中华急诊医学杂志  2018, Vol. 27 Issue (2): 229-232
铁代谢紊乱与脓毒症
姜毅, 龚平     
116011 辽宁省大连,大连医科大学附属第一医院急诊科

脓毒症是引起重症监护病房患者高病死率的主要原因之一[1-5]。贫血是脓毒症的常见并发症,超过60%脓毒症患者存在贫血,其中90%患者的贫血将持续数周,而贫血有可能使脓毒症患者的病情复杂化[6]。铁代谢紊乱是引起脓毒症患者贫血的重要原因[6]。近年来研究发现,铁代谢紊乱与脓毒症的炎症反应关系密切[7-9]。本文将对铁的正常代谢和调节及脓毒症患者的铁代谢紊乱等予以综述。

1 铁的正常代谢和调节 1.1 铁的正常代谢

十二指肠及空肠上段是铁吸收的主要部位,骨髓是铁利用的主要部位,肝细胞及肝脾的巨噬细胞是铁储存的主要部位[7, 10]。肠道吸收铁依赖4种铁代谢蛋白:十二指肠细胞色素b、二价金属离子转运蛋白1、膜铁转运蛋白1和膜铁转运辅助蛋白[7, 11, 12]。十二指肠细胞色素b先将食物中Fe3+还原成Fe2+[13],Fe2+在二价金属离子转运蛋白1介导下进入小肠上皮细胞[11]。然后Fe2+有3个去向:一是以铁蛋白的形式储存在小肠上皮细胞内;二是随衰老的小肠上皮细胞脱落而丢失;三是在膜铁转运蛋白1(将Fe2+运出细胞)和膜铁转运辅助蛋白(将Fe2+氧化成Fe3+)的共同作用下穿过肠上皮细胞的基底膜,与血液内的转铁蛋白结合后被转运至其他利用(如骨髓)或储存铁的部位(如肝脏)[7, 14-15];部分铁也可经血液直接到达骨髓。肝脏是通过肝细胞膜上转铁蛋白受体1和2与转铁蛋白结合而摄取并储存铁的。另外,铁还可通过衰老红细胞的血红蛋白在骨髓和其他组织中降解并被网状内皮系统中巨噬细胞吞噬后释放而再循环利用[16]。上述铁代谢相关蛋白的表达量决定铁吸收量,即当这些蛋白表达增加时,铁吸收增加,反之则减少。

1.2 铁代谢的调节

铁代谢通过其调节机制维持着血浆铁处于最佳水平对机体至关重要。人类不具有主动排泄铁的机制,所以体内含铁量是由铁吸收量来决定[7]。小肠隐窝细胞可感知血浆铁浓度的变化,当血浆铁浓度降低时,进入隐窝细胞内的铁下降,可被小肠隐窝细胞感知,引起成熟肠上皮细胞(由小肠隐窝细胞分化而来)的铁摄取相关蛋白表达增加,铁吸收增加;相反,血浆铁浓度增高时,也能被隐窝细胞感知,引起成熟肠上皮细胞的铁摄取相关蛋白表达减少,铁吸收下降[17]

铁调节蛋白/铁效应元件也控制铁的吸收及转运[18]。铁调节蛋白在隐窝和绒毛细胞均表达,也可感知铁含量[19]。二价金属离子转运蛋白1和膜铁转运蛋白1均由含铁效应元件的mRNA编码,当细胞内铁降低时,铁调节蛋白与铁效应元件序列结合,正反两方面调控铁调节蛋白的合成,即铁调节蛋白与铁效应元件序列的3非翻译区结合可稳定mRNA的翻译,增加铁调节蛋白合成,而与铁效应元件序列的5非翻译区结合可阻止mRNA的翻译,减少铁调节蛋白合成[18, 20-21]

肝脏合成和分泌铁调素(Hepcidin)来调节铁代谢[22]。血浆或细胞内铁升高、炎症均可促进铁调素的表达,而低氧和红细胞生成可抑制铁调素的表达[23]。铁调素能下调小肠粘膜细胞和巨噬细胞膜的铁转运蛋白,从而抑制小肠内铁吸收并使巨噬细胞内转运到血浆的Fe2+减少,以降低血浆铁水平,保持铁稳态[10]。所以,当铁调素浓度增加时,小肠细胞膜铁转运蛋白减少,小肠细胞内转运至血浆的Fe2+就减少,导致低铁血症;反之,铁调素浓度降低时则出现高铁血症[24-25]

