中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (11): 1290-1295
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孙正杰, 黄坚, 武正旺, 吴文庆, 沈佳庆, 张光波. 急性胰腺炎患者外周血髓源性抑制细胞表达膜型B7-H3的临床意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(11): 1290-1295.
Sun Zhengjie, Huang Jian, Wu Zhengwang, Wu Wenqing, Shen Jiaqing, Zhang Guangbo. Clinical significance of B7-H3, an expression membrane type of myeloid-derived suppressor cell in patients with acute pancreatitis[J]. Chin J Emerg Med, 2017, 26(11): 1290-1295.
急性胰腺炎患者外周血髓源性抑制细胞表达膜型B7-H3的临床意义
孙正杰, 黄坚, 武正旺, 吴文庆, 沈佳庆, 张光波     
215006 苏州，苏州大学附属第一医院急诊内科 (孙正杰、黄坚)，消化内科 (沈佳庆)，免疫学实验室 (张光波)；213000 常州，常州市第七人民医院普外科 (武正旺)；215128 苏州，苏州市吴中区人民医院普外科(吴文庆)
收稿日期: 2017-02-04
基金项目: 苏州市科技局基金(SYS201537，SYSD2015051)；常州市科技局基金(常卫计ZD201507)
通信作者: 黄坚, Email:huangjian1997@163.com.
孙正杰和黄坚为共同第一作者
摘要: 目的 探讨外周血髓源性抑制细胞(MDSC)以及膜型B7家族同源分子-3(B7-H3) 在急性胰腺炎表达的临床意义。方法 选择2014年1月至2015年12月间在苏州大学附属第一医院急诊科初诊的急性胰腺炎患者(AP) 63例, 其中轻度急性胰腺炎(MAP)25例、中度急性胰腺炎(MSAP)20例、重度急性胰腺炎(SAP)18例；对照组为年龄、性别匹配的健康人群组20例。诊断标准符合2013年中国急性胰腺炎诊治指南要求，并除外可能影响结果的其他基础疾病，如肿瘤、自身免疫病、病毒感染以及创伤等。利用流式检测分析外周静脉血MDSC表达比例以及MDSC膜上B7-H3表达情况，并对AP患者进行24、48、72 h动态检测。采用完全随机设计重复测量的方差分析。结果 AP发病24 h MDSC细胞群体较健康对照组明显升高(P＜0.01)，SAP组表达最高，MSAP组其次，均高于MAP组，各组两两比较差异有统计学意义(P＜0.05)；各组动态观察：MAP组、MSAP组发病24、48、72 h MDSC差异无统计学意义，然而SAP组MDSC 48 h升至最高，72 h下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。AP发病24 h MDSC模型B7-H3高表达，健康对照组几乎不表达；SAP组表达最高，MSAP组其次，均高于MAP组，各组两两比较差异有统计学意义(P＜0.05)；动态观察MDSC膜型B7-H3表达MAP组、MSAP组发病24、48、72 h, 膜型B7-H3表达差异无统计学意义，然而SAP组mB7-H3表达24、48、72 h呈上升趋势，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 MDSC及MDSC膜型B7-H3在急性胰腺炎高表达，而且表达在MAP、MSAP、SAP中差异显著，对AP免疫紊乱的深入认识能更好指导临床实践。
关键词: 急性胰腺炎     外周血髓源性抑制细胞     膜型B7家族同源分子-3    
Clinical significance of B7-H3, an expression membrane type of myeloid-derived suppressor cell in patients with acute pancreatitis
Sun Zhengjie , Huang Jian , Wu Zhengwang , Wu Wenqing , Shen Jiaqing , Zhang Guangbo     
Department of Emergency(Sun ZJ, Huang J), Department of Gastroenterology(Shen JQ), The Laboratory of Clinical Immunology (Zhang GB), the First Hospital Affiliated to Soochow University, Suzhou 215006, China; Department of General Surgery, Changzhou No 7 People' s Hospital, Changzhou 213000, China(Wu ZW); Department of General Surgery, Suzhou Wuzhong District People' s Hospital, Suzhou 215128, China (Wu WQ)
Corresponding author: Huang Jian, Email:huangjian1997@163.com.
