持续不卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者行肾脏替代治疗的主要方法之一。然而, 心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是CAPD患者的主要死亡原因之一, 血压控制的失败是发生CVD事件的独立危险因素, 严重影响CAPD患者的预后。已有研究表明, 相对于昼间诊室血压, 夜间血压水平及节律与慢性肾脏病进展及出现CVD事件的关系更为密切[1-3]。本研究拟探讨CAPD患者血压昼夜节律变化的特点及影响因素, 分析其对残余肾功能(residual renal function, RRF)及心功能的影响, 从而为临床CKD患者避免CVD事件提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料前瞻性收集2016年6月至2017年3月间于唐山地区各腹膜透析中心治疗3个月以上且合并高血压的持续不卧床腹膜透析(CAPD)患者作为研究对象。入组患者均使用葡萄糖腹透液及双联系统(美国百特公司)行规律腹膜透析。排除标准:患有腹膜炎及其他部位感染; 近1个月内发生心脑血管事件或有外伤史、手术史; 近3个月内发生急性消化道出血、代谢紊乱、急性心功能不全等严重疾病; 患有病毒性肝炎或恶性肿瘤疾病; 患有精神类疾病、睡眠障碍、熬夜及其他不能配合调查者。
1.2 研究方法采用现况研究设计, 前瞻性收集患者的相关资料。
(1)一般资料:年龄、性别, 身高、体质量、体质量指数(BMI)、基础疾病史, 诊室血压、尿量、腹透超滤量、血压用药史, 吸烟、饮酒史等。
(2)生化资料:晨起空腹采静脉血, 采用日立7180全自动生化分析仪检测血红蛋白(HB)、血肌酐(Scr)、血尿素(BUN)、C反应蛋白(CRP)、血尿酸(UA)、血白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖(FG)、血钙(Ca)、血磷(P); 采用德国西门子全自动免疫分析仪化学发光免疫法测定甲状旁腺激素(PTH)。
(3)RRF评估:以残余肾肌酐清除率(rGFR)表示; 记录患者24 h残余尿量、24 h腹透液出入量; 总Kt /V、残肾Kt /V、肌酐清除指数(总Ccr)、残余肾肌酐清除率(rGFR)的计算由PD Adquest 2.0软件完成; 钙磷乘积=(钙×4)×(磷×3.1)mg2/dL2。
(4)心脏超声检查:应用美国惠普彩色多普勒超声诊断仪测量:左房收缩末期内径(LADs)、左室舒张末期内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、射血分数(EF)。以上所有数据测量3个心动周期, 取平均值。根据Devereux公式[4]计算左室心肌质量指数(LVMI):LVMI={1.04×[(IVST+LVPWT+LVDd)3-LVDd3]-13.6}/BSA, 其中BSA(body surface area)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×体质量(kg)-0.152 9。用LVMI评估左心室肥厚(LVH):LVMI > 115 g/m2(男)或 > 95 g/m2(女); 左室舒张功能使用左心室舒张早期二尖瓣最大血流(E)与左心房收缩期二尖瓣最大血流(A)的比值来评价:E/A < 1诊断为舒张功能减退, 左室收缩功能使用EF, EF < 50%诊断为左室收缩功能减退。
(5)动态血压监测(ABPM):正常日常活动下, 采用美国Spacelabs全自动无创袖带式血压监测仪, 袖带束于非优势臂, 白昼(6:00-22:00)每30 min自动充气测压1次, 夜间(22:00-6:00)每1 h测压1次, 有效血压测量值>80%为有效。计算机自动统计并记录如下参数:昼间、夜间、24 h平均收缩压/舒张压、夜间收缩压/舒张压下降率、血压昼夜节律的类型及其变异系数和标准差。根据欧洲高血压临床指南ABPM的标准:夜间血压下降率用于判断血压昼夜节律状况。夜间收缩压下降百分率(ΔSBP%)=(白天平均SBP-夜间平均SBP)/白天平均SBP×100%;夜间舒张压下降百分率(ΔDBP%)=(白天平均DBP-夜间平均DBP)/白天平均DBP×100%;据ΔSBP%将血压昼夜节律类型分为血压节律正常组(杓型血压):20% > ΔSBP%≥10%;血压节律异常组:①极度杓型:ΔSBP%≥20%;②非杓型:10% > ΔSBP%≥0;③反杓型:ΔSBP% < 0。
