求,具有一定的应用价值。
需监测的压力包括泵前压、泵后压、膜后压,均应维持在一定范围内。滚轴泵通过虹吸作用将血液引流出人体,静脉插管距管道最低处应为1~1.5 m以使引流充分,根据帕斯卡定律,系统未运转时泵前压约74~110 mmHg,滚轴泵运转时泵前压可降为负压,负压较大时(-70 mmHg[15]或者-30 mmHg[16])需及时处理,而泵后压、膜后压一般不超过300 mmHg[14-15]。当泵前压在-50~100 mmHg范围内,而泵后压、膜后压在0~300 mmHg范围内时,定制设备和美敦力系统相比,测量结果一致性较好,且泵前压、泵后压、膜后压压力传感器分别进行100次测试,均报警、停泵迅速,可满足需要。储血囊用于监测静脉回流情况,离体测试100次均反应正常。系统运转时管路内可能产生气体,大量气体进入人体会有致死性的后果[19]。因储血囊及氧合器可以吸附气泡,早期的ECMO中心约一半在用气泡监测[20]。定制系统气泡监测100次测试仅60次报警,需进一步改进。水箱通过对引流出机体的血液进行加热,弥补体外转流期间的热量散失,也需有自身监控报警功能,防止水温过高对血液造成破坏。定制系统中的水箱连续21 d工作稳定,温度显示准确,报警温度合理,满足要求。
4头健康幼猪接入定制系统后,通过调节流量维持泵后压在200~220 mmHg(2头)、280~300 mmHg(2头),滚轴泵在此负荷下均平稳运行24 h。ECLS的应用会造成一定程度上的肺损伤[21-23],和实验过程中健康幼猪出现一过性的肺顺应性下降、氧合指数上升等相吻合。由于个体差异,轻度ARDS幼猪成模24 h后可有多种情况:恢复期、急性加重期或者逐渐加重等状态。既往本实验室多在造模后即接入ECLS[12-13],本研究是在造模成功24 h后才接入,一方面这和临床上患儿经历一段急性加重期后接入ECLS相似,另一方面笔者期望在ECLS接入前幼猪处于一个比较重的状态,这更符合ECLS接入的指征。相比幼猪病情最重时,OI、AaDO2则已经稍有下降,提示其已进入恢复期。接入定制系统后幼猪的平均动脉压均比较稳定。由于滚轴泵运行可对红细胞、血小板产生损伤[24]、出血等原因,体外生命支持期间Hb、PLT消耗较多,本实验中接入定制系统后Hb、PLT呈下降趋势,与之相符。
本实验有诸多不足之处:气泡监测还需进一步改进; 未来生产出可供长时间使用的国产氧合器后,可进行CO2清除能力、不同气流量及血流量下氧合器功能的测试; 由于人力有限,在体实验仅进行24 h; 滚轴泵在不同转速、压力负荷等情况下对血液的破坏情况未能进行系统评估; 没有在难治性心功能衰竭和重度ARDS等模型上验证该系统,这些还需进一步完善。
综上所述,本实验通过离体及在体实验,初步证实了该定制系统(使用内径1/4英寸管道)具有一定的可行性、安全性、稳定性,在新生儿人群中有一定的应用前景,可进一步改进以实现临床应用,提高危重患儿救治水平。
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