Abstract: Objective To explore the clinical significance of B7 family homology factor-3 (B7-H3), an expression membrane type of myeloid-derived suppressor cell (MDSC), in patients with acute pancreatitis (AP). Methods A total of 63 patients with AP initially treated in the Emergency Department at the First Affiliated Hospital of Soochow University from January, 2014 to December, 2015 were selected.Of them, 25 suffered from mild AP (MAP), 20 had moderate AP (MSAP) and 18 had severe AP (SAP). Another 20 healthy subjects with matching age and gender served as the control group. All patients with AP conformed to the diagnostic criteria of Guidelines or Diagnosis and Treatment of Acute Pancreatitis set in 2013 in China. Patients with other underlying diseases that might influence the clinical outcomes were excluded, including those with tumors, autoimmune diseases, viral infections, trauma and other disorders. A flowcytometer was used to detect the expression rate of MDSC in peripheral venous blood and the expression of B7-H3 on MDSC membrane. The continuous monitoring was carried out for 24 h, 48 h and 72 h in patients with AP. Results Compared with healthy subjects, the MDSC cells in patient groups 24 hours after AP onset increased notably(P < 0.01) especially the highest increase in the SAP group, followed by the MSAP group and the lowest in the MAP group. There were significant differences in pairwise comparisons(P < 0.05). From successive observation of each group, there was no significant difference in MDSC between the MAP group and the MSAP group 24 hours, 48 hours and 72 hours after AP onset. However, MDSC reached its peak 48 hours after AP onset, but it declined 72 hours after AP onset in the SAP group(P < 0.05). B7-H3 expressed significantly 24 hours after AP onset, but there was no expression of B7-H3 in the healthy group. Meanwhile, B7-H3 was expressed most highly in the SAP group, followed by the MSAP group and lowest in the MAP group. There were significant differences in expression of B7-H3 found in pairwise comparisons(P < 0.05). The successive observation showed that there was no significant difference in B7-H3 expression between the MAP group and the MSAP group 24 hours, 48 hours and 72 hours after AP onset. However, there was a trend of increase in B7-H3 expression as time prolonged found among 24 hours, 48 hours and 72 hours after AP onset in the SAP group (P < 0.05). Conclusions The expressions of MDSC and B7-H3 were high in AP, and there were significant differences in both expressions among MAP, MSAP and SAP groups. These phenomena offer clues in further understanding about the immunological disorders during AP giving better guidelines for clinical practice.
Key words: Acute pancreatitis     Myeloid-derived suppressor cell     B7 family homology factor-3    

