1 生物毒素概念

生物毒素(biotoxins)是指由活细胞所产生的一类具有自身防卫作用的、不可自复制的有毒化学物质，也叫天然毒素^[1]，主要分为动物性毒素、植物性毒素和微生物毒素三类，微生物毒素又包括细菌毒素、真菌毒素、藻毒素等^[2]。

2 生物毒素常见中毒机制 2.1 动物性毒素

动物性毒素是一些蛋白质、肽类、酶类及其他化学物质组成的复杂混合物^[3]。

2.1.1 神经毒素

主要作用于神经细胞离子通道，分别通过与钠离子(或钾离子)通道受体结合，阻断电压依赖性离子通道，从而阻滞动作电位，导致与之相关的生理活动障碍^[4-5]，常见于蛇类、蝎毒、蜘蛛毒、河豚、贝类及其他海洋生物等^[6]。此外，蛇神经毒素可分为突触前神经毒素、突触后神经毒素及抗胆碱酯酶神经毒素^[6-7]。

2.1.2 血液毒素(又称溶血毒素)

常见于蛇类、节肢类动物膜翅目昆虫类、腔肠动物等。这类毒素含有多肽、蛋白酶、磷脂酶A₂等能破坏血管壁及肌肉组织，影响机体血管舒缩运动的生理活性物质^[8-10]。蛇毒中有许多蛋白质可与血小板相互作用，表现出促凝或抗凝活性^[11]。

2.1.3 心脏毒素

常见于眼镜蛇科蛇毒、蜂毒、水母毒素等。这类毒素是一种碱性多肽，主要存在于多种眼镜蛇科的蛇毒中^[12-13]，中毒后主要引起人的心血管功能障碍。蜂毒中的蜂毒肽可引起心肌挛缩性抑制^[14]。水母蜇伤可产生急性心力衰竭^[15], 这可能与心肌细胞内Ca²⁺超载有关^[16-17]。

2.1.4 细胞毒素

常见于蛇毒、蜘蛛毒、水母毒素等。细胞毒素通常可以改变细胞结构，促进细胞膜通透性，导致轴突传导阻滞，以致细胞膜结构改变而释放细胞内容物^[18]。黑寡妇蜘蛛毒素能够增强脑微血管内皮细胞的胞饮作用，使血脑屏障的通透性增加^[19-20]。水母毒素可通过离子通道或氧化损伤及其他机制引起血红细胞溶解，增加红细胞膜的渗透脆性^[21]。

2.2 植物性毒素

植物性毒素是指由植物产生的、能引起人和动物致病的毒素。主要包括：①不含氮的毒素，如多酚类化合物，可导致远端肾小管性酸中毒^[22]；②苷类化合物，如氰苷可以在β-葡萄糖苷酶的作用水解生成糖和对应的羟基腈，羟基腈化合物可以自发或经α-羟基腈裂解酶的作用生成氢氰酸和醛酮化合物^[23-24]；氰苷与酶接触还可产生氢氰酸，导致动物中毒^[25]；强心苷在植物中主要分布于夹竹桃科、玄参科、桑科植物见血封喉等，中毒剂量的强心苷可抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，致心肌细胞自律性增高，传导减慢，引起严重心律失常^[26-27]；③生物碱是存在于自然界(主要为植物)中的一类含氮的碱性有机化合物。大多数生物碱存在于双子叶植物中，中毒机制多样化；如马钱子的主要成分士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子碱氮氧化物均可穿透血脑屏障，对中枢产生作用^[28]；以及非蛋白氨基酸—有毒氨基酸，蛋白质类植物毒素等，均可通过不同的机制导致中毒。

2.3 微生物毒素 2.3.1 细菌毒素

可分为外毒素及内毒素两类。外毒素主要是革兰阳性菌在代谢过程中分泌到菌体外的蛋白质，可选择作用于特定的组织器官，如破伤风毒素能阻断神经元之间正常抑制性冲动传递，引起骨骼肌痉挛^[29]；肉毒毒素抑制乙酰胆碱释放^[29]。

内毒素主要是革兰阴性细菌细胞壁的组成成分，当细胞死亡而溶解或用人工方法破坏菌体时释放出来^[30]。其在有机体内作用于单核巨噬细胞，产生多种细胞因子，激活免疫系统, 对机体产生有益作用，过量则可引起机体严重的病理生理反应^[31]。

2.3.2 真菌毒素

也称霉菌毒素，是由某些丝状真菌等微生物在特定温度和湿度条件下产生的次级代谢产物^[32]。并不是所有微生物的代谢物都有毒，一种真菌可能产生多种毒素，而多种真菌可能产生同一种毒素。其共同毒性主要是致DNA损伤和细胞毒性这两个方面^[33]。