1.3 统计学方法应用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示, 非正态分布计量资料用中位数(四分位数)M(P25, P75)表示。计量资料呈正态分布、方差齐用成组t检验; 非正态分布、方差不齐用秩和检验。计数资料用百分率表示, 率的比较采用χ2检验。采用单因素非条件Logistic回归分析影响血压节律异常的因素, 再将有意义的变量纳入多因素非条件Logistic回归分析, 自变量筛选采用逐步向前法。采用逐步多重线性回归分析影响残余肾功能及心功能的危险因素, 以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 纳入研究患者基本资料最终有120例患者纳入本次研究, 其中男性64例(53.3%), 女性56例(46.7%), 年龄45~73岁, (60.7±11.5)岁。原发病包括慢性肾小球肾炎42例(35.0%), 糖尿病肾病38例(31.6%), 高血压肾病27例(22.5%), 其他13例(10.8%)。研究对象均接受不同剂量的1~6种降血压药物治疗(其中24例1种药物, 44例2种药物, 41例3种药物, 11例4种药物等)。CAPD患者血压节律正常组14例(11.7%), 血压节律异常组106例(88.3%), 其中非杓型血压占75例(62.5%), 反杓型血压占28例(23.3%), 超杓型血压占3例(2.5%)。
2.2 两组患者临床资料的比较与血压节律正常组相比, 血压节律异常组的年龄、体质量指数、尿量、甘油三酯、低密度脂蛋白、血尿酸、血糖、CRP、全段甲状旁腺激素、总Kt /V、残肾Kt /V、总Ccr、rGFR水平升高; 血白蛋白水平下降, 差异有统计学意义, 见表 1。
指标 | 血压节律正常组(n=14) | 血压节律异常组(n=106) | t值或χ2值 | P值 |
女性(例, %) | 8(57.14) | 54(50.94) | 0.190 | 0.663 |
年龄(岁) | 54.40±11.50 | 61.50±10.70 | 2.314 | 0.025 |
体质量指数(kg/m2) | 20.20±4.20 | 23.60±5.70 | 2.152 | 0.032 |
降压药应用(例, %) | ||||
1联 | 6/14(42.86) | 18/106(16.98) | 5.175 | 0.023 |
2联 | 6/14(42.86) | 38/106(35.85) | 0.262 | 0.609 |
≥3联 | 2/14(14.29) | 50/106(47.17) | 5.446 | 0.020 |
利尿剂(例, %) | 3(21.42) | 24(22.64) | 0.010 | 0.919 |
降尿酸药(例, %) | 6(42.84) | 28(26.42) | 1.646 | 0.199 |
降磷药(例, %) | 4(28.57) | 25(23.58) | 0.168 | 0.682 |
糖尿病病史(例, %) | 4(28.57) | 33(31.13) | 0.038 | 0.845 |
饮酒史(例, %) | 3(21.42) | 18(16.98) | 0.169 | 0.681 |
吸烟史(例, %) | 3(21.42) | 24(22.64) | 0.010 | 0.919 |
活性维生素D(例, %) | 9(64.29) | 86(81.13) | 2.128 | 0.145 |
血红蛋白(g/L) | 100.04±10.01 | 97.17±9.56 | 1.050 | 0.351 |
甘油三酯(mmol/L) | 1.81±0.54 | 2.17±0.28 | 3.966 | 0.001 |
总胆固醇(mmol/L) | 4.89±0.56 | 5.04±0.79 | 0.687 | 0.449 |
高密度脂蛋白(mmol/L) | 1.13±0.32 | 1.16±0.24 | 0.422 | 0.657 |