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一种常见的急腹症，发病呈逐年上升趋势，AP病因多样，发病机制涉及胰酶激活、炎症反应、免疫失衡、微循环障碍等多方面。AP预后各不相同，轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)有自限性，预后较好，然而，重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)进展迅速，病死率较高，可导致脓毒症、ARDS、持续脏器功能不全、血凝异常DIC等，需及时收住ICU治疗，加强护理、脏器功能支持、液体复苏、消化道黏膜屏障保护等积极处理。近年来，随着科研技术发展，免疫机制炎症因子在AP中重要性，被医学界进一步认知，不断有新炎症免疫因子的异常表达在AP患者被发现，并被运用于早期SAP识别，指导临床分级治疗。

骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞(dendritic cells，DCs)、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力，在肿瘤、自身免疫病以及炎症中均发挥重要作用[1-2]。MDSC在肿瘤免疫逃逸中的作用机制研究的较为透彻[3]，被认识是促进肿瘤进展的重要机制之一。然而，作为新近被发现的免疫细胞亚群，MDSC在炎症特别是在AP中的研究尚不清楚[4]。鉴于此，本研究拟通过分析MDSC在AP病情进展中的动态变化，及其膜上共信号分子B7-H3的表达变化，探讨其与AP免疫功能紊乱的关系。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2014年1月至2015年12月苏州大学附一院急诊住院AP患者63例，年龄(50.12±13.82) 岁, 男性36例，女性27例，所有患者均符合2013年中国急性胰腺炎诊治指南[5]和急性胰腺炎国际共识2012年亚特兰大修订版等[6]。入选患者包括轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)25例、中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP) 20例以及重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)18例。按病因分类：胆源性胰腺炎30例(轻11、中10、重9)，酒精性胰腺炎10例(轻4、中3、重3)，高脂性10例(轻3、中3、重4)，暴饮暴食6例(轻3、中2、重1)，其他7例(轻4、中2、重1)。健康体检者20例，年龄为(47.2±15.1) 岁，包括男性12例、女性8例。所有受试者均除外传染病、肿瘤、自身免疫病、血液病等基础疾病。本研究经我院伦理委员会的同意。

1.2 方法 1.2.1 标本收集与处理

分别取AP患者发病24、48、72 h外周静脉全血以及我院体检中心健康对照组外周静脉全血作为对照组。

1.2.2 CD14+HLA-DR-/lowMDSC以及B7-H3

流式检测静脉外周血标本与anti-CD14抗体、anti-HLA-DR抗体联合B7-H3抗体或同型对照，冰上孵育反应30 min后，充分洗涤后，以CD14+anti-HLA-DR-/low定义MDSC细胞亚群，通过流式细胞仪(Beckman Coulter，California, USA)检测分析MDSC表达比例以及MDSC膜上B7-H3表达情况。所购抗体均来自Biolegend公司(San Diego，USA)。

1.3 统计学方法

计量资料均进行正态分布检验，以均数±标准差(x±s)表示；两组均数比较采用完全随机设计重复测量资料的方差分析；以P＜0.05为差异有统计学意义，统计软件为SPSS 21。

2 结果 2.1 AP患者体内CD14+HLA-DR-/lowMDSC表达情况 2.1.1 发病24 h CD14+HLA-DR-/lowMDSC细胞群体

如图 1所示，AP患者发病24 h CD14+HLA-DR-/low(6.952±1.006) 较健康对照组(1.392±0.406) 显著升高(P＜0.01)。其中，SAP组表达(17.741±6.711) 最高，MSAP组(4.475±2.549) 其次，且均显著高于MAP组(1.164±0.689)，各组两两比较，SAP分别与MSAP、MAP比较(t=8.216, P＜0.01;t=12.318, P＜0.01)，MAP与MSAP(t=6.234, P＜0.01) 差异均有统计学意义(表 1)。

流式检测AP患者(A)(n=63) 以及健康对照(B)(n=20) 外周血MDSC表达情况及统计学分析结果(C) 图 1 AP患者外周血中MDSC水平显著升高 Figure 1 MDSC levels significantly inceased in patients with AP compared with HC control
图选项

表 1 不同时间点AP组与其他组血浆CD14+HLA-DR-/low值的比较 Table 1 The levels of MDSC in AP subgroup at different time points
组别例数CD14+HLA-DR
24 h48 h72 h
MAP组251.164±0.6891.222±0.7151.076±0.512
MSAP组204.475±2.5494.396±2.2104.178±2.039
SAP组1817.741±6.71126.526±11.98316.228±5.819
表选项
2.1.2 AP发病24、48、72 h外周血CD14+HLA-DR-/lowMDSC各组动态观察

如表 1所示，MAP组、MSAP组发病24、48、72 h CD14+HLA-DR-/low差异无统计学意义(MAP组, F=0.325, P=0.724;MSAP组, F=0.092, P=0.913)。然而，SAP组CD14+HLA-DR-/low 48 h升至最高(26.526±11.983)，72 h下降至(16.228±5.819)，差异有统计学意义(SAP组, F=7.503, P=0.01)，24 h与48 h比较(P=0.004), 48 h与72 h比较(P=0.01) 差异有统计学意义。

