中华急诊医学杂志  2018, Vol. 27 Issue (1): 93-98
髓样细胞可溶性触发受体-1在呼吸机相关性肺炎预后评估中的价值研究
董亮, 张秀红, 梁锋鸣, 王逸峰, 严洁, 严正, 李朗     
214023 江苏省无锡, 南京医科大学附属无锡人民医院重症医学科(董亮、梁锋鸣、王逸峰、严洁、严正), 药剂科(张秀红), 教育处(李朗)
摘要: 目的 探讨髓样细胞可溶性触发受体-1 (sTREM-1)对呼吸机相关性肺炎(VAP)患者预后的评估价值。方法 前瞻性选取2013年6月至2015年5月南京医科大学附属无锡人民医院重症医学科(ICU)诊断为VAP患者103例。收集患者基本资料及确诊VAP后24 h内的血清sTREM-1、降钙素原(PCT)、全血C反应蛋白(CRP)、临床肺部感染评分(CPIS)、急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)等指标。依据确诊后28 d存活情况分为存活组和病死组, 比较两组患者相关指标的差异, 采用受试者工作特征(ROC)曲线评价相关指标对患者预后的判断价值, Kaplan-Meier法绘制患者的28 d生存曲线, 多因素Logistic回归分析影响患者预后的相关因素。结果 存活组76例, 病死组27例。两组患者基本资料差异无统计学意义(均P > 0.05)。病死组确诊VAP后24 h内的sTREM-1、PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分[(89.50±18.45) pg/mL、(823.86±182.74) pg/mL、(7.20±1.74)及(19.58±3.43)]较存活组[(54.09±12.71) pg/mL、(579.81±193.45)pg/mL、(4.79±1.93)及(17.23±3.12)]显著增高(均P < 0.05)。sTREM-1、PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积分别为0.84±0.04(95%CI:0.75~0.92, P < 0.01)、0.65±0.05(95%CI:0.55~0.74, P=0.49)、0.67±0.06(95%CI:0.55~0.79, P < 0.01)及0.79±0.04(95%CI:0.70~0.87, P=0.03)。以sTREM-1水平为75.00 pg/mL为最佳界值分组, 低sTREM-1组患者28 d累计生存率优于高sTREM-1组患者(82.5% vs. 63.4%, χ2=3.96, P < 0.05)。多因素Logistic回归分析显示sTREM-1(OR=1.08, 95%CI:1.04~1.13, P < 0.01)及APACHEⅡ评分(OR=1.39, 95%CI:1.15~1.67, P < 0.01)是VAP患者28 d死亡的独立危险因素。结论 sTREM-1是一种可早期预测VAP患者预后的可靠指标。
关键词: 呼吸机相关性肺炎     髓样细胞可溶性触发受体-1     急性生理和慢性健康评分Ⅱ     预后评估    
Effect of sTREM-1 on prognosis of patients with ventilator-associated pneumonia
Dong Liang , Zhang Xiuhong , Liang Fengming , Wang Yifeng , Yan Jie , Yan Zheng , Li Lang     
Department of Critical Care Medicine (Dong L, Liang FM, Wang YF, Yan J, Yan Z), Department of Pharmacy (Zhang XH), Department of Postgraduate Education (Li L), Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, China
Abstract: Objective To explore the prognostic value of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1(sTREM-1) in patients with ventilator-associated pneumonia (VAP). Methods A total of 103 VAP patients were enrolled from June 2013 to May 2015 in the ICU of Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University. The demographics and clinical data were collected, while serum sTREM-1, procalcitonin (PCT), C-reactive protein(CRP), clinical pulmonary infection score(CPIS) and acute physiology and chronic health evaluationⅡ(APACHE Ⅱ) were measured. Patients were divided into the death group and the survival group according to 28 d survival. The differences in demographics and clinical data were compared between groups.The values of sTREM-1, PCT, CPIS and APACHEⅡ for predicting 28 d death were evaluated by receiver operating curves(ROC). The surviving curve was drawn by Kaplan-Meier method. The possible prognostic factors were analyzed by univariate and logistic multivariate analysis. Results There were 76 patients in the survival group and 27 patients in the death group, and there was no difference in demographics between two groups(P > 0.05). The serum sTREM-1, PCT, CPIS and APACHEⅡ were higher in the death group[(89.50±18.45) pg/mL, (823.86±182.74) pg/mL, (7.20±1.74) and (19.58±3.43)] than those in the survival group[(54.09±12.71) pg/mL, (579.81±193.45) pg/mL, (4.79±1.93) and (17.23±3.12), all P < 0.05]. The areas under the ROC of sTREM-1, PCT, CPIS and APACHEⅡ for predicting 28 d death were 0.84±0.04(95%CI:0.75-0.92, P < 0.01), 0.65±0.05(95%CI:0.55-0.74, P=0.49), 0.67±0.06(95%CI:0.55-0.79, P < 0.01), 0.79±0.04(95%CI:0.70-0.87, P=0.03), respectively. Patients were assigned into two groups by the best cutoff point of sTREM-1=75.00 pg/mL, and Kaplan-Meier survival analysis showed that 28 d survival rate in the low sTREM-1 group was significantly higher than that in the high sTREM-1 group (82.5% vs. 63.4%, χ2=3.96, P < 0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that both sTREM-1 (OR=1.08, 95%CI:1.04-1.13, P < 0.01) and APACHEⅡ (OR=1.39, 95%CI:1.15-1.67, P < 0.01) were risk factors associated with 28 d death. Conclusions Early serum sTREM-1 can be used as a reliable predictor for the outcome of patients with VAP.
Key words: Ventilator-associated pneumonia     Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1     Acute physiology and chronic health evaluation     Prognosis    

呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia, VAP)是指气管插管或气管切开患者机械通气48 h后发生的肺部感染[1]。VAP是重症医学科(intensive care unit, ICU)最常见的院内感染, 显著增加ICU患者的机械通气时间、住院时间和病死率, 因此寻找能够早期评估VAP患者预后的临床指标至关重要[2]。髓样细胞可溶性触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1, sTREM-1)是近年发现的炎症标志物, 近期研究表明其有助于肺部感染、腹腔感染等感染性疾病的诊断和预后评估, 但sTREM-1对VAP患者预后判断价值有待于进一步研究[3]。因此, 本研究拟探讨血清sTREM-1在VAP患者预后评估中的意义。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2013年6月至2015年5月南京医科大学附属无锡人民医院ICU收治的符合VAP诊断标准的患者103例。排除标准:(1)年龄 < 18岁或 > 75岁或妊娠患者; (2)入ICU前已存在明确肺部感染、VAP、肺部肿瘤或甲状腺癌患者; (3)疾病终末期或放弃进一步治疗患者。本研究方案经南京医科大学附属无锡人民医院伦理委员会审批通过, 患者或家属签署知情同意书。

1.2 VAP的诊断标准

依据2013年中华医学会重症医学分会制定的《呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南》。VAP临床诊断标准:有创机械通气48 h以上或撤机、拔管后48 h以内胸部X线可见新发或进展性浸润阴影, 并同时满足下列至少2项:(1)体温 > 38 ℃或 < 36 ℃; (2)外周血白细胞计数 > 10×109/L或 < 4×109/L; (3)气管支气管内出现脓性分泌物[4]

1.3 血清sTREM-1、降钙素原(procalcitonin, PCT)及全血C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)检测方法

留取患者确诊VAP后24 h内静脉血5 mL并高速(3 000 r/min)离心15 min后分离血清, 放置-80 ℃冰箱中低温保存[5]。采用sTREM-1及PCT酶联免疫反应(ELISA)检测试剂盒(美国R & D公司)批量测定血清中sTREM-1和PCT水平, 检测方法严格按试剂盒说明书进行。全血CRP检测采用Pentra MS全自动血细胞分析仪(法国HORIBA公司), 动脉血气分析采用GEM Premier3000全自动血气分析仪(美国Instrumentation Laboratory公司)。