低密度脂蛋白(mmol/L) | 2.09±0.56 | 2.34±0.72 | 1.748 | 0.039 |
CRP(mg/L) | 10.12±5.11 | 28.49±11.27 | 6.001 | 0.001 |
葡萄糖(mol/L) | 7.18±0.47 | 8.91±0.93 | 6.828 | 0.001 |
白蛋白(g/L) | 38.11±8.71 | 36.18±9.45 | 0.724 | 0.336 |
尿素氮(mmol/L) | 15.00±5.03 | 16.58±8.96 | 0.645 | 0.489 |
血肌酐(µmol/L) | 369.19±110.25 | 402.76±121.62 | 0.899 | 0.301 |
血尿酸(µmol/L) | 410.47±55.42 | 442.79±60.36 | 1.899 | 0.028 |
校正钙(mg/dL) | 2.01±0.43 | 1.97±0.28 | 0.469 | 0.534 |
血磷(mmol/L) | 1.53±0.29 | 1.61±0.42 | 0.690 | 0.451 |
钙磷乘积(mg/dL) | 44.10±8.79 | 45.01±10.27 | 0.316 | 0.677 |
全段甲状旁腺激素(pg/mL) | 398.09±60.19 | 459.18±73.33 | 2.984 | 0.001 |
总铁结合力(μmol/L) | 36.96±4.23 | 38.07±6.02 | 0.667 | 0.492 |
尿量(mL/24 h) | 755.96±286.11 | 514.10±202.19 | 3.992 | 0.001 |
超滤量(mL/24 h) | 749.82±316.63 | 723.56±330.52 | 0.281 | 0.690 |
残肾Kt/V | 0.57±0.42 | 0.28±0.58 | 1.806 | 0.030 |
总Kt/V | 2.69±0.81 | 1.86±0.43 | 5.998 | 0.001 |
总Ccr[L•周-1•(1.73 m2)-1] | 63.45±10.65 | 44.36±11.04 | 6.104 | 0.001 |
rGRF(mL/min) | 2.18±0.35 | 1.24±0.53 | 6.443 | 0.001 |
单因素分析发现年龄、体质量指数、尿量、甘油三酯、低密度脂蛋白、血尿酸、血糖、超敏C反应蛋白、全段甲状旁腺、总Kt /V、残肾Kt /V、总Ccr、rGFR、血白蛋白均与血压昼夜节律异常相关。随后进行多因素非条件Logistic回归分析, 矫正年龄、性别后并纳入单因素相关分析有统计学意义的危险因素, 进一步研究发现血尿酸、CRP、残余肾功能是血压昼夜节律异常的独立危险因素(表 2), 说明CAPD患者血压昼夜节律可能与血尿酸、CRP、残余肾功能等相关因素存在一定的生物学联系。
因素 | 单因素非条件Logistic回归分析 | 多因素非条件Logistic回归分析 | |||||
OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | ||
性别(女) | 0.743 | 0.159~2.826 | 0.663 | 0.519 | 0.027~9.907 | 0.545 | |
年龄(岁) | 1.011 | 0.980~1.021 | 0.025 | 1.013 | 0.997~1.025 | 0.132 | |
尿酸(µmol/L) | 1.251 | 1.087~1.341 | 0.028 | 1.197 | 1.099~1.441 | 0.032 | |
CRP(mg/L) | 1.235 | 1.090~1.411 | 0.001 | 1.170 | 1.061~1.331 | 0.016 | |
rGFR(mL/min) | 1.455 | 1.187~1.698 | 0.007 | 1.389 | 1.160~1.779 | 0.025 |