2.2 CD14+HLA-DR-/lowMDSC单核细胞膜B7-H3表达差异 2.2.1 AP发病24 h外周静脉血CD14+HLA-DR-/lowMDSC上膜B7-H3表达差异

健康对照组mB7-H3几乎不表达，AP各组发病24 h mB7-H3明显升高(P＜0.01)(图 2)；进一步分析发现，SAP组表达最高，MSAP组其次，均高于MAP组，各组两两比较，差异有统计学意义(SAP组与MSAP组比较, t=9.234, P＜0.01; SAP组与MAP组比较, t=13.480, P＜0.01;MAP组与MSAP组比较, t=10.033, P＜0.01)，见表 2。

A：流式检测AP患者和健康对照外周血MDSC表达情况，红线为IgG同型对照组，蓝线为B7-H3抗体检测组；B：AP患者(n=63) 以及健康对照(n=20) 外周血MDSC水平统计图 图 2 AP和健康对照组外周血MDSC上B7-H3表达分析 Figure 2 Analysis of B7-H3 levels on MDSC from patients with AP or HC group
图选项

表 2 不同时间点AP组与其他组血浆mB7-H3值的比较 Table 2 Comparison of plasma mB7-H3 values between AP group and other groups at different intervals
组别例数mB7-H3
24 h48 h72 h
MAP组252 948.9±1 110.33 064.8±914.52 895.4±826.1
MSAP组207 722.2±2 033.37 735.7±2 078.47 579.8±2 018.9
SAP组1825 087.2±8 144.732 650.6±7 151.936 524.2±7 769.2
表选项
2.2.2 AP发病24、48、72 h各组外周静脉血CD14+HLA-DR-/lowMDSC单核细胞膜B7-H3动态表达分析

MMAP组、MSAP组发病24、48、72 h mB7-H3表达差异无统计学意义(MAP组, F=0.204, P=0.816;MSAP组, F=0.036, P=0.965)。然而，SAP组mB7-H3表达24、48、72 h呈上升趋势，差异有统计学意义(SAP组, F=10.274, P＜0.01)。24 h分别与48 h、72 h比较(P=0.005、P＜0.01), 差异有统计学意义，见表 2。

3 讨论

急性胰腺炎起始是一种胰酶激活自身消化性疾病，发病机制十分复杂。近年来，随着急性胰腺炎临床研究的深入开展，对重症急性胰腺炎和炎症因子关系有了更深入的了解。胰腺损伤后局部炎症因子释放，始为机体保护性反应，然而随着过多炎症细胞持续激活，炎症介质呈现瀑布样释放，从而导致免疫系统紊乱以及全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome, SIRS)的发生。在急性胰腺炎后期，过度炎症反应最终致使免疫功能衰竭，从而产生免疫抑制、细菌病毒易感性增加，并最终产生代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。SIRS和CARS之间失去平衡会引发多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)，此为AP病死率较高的最主要原因之一。因此，免疫失衡是AP的一个重要发病机制，与AP发生、进展和预后有着密切关系。

人髓系来源抑制性细胞(MDSCs)是由一群来源于髓系的未分化成熟细胞的前体细胞组成异质性群体。在感染、创伤、脓毒血症、肿瘤等疾病状态下[4, 7]，MDSC在血液、淋巴器官、脾脏及肿瘤等组织中呈现大量聚集，并在免疫抑制、免疫耐受、免疫逃逸中发挥着重要作用。人MDSC可分为单核系MDSC(monocytic-MDSC, M-MDSC)和粒系(granulocytic-MDS, G-MDSC)，人M-MDSC表达CD14，G-MDSC表达CD15，两类MDSC均表达CD11b、CD33、HLA-DR-/low。研究发现，MDSC的具有免疫抑制功能，MDSC能抑制T细胞增殖功能及干扰素-γ的分泌，降低树突状细胞疫苗的疗效[3]。另有研究发现，CD14+HLA-DR-/lowMDSC能抑制NK细胞毒性及炎症因子分泌，这种抑制作用依赖NK细胞表面的NKp30受体，但不依赖精氨酸酶活性[7-8]。研究表明，炎症不但增加了DSCs在外周血的表达，而且能增强MDSCs诱导免疫逃避和免疫耐受作用, 从而使机体免疫力降低，增加机体感染风险，直接影响病程和预后[9-10]。MDSC可以诱导Treg分化，Treg在脓毒症进展中发挥着重要作用，这可能也是MDSC参与炎症病理进程的重要机制。

