中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (10): 1149-1154
消退素D1对猪心肺复苏后心功能障碍的影响及机制研究
徐杰丰, 李子龙, 王茉丽, 李哲, 汤文龙, 毛盛尧     
315400 浙江省余姚, 宁波大学医学院附属余姚市人民医院急诊科
摘要: 目的 制作猪心肺复苏模型,探讨消退素D1改善复苏后心功能障碍的效果及可能机制。方法 国产健康雄性白猪28头,体质量(36±3)kg。采用电刺激法诱发室颤8 min,心肺复苏5 min,制备心肺复苏猪模型。动物采用随机数字表法分为4组(n=7):假手术组(S组)、心肺复苏组(CPR组)、低剂量消退素D1组(LRD组)和高剂量消退素D1组(HRD组)。S组仅进行动物准备,不经历心脏骤停/复苏过程。复苏后5 min时,LRD组、HRD组分别静脉注射消退素D1 0.3 μg/kg、0.6 μg/kg,另两组注射等量溶媒。复苏后3 h、6 h和24 h时,应用PiCCO监测仪评估每搏输出量(SV)和全心射血分数(GEF)的变化,同时采集静脉血标本检测血清心肌肌钙蛋白(cTNI)的浓度。复苏后24 h时处死猪,取心肌组织,检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、丙二醛(MDA)的含量和超氧化物歧化酶(SOD)的活性。结果 与S组相比,其他三组动物在心肺复苏后均出现心功能障碍,表现为SV与GEF值明显降低、血清cTNI浓度显著增加(均P<0.05)。与CPR组相比,LRD组和HRD组SV与GEF值明显升高、cTNI浓度显著减少,组间比较差异均有统计学意义[SV(ml):3 h为28±5、31±5和23±4,6 h为32±3、36±6和27±6,24 h为35±5、41±5和29±5;GEF(%):3 h为17±2、19±2和14±1,6 h为20±2、23±3和16±3,24 h为23±2、26±3和20±2;cTNI(pg/ml):3 h为247±34、230±26和324±56,6 h为553±37、501±34和611±44,24 h为436±23、371±29和553±47,均P<0.05]。与LRD组相比,HRD组心功能指标与血清标志物水平进一步明显改善(均P<0.05)。组织分析显示,心肺复苏后动物均存在心肌炎症反应和氧化应激损伤,表现为心肌TNF-α、IL-6与MDA含量增加,SOD活性降低。与CPR组相比,LRD组和HRD组心肌TNF-α、IL-6与MDA含量明显减少,SOD活性显著升高,组间比较差异均有统计学意义[TNF-α(pg/ml):442±87、218±55和653±112;IL-6(pg/ml):563±68、403±61和824±117;MDA(nmol/mg):3.95±0.96、2.54±1.21和6.37±1.26;SOD(U/mg):2.27±0.93、3.36±0.74和0.89±0.31,均P<0.05]。HRD组心肌炎症与氧化应激指标较LRD组进一步改善(均P<0.05)。结论 消退素D1能改善猪心肺复苏后心功能障碍,且呈剂量依赖性,其机制可能与减轻炎症和氧化应激有关。
关键词: 心脏骤停     心肺复苏     心功能障碍     心肌损伤     消退素D1     炎症     氧化应激         
The effects of resolvin D1 on myocardial dysfunction after cardiopulmonary resuscitation in swine and its potential mechanisms
Xu Jiefeng , Li Zilong , Wang Moli , Li Zhe , Tang Wenlong , Mao Shengyao     
Department of Emergency Medicine, Yuyao People's Hospital, Medical School of Ningbo University, Yuyao 315400, China
Abstract: Objective To establish a porcine model of cardiopulmonary resuscitation to explore the effectiveness of resolvin D1 in improving post-resuscitation myocardial dysfunction and its potential mechanisms. Methods Twenty-eight male domestic pigs weighing 36±3 kg were utilized. The pig model was established by 8 mins of untreated ventricular fibrillation and then 5 mins of cardiopulmonary resuscitation. The animals were randomly divided into 4 groups (n=7 each):sham operation group (group S), cardiopulmonary resuscitation group (group CPR), low-dose resolvin D1 group (group LRD), and high-dose resolvin D1 group (group HRD). The animals in group S only got the general preparation without the procedure of cardiac arrest and resuscitation. At 5 min after resuscitation, the doses of resolvin D1 0.3 μg/kg and 0.6 μg/kg were respectively injected via the femoral vein of pigs in LRD and HRD groups, and meanwhile the equal volume of vehicle was given into the animals in the other two groups. At 3 h, 6 h and 24 h after resuscitation, the changes of stroke volume (SV) and global ejection fraction (GEF) were evaluated by a PiCCO monitor, and meanwhile the concentration of cardiac troponin I (cTNI) in serum was measured. At 24 h after resuscitation, the pigs were sacrificed, and myocardial tissue was obtained for the determination of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), malondialdehyde (MDA), and superoxide dismutase (SOD) activity. Results Compared with group S, significantly decreased SV and GEF and markedly increased concentration of serum cTNI were observed in the other three groups with post-resuscitation myocardial dysfunction (all P<0.05). Compared with group CPR, the values of SV and GEF were significantly increased while the concentration of serum cTNI was significantly decreased in LRD and HRD groups[SV(ml):28±5, 31±5 vs. 23±4 at 3 hrs, 32±3, 36±6 vs. 27±6 at 6 hrs, 35±5, 41±5 vs. 29±5 at 24 hrs; GEF(%):17±2, 19±2 vs. 14±1 at 3 hrs, 20±2, 23±3 vs. 16±3 at 6 hrs, 23±2, 26±3 vs. 20±2 at 24 hrs; cTNI (pg/ml):247±34, 230±26 vs. 324±56 at 3 hrs, 553±37, 501±34 vs. 611±44 at 6 hrs, 436±23, 371±29 vs. 553±47 at 24 hrs, all P<0.05]. Compared with group LRD, myocardial function and serum markers were further significantly improved in group HRD (all P<0.05). The inflammation and oxidative stress in myocardial tissue were observed in all the animals experiencing cardiac arrest and resuscitation, which were indicated by increased levels of TNF-α, IL-6 and MDA and decreased SOD activity. Compared with group CPR, the levels of TNF-α, IL-6 and MDA were significantly decreased while SOD activity was significantly increased in LRD and HRD groups[TNF-α(pg/ml):442±87, 218±55 vs. 653±112; IL-6(pg/ml):563±68, 403±61 vs. 824±117; MDA(nmol/mg):3.95±0.96, 2.54±1.21 vs. 6.37±1.26; SOD(U/mg):2.27±0.93, 3.36±0.74 vs. 0.89±0.31, all P<0.05]. The morbidity of myocardial inflammation and oxidative stress were further significantly ameliorated in group HRD evidenced by the figure of biomarkers compared with group LRD (all P<0.05). Conclusions Resolvin D1 can improve post-resuscitation myocardial dysfunction in a dose-dependent manner in swine, and the mechanism is related to the inhibition of inflammation and oxidative stress.
Key words: Cardiacarrest     Cardiopulmonary resuscitation     Myocardial dysfunction     Cardiac injury     Resolvin D1     Inflammation     Oxidative stress     Swine    