对肝脏铁调素合成的调控主要通过JAK2/STAT3和HJV-BMP/SMAD信号通路[26-27]。JAK2/STAT3是炎症因子(如IL-6)促进铁调素表达的信号通路[28-30]。铁调素基因的启动子含有磷酸化STAT3二聚体的结合位点,IL-6与肝细胞膜IL-6受体结合后激活JAK1/2,使STAT3磷酸化后进入细胞核与铁调素基因启动子中相应的位点结合,上调铁调素基因的表达。其他炎症因子如IL-l、TNF-a等先升高IL-6再作用于JAK2/STAT3 [21, 31]。HJV-BMP/SMAD信号通路中的铁调素调节蛋白(hemojuvelin,HJV)是铁调素合成所必需的上游调节因子,也是骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)的协同受体。HJV与Ⅰ型BMP受体结合后激活BMP,促进SMAD1/5/8磷酸化,磷酸化的SMAD与SMAD4形成复合体后移动到细胞核,促进铁调素基因的表达[32]。HJV蛋白有2种亚型:经弗林蛋白酶作用后产生的分泌型HJV(sHJV)和通过糖基磷脂酰肌(GPI)锚合在细胞膜上的HJV(GPI-HJV),sHJV通过与GPI-HJV竞争来抑制该信号通路,故任何能导致sHJV增加的因素都能减少铁调素表达[33]。另外,弗林蛋白酶基因的启动子含有低氧应答元件,是低氧诱导因子1(HIF-1)的结合部位,低氧可使弗林蛋白酶转录增加并促进GPI-HJV脱落,因此低氧时sHJV增加,铁调素的合成被抑制[34]

HJV-BMP/SMAD信号通路的上游除HJV之外还有一些调控因子,如跨膜丝氨酸蛋白6(TMPRSS6)、Neogenin蛋白、遗传性血色素沉着症侯选基因(HFE)蛋白、转铁蛋白受体1和2及转铁蛋白。TMPRSS6参与弗林蛋白酶对sHJV产生的诱导[35]。Neogenin蛋白可促进GPI-HJV转化为sHJV,也可与TMPRSS6相互作用增加sHJV的产生,进而抑制HJV-BMP/SMAD,降低铁调素的表达[36]。遗传性血色素沉着症侯选基因蛋白可调节转铁蛋白/转铁蛋白受体1、遗传性血色素沉着症侯选基因蛋白/转铁蛋白受体1或2之间的平衡,动态调节铁调素的表达。转铁蛋白受体1或2与转铁蛋白结合后激活HJV-BMP/SMAD,上调铁调素的表达[37];转铁蛋白受体2也可与遗传性血色素沉着症侯选基因蛋白结合,通过HJV-BMP-BMPR促进铁调素的表达[38]。转铁蛋白可将铁代谢的信息传递给铁调素的调节系统,当细胞铁需求降低或铁供应充足时,血转铁蛋白浓度升高,促进遗传性血色素沉着症侯选基因蛋白与转铁蛋白受体1分离而与转铁蛋白受体2结合,促进铁调素的表达,铁吸收减少;当细胞铁需求增高或铁供应不足时,血转铁蛋白浓度降低,铁调素表达减少,铁吸收增加。

2 脓毒症患者的铁代谢紊乱 2.1 脓毒症患者的铁代谢

脓毒症患者多存在贫血,且可能因贫血而使病情复杂化。铁代谢紊乱是其贫血主要机制之一,在脓毒症早期,血浆铁和转铁蛋白降低,铁蛋白浓度反应性升高,使骨髓造血细胞不能得到足够的原料,导致贫血[39]。另外,血铁调素浓度明显增加,且血铁调素浓度与血红蛋白降低显著负相关[40]

2.2 脓毒症患者铁代谢的调节

铁调素是炎症相关性贫血的关键调节剂[17, 28]。促使肝脏大量合成和分泌铁调素的炎症因子主要是IL-6,志愿者被输注IL-6 2 h后血浆铁下降30%;而IL-6敲除的小鼠却不能诱导铁调素的增加[41]。内毒素可诱导单核-巨噬细胞产生IL-6,通过IL-6/JAK2/STAT3信号通路上调铁调素的合成[42]。铁调素分泌到血液后,不仅能通过下调肠粘膜细胞和巨噬细胞膜铁转运蛋白的表达,抑制肠道吸收铁并促进巨噬细胞内的铁储存,从而引起血浆铁下降,且可直接抑制红细胞生成[25, 28, 43]。另外,脂多糖和干扰素均增加巨噬细胞二价金属转运蛋白1的表达,下调巨噬细胞膜铁转运蛋白1的表达,从而抑制巨噬细胞铁排出并同时增加铁摄取;抗炎细胞因子IL-10可上调单核细胞转铁蛋白受体的表达,并增加转铁蛋白受体介导的转铁蛋白摄入。同时,TNF-α、IL-1、IL-6和IL-10均可诱导铁蛋白表达,增加巨噬细胞的铁储存。总之,这些机制均降低血浆铁浓度,从而降低红细胞铁的可用性,进而引起炎症相关性贫血。