1.4 临床资料收集

收集患者年龄、性别、原发疾病、基础疾病等情况; 记录确诊VAP后24 h内平均动脉压(MAP)、动脉血气分析指标[pH值、血乳酸(Lac)、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)]、机械通气参数[潮气量(Vt)、呼气末正压(PEEP)、气道平台压(Pplat)]、血清sTREM-1及PCT水平、全血CRP水平, 并计算确诊当天的临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score, CPIS)、急性生理和慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ) [6]; 统计确诊VAP后28 d内机械通气时间、28 d病死率等指标。

1.5 患者分组标准

依据确诊VAP 28 d后患者的存活情况分为存活组和病死组。

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。计量资料若服从正态分布则以均数±标准差(x±s)表示, 两组间比较采用独立样本t检验; 计量资料若服从偏态分布则用中位数(四分位间距)[M(P25, P75)]表示, 两组间比较用秩和检验; 计数资料的构成差异进行χ2检验或Fisher精确概率法。采用ROC曲线分析相关指标对患者预后的预测价值, Kaplan-Meier法绘制患者生存曲线, 多因素Logistic回归分析影响患者预后的危险因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者基本情况

共纳入103例患者, 其中男54例, 女49例, 年龄(47.37±14.93)岁。原发病来源外科术后47例, 脑血管及神经系统病变37例, 心肺复苏后10例, 其他9例。所有患者入组时CPIS评分(5.69±2.92), APACHEⅡ评分(17.82±3.34)。28 d机械通气中位时间为12.39(8.91, 18.67)d, 28 d病死率26.21%。

2.2 存活组与病死组患者基本资料和临床指标比较

存活组76例, 病死组27例。两组患者的年龄、性别构成、原发病及基础疾病情况差异无统计学意义(均P>0.05)。VAP确诊24 h内MAP、动脉血气分析指标(pH值、Lac、PaO2、PaCO2)、呼吸机参数(Vt、PEEP、Pplat)、全血CRP等均差异无统计学意义(均P>0.05)。与存活组比较, 病死组机械通气时间更长, 血清sTREM-1、PCT水平更高, CPIS评分及APACHEⅡ评分也更高, 其差异有统计学意义(均P < 0.05), 见表 1

表 1 两组患者基本资料和相关临床指标比较(x±s)a Table 1 Comparison of demographics and clinical data between two groups(x±s)
  指标 存活组(n=76) 病死组(n=27) t2/Z值 P
年龄(岁) 46.81±15.83 49.04±11.98 0.64 0.51
性别[男/女, (例, %)] 39(51.31)/37(48.69) 15(55.56)/12(44.44) 1.02 0.49
原发疾病(例, %) 76(100) 27(100)
  外科术后 33(43.42) 14(51.85) 2.59 0.11
  脑血管及神经系统病变 30(39.47) 7(25.93) 2.93 0.09
  心肺复苏后 6(7.89) 4(14.81) 1.45 0.29
  其他 7(9.22) 2(7.41) 1.26 0.38
基础疾病(例, %)
  糖尿病 12(15.79) 4(14.81) 0.001 0.97
  高血压 7(9.21) 3(11.11) 0.26 0.85
  慢性阻塞性肺疾病 6(7.89) 2(7.40) 0.75 0.62
  慢性肾功能不全 3(3.95) 2(7.40) 0.58 0.70
MAP(mmHg) 69.25±20.33 73.44±13.85 0.01 0.96
动脉血气分析指标
  pH值 7.31±0.25 7.30±0.32 1.13 0.28
  Lac(mmol/L) [M(P25, P75)] 3.02(1.42, 4.55) 4.43(1.87, 6.01) 0.63 0.32
  PaO2(mmHg) 86.97±24.85 77.99±34.87 0.74 0.47
  PaCO2(mmHg) 38.58±9.67 43.21±19.19 0.13 0.77
呼吸机参数
  Vt(mL/kg) 7.33±2.91 6.89±2.48 0.74 0.47
  PEEP(cmH2O) 5.42±1.68 5.15±2.78 0.03 0.85
  Pplat(cmH2O) 21.55±4.61 23.32±7.84 0.55 0.56
  机械通气时间(d)[M(P25, P75)] 9.87(7.08, 15.38) 14.55(10.69, 20.41) 3.08 < 0.01
sTREM-1(pg/mL) 54.09±12.71 89.50±18.45 2.63 0.01
PCT(pg/mL) 579.81±193.45 823.86±182.74 2.24 0.03
CRP(mg/L) 91.48±26.79 104.79±25.58 0.29 0.69
CPIS评分 4.79±1.93 7.20±1.74 2.36 0.02
APACHEⅡ评分 17.23±3.12 19.58±3.43 2.87 < 0.01
注:a除特别注明外均以(x±s)表示, 1 cmH2O =0.098 kPa, 1 mmHg=0.133 kPa
2.3 sTREM-1、PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分对患者预后的评估价值