2.3.3 藻毒素

是由海藻或海草分解产生的天然有毒次生代谢产物，可以通过食物链进行积累和转移，这些毒素会集中在不同的海洋生物，包括滤食性贝类，穴居、食草生物，植食性和肉食性鱼类等，人类摄入受这些毒素污染的海产品可导致食物中毒，也称为贝类毒素中毒^[34-35]。藻毒素主要有麻痹性贝毒(paralytic shellfish poisoning，PSP)、腹泻性贝毒(diarrhetic shellfish poisoning，DSP)、短裸甲藻毒素(brevetoxins, BTX)、失忆性贝毒(amnesic shellfish poisoning, ASP)和西加毒素(ciguatera fish poisoning, CFP)等五种，此外还有岩沙海葵毒素和原多甲藻酸贝类毒素(azaspir acids poisoning, AZP)等。藻毒素的毒理机制各不相同，主要通过影响钠离子通道、改变信号传导途径、竞争性结合氨基酸受体等方式致机体中毒^[34-38]。

3 生物毒素中毒主要特征 3.1 流行病学

生物毒素种类繁多，很多毒素都没有特效解毒药或抗毒血清。据陈曙旸等^[39]、谢立璟等^[40]报道，1994—2011年我国部分地区有毒动物、有毒植物、毒蕈中毒病死率分别为2.52%、1.66%和12.39%;周静等^[41]报道2004—2014年，我国毒蕈中毒病死率为21.24%。因生物具有鲜明的地域性，故生物毒素中毒也具有了地域性。例如我国蜘蛛中毒主要集中在新疆地区；毒蕈中毒主要发生在云南、贵州、湖南、湖北。另外，大多中毒患者无法准确描述致其中毒的生物物种，也没有能力现场捕捉或采集致其中毒的生物(尤其是动物类)，此外，有些物种本身就无法短时间内得到明确鉴定。在美国毒蕈中毒病例中，未能明确毒蕈物种鉴定者超过95%^[42]。

3.2 临床特征 3.2.1 过敏反应

生物毒素中，很多毒素含有如蛋白质、多肽、多糖等具有完全抗原性的大分子物质，或者含有一些分子较小的化合物可以作为半抗原与人体内蛋白质结合成抗原，从而引起过敏反应，包括严重的过敏反应，其中比较常见的有蜂、昆虫、水母等，以及一些植物，例如金银花含有的绿原酸^[43]。

3.2.2 局部损害

生物毒素中毒后造成的局部损害主要来源于有毒蛇类咬伤，是蛇毒中多种毒素作用的结果。这些毒素导致严重的局部组织损害, 由于蛇毒内肽链内切酶、出血蛇毒素金属蛋白酶、膜性多肽毒素、磷脂酶和内源性自发性组合物(如组胺、5-HT和激肽)释放而引起的血管通透性增加，出现局部肿胀和挫伤。在肌肉毒素和细胞毒素的直接作用下，以及由血栓引起的局部缺血导致局部组织坏死^[44]。其他造成的局部损害生物毒素还包括有毒昆虫、毒蜘蛛^[45]、海洋软体动物如水母^[46-47]，以及某些细菌如海洋弧菌^[48]，金色葡萄球菌^[49]等。

3.2.3 全身器官功能障碍

在生物毒素中，部分毒素引起的中毒有可能导致一个或多个器官功能障碍。生物毒素中毒可能引起溶血、凝血、出血性休克、低血压、严重感染、重症过敏反应、某一器官功能障碍和细胞凋亡，这些病症都有可能进一步导致多器官功能障碍。

3.2.4 发热

发热常是细菌性与真菌性生物毒素中毒的常见症状之一。植物毒素和部分动物毒素在“叮、蛰、咬”时也会引起感染或伤口继发感染。溶血与过敏反应等也会导致发热。

4 常见生物毒素中毒的临床救治策略 4.1 抗过敏反应治疗

很多生物毒素都可以导致过敏反应, 比如膜翅目昆虫类(蜂、蚊虫等)、蛇、海洋生物(鱼、虾、水母等)类、花粉、微生物等, 甚至可能导致严重的过敏反应, 包括过敏性休克和喉头水肿。

4.1.1 紧急处理

生物毒素中毒中，患者出现全身性过敏反应后，应迅速评估患者的循环、气道、呼吸情况、精神状态、皮肤表现；立即肌内注射肾上腺素，必要时可重复注射; 如病情需要，应通过面罩或口咽通气道给予6~8 L/min的高流量吸氧。同时密切监测患者血压、心率和心功能、呼吸状况和血氧饱和度，可进行连续监测^[50]，并给予相应的器官功能支持；重视休克时的液体复苏。患者病情稳定后，给予抗组胺药物苯海拉明^[51-52]。目前尚无资料表明糖皮质激素对于急性全身过敏反应有效, 但可预防症状的反复和迁延性全身过敏反应的发生，因此可给予适当的糖皮质激素治疗^[53]。