与血压节律正常组比较, 血压节律异常组患者的夜间平均收缩压、夜间平均舒张压升高, 而夜间收缩压、舒张压下降率下降, 差异有统计学意义(表 3), 说明导致CAPD患者血压昼夜节律异常的原因可能与夜间平均收缩压、夜间平均舒张压、夜间收缩压下降率、夜间舒张压下降率有关, 即夜间血压控制不达标可能是血压节律异常的危险因素。
指标 | 血压节律正常组(n=14) | 血压节律常组(n=106) | t值 | P值 |
全天平均收缩压 | 143.9±20.5 | 151.3±34.9 | 0.772 | 0.213 |
全天平均舒张压 | 79.4±21.6 | 84.2±20.8 | 0.808 | 0.196 |
夜间平均收缩压 | 122.1±17.6 | 137.0±28.2 | 1.924 | 0.031 |
夜间平均舒张压 | 67.9±8.1 | 76.4±10.4 | 2.939 | 0.001 |
日间平均收缩压 | 146.4±16.4 | 148.6±17.3 | 0.449 | 0.511 |
日间平均舒张压 | 81.8±10.4 | 82.7±15.4 | 0.212 | 0.762 |
夜间收缩压下降 | 14.2±2.2 | 3.1±4.1 | 9.917 | 0.001 |
夜间舒张压下降 | 15.3±2.7 | 3.8±5.0 | 8.424 | 0.001 |
诊室收缩压 | 148.0±24.7 | 152.6±31.3 | 0.459 | 0.574 |
诊室舒张压 | 88.1±24.1 | 92.2±12.7 | 1.009 | 0.102 |
注:1 mmHg=0.133 kPa |
与血压节律正常组比较, 血压节律异常组患者左室舒张末期内径、室间隔厚度、左室后壁厚度、左室质量指数均增加, 而左室射血分数降低, 差异均有统计学意义, 见表 4。
指标 | 血压节律正常组(n=14) | 血压节律常组(n=106) | t值 | P值 |
左房收缩末期内径(LADS, mm) | 38.1±6.1 | 40.0±7.1 | 0.954 | 0.235 |
左室舒张末期内径(LVDd, mm) | 46.2±5.9 | 50.8±6.2 | 2.623 | 0.009 |
室间隔厚度(IVST, mm) | 11.8±2.0 | 13.5±1.7 | 3.445 | 0.001 |
左心室后壁厚度(LVPWT, mm) | 11.4±2.3 | 13.3±2.8 | 2.430 | 0.011 |
左室射血分数(EF, %) | 61.2±5.6 | 53.5±5.2 | 5.162 | 0.001 |
左室心肌质量指数(LVMI, g/m2) | 168.1±44.2 | 197.4±51.5 | 2.036 | 0.017 |
以残余肾功能为因变量, 所有CAPD患者的基本资料、用药情况、实验室化验指标、动态血压监测数据、心脏超声数据为自变量行逐步多重线性回归分析, 结果显示, 残余肾功能与左室心肌质量指数、夜间收缩压下降率、超滤量呈负相关(表 5), 说明夜间收缩压下降率在排除了左室心肌质量指数、超滤量等相关因素的影响后, 仍对残余肾功能有影响, 即CAPD患者血压昼夜节律与残余肾功能可能存在生物学联系。
因素 | β | 95% CI | t值 | P值 |
超滤量(mL/24 h) | -0.019 | -0.035~ -0.002 | -2.412 | 0.023 |
夜间收缩压下降率(%) | -0.162 | -0.318~ -0.021 | -1.892 | 0.016 |
左室心肌质量指数LVMI(g/m2) | -0.086 | -0.112~ -0.019 | -1.764 | 0.038 |
以左室心肌质量指数为因变量, 所有CAPD患者的基本资料、用药情况、实验室化验指标、动态血压监测数据为自变量行逐步多重线性回归分析, 结果显示, CAPD患者左室心肌质量指数与24 h平均收缩压呈正相关, 与夜间收缩压下降率、残余肾功能呈负相关(表 6), 说明24 h平均收缩压、夜间收缩压下降率在排除了残余肾功能等相关因素的影响后, 仍对左室心肌质量指数有影响, 即CAPD患者血压昼夜节律可能与左心室肥厚存在生物学联系。
因素 | β | 95% CI | t值 | P值 |
24 h平均收缩压(mmHg) | 0.145 | 0.085~ 0.427 | 2.390 | 0.012 |