脓毒症患者的网织红细胞计数也较低,表明有骨髓抑制,其主要原因是促炎细胞因子除了导致铁代谢紊乱外,一些促炎细胞因子(TNF-α、干扰素和IL-1等)还可能直接或间接抑制促红细胞生成素(EPO)产生,降低幼红细胞对促红细胞生成素的反应性,并直接抑制红细胞祖细胞的分化和增殖,减少骨髓红细胞的产生,缩短红细胞的寿命,该机制涉及造血细胞凋亡的诱导,其他造血生长因子或红细胞生成素受体表达的下调[44-45]。在体外,铁调素也对红细胞集落形成单位具有抑制作用[46]。总之,脓毒症时铁的可用性降低和促红细胞生成素的生物活性降低均可抑制红细胞生成,进而引起贫血。

2.3 铁代谢与微生物感染

细菌的生长同样需要铁,长期进化使它们可从铁含量很低的环境中获得铁,所以细菌感染时机体血浆铁降低也可能是限制细菌生长、抵抗感染的一个防御机制[10, 47]。脓毒症时升高的铁调素通过下调肠吸收铁,并使铁滞留于单核-巨噬细胞系统而有效地降低血浆铁,有助于限制病原微生物对铁的利用,客观上抑制了病原体的增殖,并减少由铁催化的活性氧产生及由此引起的组织损伤[10];另外,体外实验发现高于生理浓度的铁调素有直接的抗菌效应[10]

铁稳态的改变也可影响炎症反应[10, 48-50]。铁调素介导的铁螯合除了影响病原体对铁的可利用性外,还可通过改变巨噬细胞来影响宿主免疫应答细胞因子的产生和功能[50];巨噬细胞内铁减少或抑制铁调素均可选择性地抑制TLR4/Toll样受体相关分子(TRAM)/ Toll样受体相关的干扰素活化子(TRIF)信号通路激活的炎症反应[48];巨噬细胞内铁增加可使巨噬细胞失去杀死被吞噬的致病菌的能力[50]。另外,感染或炎症的刺激也可诱导白细胞合成和分泌铁调素,这与机体的防御反应有关[23]。因此,宿主体内的铁平衡对机体的炎症反应的发展和自身免疫能力的维护至关重要,铁过量将促进炎症反应并损伤机体免疫力,从而导致需铁病原菌的感染,这提示可通过干涉体内铁代谢来抵御感染并恢复和增强免疫力。另外,尽管铁调素能否调控脓毒症的发展还未定论,但已有动物实验证实铁调素对脓毒症大鼠具有保护效应,可能是与其调控铁稳态或和抑制炎症反应有关,具体机制还需进一步研究[23, 51]

2.4 脓毒症患者铁代谢和调节紊乱的治疗 2.4.1 促红细胞生成素

促红细胞生成素可调节红细胞的生成,改善贫血[52-53]。脓毒症患者在应用促红细胞生成素治疗后,随着血红蛋白的上升,会出现铁蛋白下降,故应监测血清铁蛋白,如低于100 g/L,应补充铁剂。

2.4.2 铁螯合剂

铁螯合剂可抑制各种细菌和白色念珠菌的生长[54]。该药物可通过提供铁的分隔池从而减少铁参与活性氧相关的炎症反应及微生物的铁生物利用度。

2.4.3 铁调素拮抗剂

铁调素表达和调控异常是铁代谢紊乱的关键环节。因而,针对铁调素的靶向治疗能纠正铁稳态的失衡。近年来发现,铁调素拮抗剂除了能改善铁利用障碍性贫血之外,还可减轻铁代谢紊乱并抑制炎症反应[55]。因而,抑制铁调素可能是减轻炎症反应的一个潜在策略[56]

2.4.4 炎性细胞因子拮抗剂

IL-6受体抗体可通过抑制IL-6-STAT3信号传导来靶向地抑制铁调素的生成,从而改善贫血[57]

3 总结及展望

脓毒症患者存在铁代谢紊乱,主要表现为铁调素分泌增加,导致转铁蛋白减少,铁蛋白表达增加,从而引起铁稳态的失衡,进而引起炎症相关性贫血。脓毒症患者常因贫血而导致病情复杂化。未来能否通过铁代谢相关蛋白来判断脓毒症患者的预后以及指导其治疗从而减少其病死率还需进一步研究。

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