4.1.2 长期治疗

生物毒素中毒后出现全身性过敏反应的患者，应该尽量避免二次暴露。在蜂蛰伤的患者中，对之前有过全身反应的患者则有40%~60%的机率再次出现全身反应^[54]。毒液免疫疗法(venom immuno therapy，VIT)对防止黄蜂和蜜蜂蜂毒过敏的有效率分别是95%~100%和80%^[55]。免疫治疗的首要适应证是对昆虫蛰刺后的毒液高敏感性的患者，通常治疗过程需要3年的时间^[56-57]。

4.2 局部伤口处理

(1) 膜翅目昆虫蛰刺后，有可能将刺和毒囊留在体内，应取出残留毒针及毒囊，叮刺创口可以用清水或生理盐水清洗。

(2) 被毒蛇咬伤后，应尽早在患者患肢的近心端用压力带(没有压力带可以用较宽平的带子来替代)结扎患肢，松紧度以阻断淋巴、静脉回流, 而不妨碍动脉血流为宜(不建议使用止血带)；在不延迟转运的前提下，伤口应该迅速冲洗，用无菌敷料保护伤口。不要用口腔吮吸方式清除伤口的毒液，口腔抽吸可将细菌引入伤口并增加感染和化脓的可能性^[58]。

(3) 对坏死组织宜早期清创和皮片移植。如果在脚趾或四肢出现坏死，需要清创，必要时需要截肢^[59]。

4.3 抗毒血清

抗毒血清是生物毒素中毒的常用特效解毒剂，一些动物类毒素(如蛇毒)和细菌毒素(如破伤风杆菌毒素、肉毒毒素等)都可以通过注射抗毒血清来进行治疗，具有起效快、疗效肯定、操作简便、价格低廉等优点。由于抗毒血清易诱发过敏反应，所以注射抗毒血清前，应备好预防性药物(肾上腺素、抗组胺药、糖皮质激素等)。目前存在的问题是全球范围内抗毒血清普遍短缺，且品种不能满足临床需求。

4.4 全身炎症反应综合征与多器官功能障碍处理

生物毒素中毒可诱导全身炎症反应，也可导致休克，和(或)某一器官的功能障碍或继发严重感染，继而出现全身炎症反应综合征，加速多器官功能衰竭。早期积极有效地干预全身炎症反应综合征和多器官功能障碍，包括抗全身炎症反应药物乌司他丁、血必净、特异性解毒剂和血液净化治疗等措施，可以有效地提高重症中毒患者的成活出院率^[60]。

4.5 感染防治

生物毒素中毒后，要预防全身和局部感染。微生物毒素中毒不仅会引发感染，更有可能引发全身炎症反应综合征和多器官功能障碍；而动物叮咬的伤口，因动物口腔本身就带有大量细菌，在初期处理伤口时，如果使用未经消毒的器具又会带来继发细菌感染的风险，所以要及时选用抗生素和破伤风抗毒素进行全身或局部治疗。

4.6 血液净化

虽然目前应用血液净化治疗急性生物毒素中毒仍处于经验性应用阶段，尚无临床循证医学证据以及大样本数据分析或生物毒素血液净化指南和专家共识，但临床治疗中发现血液净化可以促进清除已吸收入血的生物毒素，支持器官功能，稳定水与电解质等内环境等，特别是对于中重度生物毒素中毒患者^[60-62]。

5 结语

由于中毒毒物(素)以及机制的差异，生物毒素与非生物毒素中毒临床特点与治疗也各不相同；生物毒素过敏常常被忽视，应加强对生物毒素过敏尤其是过敏性休克的认识与及时处理；有毒动物叮咬和微生物毒素往往会给人体带来合并感染，抗感染早期防治应高度重视；毒素常因单个或多个器官功能伤害以及多种原因诱发或并发多器官障碍与衰竭，应重视器官功能监测与支持。

在毒蛇咬伤中毒救治中，国外的文献和指南几乎都不提倡使用传统的民间疗法，在WHO出版的蛇咬伤管理指南^[44]中，明确表示传统的草药涂抹伤害风险高于获益，不应该采用。可实际上，中国传统医学的季德胜蛇药治疗蛇、虫咬伤^[63-64]已经被证明是有效的，可见一些西方医学专家学者的意见也值得商榷。生物毒素中毒需要有更多的临床救治指南或专家共识，尤其是来自生物毒素发病率比较高的发展中国家的专家共识或指南。