残余肾肌酐清除率(mL/min) | -0.096 | -0.288~ -0.040 | -1.997 | 0.003 |
夜间收缩压下降率(%) | -0.012 | -0.101~ -0.008 | -1.876 | 0.007 |
血压昼夜节律变化是指在正常生理情况下, 血压随昼夜周期发生波动, 夜间血压水平较低, 白日存在两个高峰, 即“双峰一谷”的长杓型血压[5]。机体在氧化应激、炎症反应、血容量骤增、动脉硬化、神经内分泌调节功能失调、代谢综合征等病理状况下, 血压昼夜节律可以发生改变, 表现为非勺型、超杓型、反杓型。已有研究显示, 血压节律异常可独立于血压水平单独存在, 尤其对于慢性肾脏病(CKD)患者是引发心血管疾病(CVD)的独立危险因素和预测因子。
腹膜透析由于其透析过程中对循环血容量无明显影响, 故被认为相对于血液透析治疗, 其循环动力学的改变较少, 对血压影响较少, 血压更容易控制。但目前研究发现, 腹膜透析患者的高血压发病率仍居高不下, 其控制程度未较血液透析有更多优势[6]。既往国内外研究发现, CKD患者行维持性血液透析时血压昼夜节律发生异常改变, 以非杓型血压为主, 夜间平均收缩压升高, 收缩压和舒张压昼夜降幅显著下降[5-6]。本研究通过对持续不卧床腹膜透析(CAPD)的观察, 发现血压昼夜节律异常组高血压类型也以非杓型血压为主, 其夜间收缩压下降率明显减低; 并且发现血压昼夜节律异常组的患者其应用降压药物的剂量及类型均较血压昼夜节律正常组的患者多, 提示血压节律异常患者的血压更难以控制。因此, 对于CAPD患者血压昼夜节律的变化也要给予重视。本研究通过将血压昼夜节律改变与残余肾功能及左室心肌质量指数(LVMI)进行逐步多重线性回归分析, 显示血压昼夜节律改变可导致患者残余肾功能下降, 心脏结构发生改变, 心功能减低, 对患者的长期预后产生不良影响。
目前, 关于CAPD患者血压昼夜节律异常的病理生理机制尚未十分明确, 本研究通过对临床大量数据调查及分析显示, 影响CAPD血压昼夜节律异常变化的危险因素主要有:血尿酸、CRP、残余肾功能。高尿酸血症已被证实为影响高血压的独立危险因素, 并能通过激活RAS系统、增强氧化应激反应, 诱导炎症因子的释放、损伤血管内皮细胞等多种机制影响血压节律的改变等[7-9]。CKD患者由于肾脏排泄尿酸的功能下降及体内环境的紊乱导致高尿酸血症发生率极高。目前治疗高尿酸血症的药物由于其应用受到肾功能的限制及其可能产生严重的不良反应而导致在CAPD患者中的应用率下降。腹膜透析由于受到腹膜转运功能的影响, 导致血尿酸不能得到有效控制。如何通过合理药物或改变透析方式而降低CAPD患者的血尿酸水平, 从而有效的改善血压昼夜节律异常, 是今后临床值得关注的问题之一。C反应蛋白是慢性炎症刺激下机体反应的标志物, 是心脑血管事件发生的严重危险因素[10-11]。已有研究认为C反应蛋白是CAPD患者生存的非独立性预测因子[12]。本研究发现, C反应蛋白不仅是反映CAPD患者微炎症状态的生物学标志物, 它也可能通过改变CAPD患者的血压昼夜节律, 从而对患者的心功能及残余肾功能造成损害, 关于C反应蛋白通过何种生物学机制影响血压昼夜节律, 值得继续探讨。良好的残余肾功能是机体有限清除毒素、减少容量超负荷, 纠正钙磷代谢紊乱、改善营养不良, 延缓动脉粥样硬化的有效方式。有研究发现残余肾的清除能力对CAPD患者的预后有指导意义, 而腹膜的清除能力对预后并无影响, 其机制尚未明确[13]。本研究发现血压昼夜节律正常组患者的残余肾功能要优于血压昼夜节律异常组, 数据分析显示残余肾功能又是导致血压昼夜节律变化的独立影响因素。因此, 通过调整透析方式、控制容量负荷、减少尿蛋白等途径保护残余肾功能, 对维持正常的血压昼夜节律从而保护心功能, 具有积极的临床意义
综上所述, 本研究发现血尿酸、CRP和残余肾功能可能影响CAPD患者血压昼夜节律, 同时血压昼夜节律异常可能导致残余肾功能及心功能下降。因此应重视动态血压监测和控制, 从而延长和提高CAPD患者的生存时间及生存质量。由于本研究为现况研究设计, 且研究样本较小, 关于CAPD患者血压昼夜节律的影响情况有待大样本、多中心队列研究进一步探讨。
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