心脏骤停(cardiac arrest, CA)是当今世界发生率高、存活率低的重大公共卫生问题。最新数据显示,每年美国发生CA事件近36万,出院存活率仅10.6%[1]。我国每年CA发生约50万,出院存活率低达1.3% [2-3]。研究表明,心脏骤停复苏后,机体经历全身缺血再灌注损伤,继发炎症反应、氧化应激及钙超载等多种致伤机制,最终导致复苏后脑损伤与心功能障碍为主的多脏器功能不全[4]。其中,45%~60%患者在心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)后出现严重的或致死性的心功能障碍,是CA患者早期死亡的最主要原因[4-5]。如何改善心功能障碍成为复苏后早期阶段治疗的关键。

消退素D1是一种新型脂质介质,研究显示,消退素D1能产生强大的抗炎和促炎症消退作用[6-7]。在局部器官缺血-再灌注损伤模型中,研究发现,消退素D1具有保护包括心、脑、肺、肾在内等多器官作用[8-11]。然而,少有研究报道消退素D1改善心脏骤停复苏后多器官功能障碍的作用。本研究选择与人类生理参数接近的猪作为实验动物,同时结合临床CA事件的治疗时间窗,选择复苏成功后5 min给药,拟探讨不同剂量消退素D1对复苏后心功能障碍的影响及可能机制,为其临床转化提供依据。