sTREM-1预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积为0.84±0.04, 以75.00 pg/mL为最佳界值, 灵敏度和特异度分别为76.47%和74.29%;PCT预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积为0.65±0.05, 以680.00 pg/mL为最佳界值, 88.24%和35.71%;CPIS评分预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积为0.67±0.06, 以6.0为最佳界值, 灵敏度和特异度分别为70.59%和61.43%;APACHEⅡ评分预测患者28 d死亡的ROC曲线下面积为0.79±0.04, 以19.0为最佳界值, 灵敏度和特异度分别为64.71%和82.86%, 见图 1表 2

图 1 sTREM-1、PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分预测患者28 d死亡的ROC曲线 Figure 1 ROC curves of sTREM-1, PCT, CPIS and APACHEⅡfor predicting 28 d death

表 2 sTREM-1、PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分对患者28 d死亡的预测价值 Table 2 The predicting values of sTREM-1, PCT, CPIS and APACHEⅡ for 28 d death
指标 AUC 标准误 95%CI P 最佳界值 灵敏度(%) 特异度(%)
sTREM-1 0.84 0.04 0.75-0.92 < 0.01 75.00(pg/mL) 76.47 74.29
PCT 0.65 0.05 0.55-0.74 0.49 680.00(pg/mL) 88.24 35.71
CPIS评分 0.67 0.06 0.55-0.79 < 0.01 6.0 70.59 61.43
APACHEⅡ评分 0.79 0.04 0.70-0.87 0.03 19.0 64.71 82.86
注:AUC为ROC曲线下面积
2.4 依据sTREM-1最佳界值分组患者28 d累计生存率比较

sTREM-1 < 75.00 pg/mL患者28 d累计生存率显著高于sTREM-1≥75.00 pg/mL患者(82.5% vs. 63.4%, χ2=3.96, P < 0.05), 见图 2

图 2 依据sTREM-1最佳界值分组患者28 d生存率比较 Figure 2 The differences in 28 d survival rate between groups divided by best cutoff value of sTREM-1
2.5 影响患者预后的相关因素分析

单因素分析影响患者死亡的危险因素包括机械通气时间、sTREM-1、PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分。多因素Logistic回归分析显示sTREM-1及APACHEⅡ评分均是患者28 d死亡的独立危险因素, 见表 3