本临床研究通过检测AP患者24 h外周静脉血CD14+HLA-DR-/lowMDSC表达，发现AP发病24 h MDSCs较健康对照组明显升高(P＜0.01)，且MDSC群体高低和急性胰腺炎严重程度密切相关，SAP组表达最高，MSAP组次之，均显著高于MAP组；动态观察发现，MAP组、MSAP组发病24、48、72 h MDSCs差异无统计学意义；然而，SAP组MDSCs 48 h升至最高，72 h下降。上述研究表明，AP发病导致MDSCs增多，随着AP严重程度增加，MDSCs升高明显，免疫耐受免疫逃避发生越普遍；由此看出MDSCs可能参与了AP发病机制，导致免疫紊乱。AP进程中，一方面免疫亢进，炎症因子释放，产生SIRS反应；同时相反方面，出现免疫抑制，免疫逃避，MDSC群增多，增加了机体易感性，导致脓毒血症风险上升。这种免疫失衡现象在SAP尤为明显，动态观察24 h和48 h，MDSC升至高点，而后72 h又开始回落，可能由于积极治疗，生长抑素、前列腺素E等药物运用，使机体免疫抑制功能得到一定改善。

B7-H3是新发现的协同共刺激分子，属于Ⅰ型跨膜球蛋白，存在膜型和可溶性两种形式，在调节免疫炎症反应和肿瘤免疫治疗中均起重要作用[11-12]。健康人外周血免疫细胞包括T、B、NK等淋巴细胞以及单核细胞和粒细胞等均不能检测到该分子的表达，但是在体外诱导活化的T细胞、单核细以及树突细胞则均能检测到B7-H3表达。既往研究证实，膜型B7-H3在炎症状态下异常高表达[13]；随后研究也发现sB7-H3在脓毒症患者体内水平显著高于健康对照组[14]。因此无论膜型还是可溶性B7-H3可能都是重要的炎症指标。

B7-H3在急性胰腺炎表达，本研究团队前期研究发现，sB7-H3在AP患者血清中表达量明显增加，且与AP的严重程度呈正相关[15]。Zhuang等[16]发现，B7-H3在雨蛙肽诱导的AP模型中存在高表达，由此推测B7-H3可能参与AP的发生发展。为证实此推论，本研究团队进一步检测AP患者外周静脉血CD14+HLA-DR-/lowMDSC单核细胞膜B7-H3表达差异，结果显示AP发病24 h MDSC单核细胞膜B7-H3表达明显升高，健康对照组几乎不表达；mB7-H3的表达与AP严重程度密切相关，SAP组表达最高，其次MSAP组，均高于MAP组。动态观察MDSC单核细胞膜B7-H3表达，MAP组、MSAP组发病24、48、72 h mB7-H3表达差异无统计学意义，然而，SAP组mB7-H3表达24、48、72 h呈逐渐上升趋势。由此可见，MDSC单核细胞膜B7-H3表达，不仅和炎症相关，而且和AP早期严重程度密切相关，这些和笔者前期研究相一致[15]，特别是SAP患者mB7-H3异常动态增高，可能预示全身炎症反应SIRS加重，炎症因子瀑布样释放，免疫紊乱加重。前期研究结果证实，B7-H3在MDSC诱导Treg分化中发挥重要作用[17]。Treg在脓毒症进展中发挥着重要作用，这可能也是MDSC参与炎症病理进程的重要机制[18-19]。

综上所述，本研究发现MDSC在急性胰腺炎患者体内显著升高，且表现出B7-H3表达的异常。进一步分析发现，MDSC及B7-H3均与疾病严重程度密切相关，且呈现动态变化。本研究为进一步认识AP免疫紊乱提供了新的线索。

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