表 3 影响患者预后的多因素Logistic回归分析 Table 3 Risk factors associated with prognosis determined by multivariate logistic regression analysis
指标 B值 Wald值 OR 95%CI P
机械通气时间 1.20 1.23 3.33 0.39~27.90 0.27
sTREM-1 0.08 12.89 1.08 1.04~1.13 < 0.01
PCT 0.004 0.05 1.00 0.97~1.04 0.82
CPIS评分 1.46 1.29 0.86 0.67~1.11 0.26
APACHEⅡ评分 0.33 11.66 1.39 1.15~1.67 < 0.01
注:B回归系数, OR为比值比
3 讨论

由于人工气道破坏了正常的呼吸系统防御机制, 加之重症患者免疫功能异常, 使得VAP成为ICU机械通气患者最常见、最严重的医院获得性感染[7]。近年来随着VAP集束化预防措施的推广, VAP的发病率有所降低, 但其病死率仍高达20%~50%, 因此寻找能够早期评估患者预后的指标有助于指导VAP治疗[8]。现有文献提示多种临床指标及生物标记物可能有助于判断VAP病情及预后, 但均存在使用繁琐(如CPIS评分、APACHEⅡ评分等)灵敏度或特异性不高(如IL-6、PCT、CRP等)或无法早期评估预后[如人白细胞抗原DR(HLA-DR)、高迁移率族蛋白1(HMGB1)等]等缺陷[9]。因此寻找能够早期、简便、准确评估VAP预后的指标至关重要, 而新型炎症标志物sTREM-1则具有很大的潜力。

髓样细胞触发受体-1(TREM-1)属于免疫球蛋白超家族的模式识别受体, 以跨膜糖蛋白的形式选择性表达于中性粒细胞、单核及巨噬细胞表面, 可识别并特异性结合病原微生物, 进而激发和放大炎症反应[10]。sTREM-1是TREM-1的分泌亚型, 感染过程中sTREM-1可早期大量释放入血, 因而可作为感染性疾病早期诊断、病情评估及预后判断的可靠指标[11]。目前研究已证明sTREM-1可作为VAP早期诊断和病情评估的敏感标志物, 如周超等研究表明机械通气第3天血清sTREM-1 4.7 ng/mL诊断VAP的灵敏度和特异度分别为95.8%及92.3%, 但其在VAP预后判断中的作用仍有待进一步探讨[12]

本研究发现病死组机械通气时间较存活组更长, 确诊当天CPIS评分、APACHEⅡ、血清sTREM-1、PCT水平也更高, 但机械通气参数、血气分析指标及CRP等差异无统计学意义。这一结果不难解释, 病死组的肺部病变及整体病情更重, 相对特异的炎症指标sTREM-1、PCT更高, 但CRP因影响因素众多而差异无统计学意义。这也与既往研究相似, 如刘杜姣等[13]发现下呼吸道感染患者入院24 h血清sTREM-1水平高于非感染组, 但CRP差异无统计学意义。

本研究发现确诊24 h内sTREM-1、PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分均可用于评估VAP患者28 d预后, 但sTREM-1预测28 d预后ROC曲线下面积为0.84, 较PCT、CPIS评分及APACHEⅡ评分预测效能更高, 这与既往研究相似, 如潘定康等[14]研究表明血清sTREM-1预测重症脓毒症患者28 d死亡的ROC曲线下面积为0.77, 高于APACHEⅡ评分及PCT的预测效能。值得关注的是, 既往研究多考察的是起病2~4 d sTREM-1对炎性疾病预后判断价值, 但sTREM-1、PCT及CRP均为早期炎症标志物, 其血浓度高峰均出现于炎症起病24 h以内, 故本研究考察了确诊24 h内sTREM-1对VAP预后的预测价值, 表明血清sTREM-1确实可作为早期预测VAP预后的指标。

本研究发现sTREM-1及APACHEⅡ评分均是患者28 d死亡的独立危险因素, 而PCT及CPIS评分则无法影响VAP患者预后。这一结果不难理解, 因VAP患者最终大多死于多器官功能不全而非单纯肺部感染, 故患者预后取决于APACHEⅡ评分而非CPIS评分; 此外本研究纳入大量外科术后患者, 而研究表明大手术可影响术后1~2 d PCT分泌, 从而干扰PCT对患者预后的判断[15]。这也与既往的研究相似, 如潘定康等[14]研究表明血清sTREM-1和APACHEⅡ评分是重症脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素, 而CRP及PCT无法影响重症脓毒症患者预后。

综上所述, sTREM-1可作为VAP患者28 d预后判断的一种可靠指标, 可能有助于指导VAP的治疗。

参考文献
[1] Davis KA. Ventilator-associated pneumonia: a review[J]. J Intensive Care Med, 2006, 21(4): 211-226. DOI:10.1177/088506660628883
[2] Cai X, Sun J, Bao L, et al. Distribution and antibiotic resistance of pathogens isolated from ventilator-associated pneumonia patients in pediatric intensive care unit[J]. World J Emerg Med, 2011, 2(2): 117-121. DOI:10.5847/wjem.j.1920-8642.2011.02.007
[3] Charles PE, Noel R, Massin F, et al. Significance of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 elevation in patients admitted to the intensive care unit with sepsis[J]. BMC Infect Dis, 2016, 16(1): 559. DOI:10.1186/s12879-016-1893-4
[4] 中华医学会重症医学分会. 呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(6): 524-543. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.06.024
[5] Esposito S, Di Gangi M, Cardinale F, et al. Sensitivity and specificity of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1, midregional proatrial natriuretic peptide and midregional proadrenomedullin for distinguishing etiology and to assess severity in community-acquired pneumonia[J]. PLoS One, 2016, 11(11): e0163262. DOI:10.1371/journal.pone.0163262
[6] Kalanuria AA, Ziai W, Mirski M. Ventilator-associated pneumonia in the ICU[J]. Crit Care, 2014, 18(2): 208. DOI:10.1186/cc13775
[7] 杨钧, 王海燕, 梁惠, 等. 重症医学科呼吸机相关性肺炎危险因素的前瞻性研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2014, 23(11): 1239-1243. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.11.013
[8] Mehta A, Bhagat R. Preventing Ventilator-Associated Infections[J]. Clin Chest Med, 2016, 37(4): 683-692. DOI:10.1016/j.ccm.2016.07.008
[9] Larsson J, Itenov TS, Bestle MH. Risk prediction models for mortality in patients with ventilator-associated pneumonia: A systematic review and meta-analysis[J]. J Crit Care, 2016, 37: 112-118. DOI:10.1016/j.jcrc.2016.09.003
[10] Jiyong J, Tiancha H, Wei C, et al. Diagnostic value of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bacterial infection: a meta-analysis[J]. Intensive Care Med, 2009, 35(4): 587-595. DOI:10.1007/s00134-008-1333-z
[11] Gibot S, Cravoisy A. Soluble form of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a marker of microbial infection[J]. Clin Med Res, 2004, 2(3): 181-187. DOI:10.3121/cmr.2.3.181
[12] 周超, 沈美珠, 梁永杰, 等. 可溶性髓系细胞触发受体-1对呼吸机相关肺炎早期诊断及预后的判断价值[J]. 中国感染与化疗杂志, 2013, 13(6): 486-490.
[13] 刘杜姣, 王鹿杰, 薛庆亮, 等. 血清可溶性髓样细胞触发受体-1水平在下呼吸道感染诊断中的意义[J]. 中国感染与化疗杂志, 2013, 13(1): 76-78.
[14] 潘定康, 陈怿, 段鹏凯, 等. 血清可溶性髓样细胞触发受体-1对重症脓毒症患者预后判断价值[J]. 第三军医大学学报, 2016, 38(8): 845-849. DOI:10.16016/j.1000-5404.201508114
[15] Bréchot N, Hékimian G, Chastre J, et al. Procalcitonin to guide antibiotic therapy in the ICU[J]. Int J Antimicrob Agents, 2015, 46: S19-24. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2015.10.012