1 材料与方法 1.1 实验动物及分组

国产健康雄性白猪28头,体质量(36±3) kg,购自上海甲干生物科技有限公司,动物合格证号SCXK(沪)2015-0005。所有动物标准饲料喂养,自由饮水。采用随机数字表法分为4组(n=7):假手术组(S组)、心肺复苏组(CPR组)、低剂量消退素D1组(LRD组)和高剂量消退素D1组(HRD组)。S组仅进行动物准备,其他三组经历心脏骤停/复苏过程。复苏成功后5 min时,LRD组经股静脉注射消退素D1(购自美国Cayman公司)0.3 μg/kg,HRD组经股静脉注射消退素D10.6 μg/kg,S组和CPR组经股静脉注射等量溶媒。

1.2 实验仪器

深圳迈瑞SynoVent E5呼吸机,深圳迈瑞BeneView T6监护仪,上海三埃弗PMSH-300手持式ETCO2/SPO2监测仪,美国ZOLL的E Series除颤监护仪与CPR stat-padz除颤电极,德国PULSION的PiCCOplus容量监测仪及附件,美国EDWARDS的Swan-Ganz导管与压力传感器,电动负压吸引器。

1.3 动物准备

实验前,动物禁食12 h,不禁水。实验中,氯胺酮20 mg/kg肌肉注射诱导麻醉后,戊巴比妥钠30 mg/kg经耳缘静脉实施静脉全麻,此后戊巴比妥钠8 mg/(kg·h)维持麻醉状态。静脉全麻后,经口气管插管,连接ETCO2/SPO2监测仪和呼吸机,进行机械通气。呼吸机参数设置为潮气量12 mL/kg、峰流速40 L/min和FiO2 21%。通过调节呼吸机呼吸频率维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)在35~40 mmHg。通过双上肢与左下肢心电电极,进行常规的Ⅱ导联心电图连续监测。

暴露右股动脉,用于CA前、复苏后植入PiCCO动脉导管和采集动脉血标本,及CPR期间植入Swan-Ganz导管监测胸主动脉血压。暴露右股静脉,用于植入Swan-Ganz导管监测右心房压、核心温度和采集静脉血标本。暴露右颈外静脉,用于CA前、复苏后植入PiCCO静脉导管,及CA时植入诱颤电极至右心室。整个实验过程中,使用控温毯维持动物体温在(38.0±0.5)℃。

1.4 电刺激法诱导室颤

诱颤前10 min,采集动物的基础数据,如血流动力学参数、心功能指标、动脉血气及静脉血标本等。经诱颤电极释放1 mA交流电至右心室,诱导心室颤动。诱颤成功标准为心电图呈室颤波形,动脉血压显著下降、搏动波形消失。室颤成功后,断开呼吸机,停止机械通气,无干预观察8 min,然后开始CPR,其包括人工胸外按压和球囊辅助通气,比例30: 2。ZOLL除颤监护仪用于实时监测胸外按压质量,保证按压深度≥5~6 cm、频率≥100~120次/min。CPR 2.5 min后,静脉注射肾上腺素20 μg/kg。CPR 5 min后,给予能量150 J的双向波电除颤1次,并判断是否自主循环恢复。自主循环恢复的标准为室上性自主心律伴平均动脉压>50 mmHg,持续5 min以上[12]。若自主循环未恢复,立即进行2 min的CPR,然后电除颤1次。如此重复此流程5次后,动物仍未达到自主循环恢复,视为复苏失败。肾上腺素在首次注射后,每3 min重复使用一次。复苏成功的动物,重新机械通气观察6 h后脱机拔管,并拔除全身各处有创导管,消毒与缝合切口,送回饲养房观察18 h。复苏后24 h时,再次采集数据与血标本,然后静脉注射戊巴比妥钠150 mg/kg予以安乐死,迅速获取组织标本,以及进行动物尸体解剖,记录重要脏器的解剖结果。

1.5 观察指标

实验过程中,持续监测所有动物的心率、血压、PETCO2与体温等。CPR期间,记录所有动物的复苏情况,如冠脉灌注压、复苏时间、复苏成功率、肾上腺素用量及除颤次数等。在CA前抽取动脉血,进行血气分析,检测动脉血乳酸水平。在CA前与复苏后3 h、6 h、24 h时,进行PiCCO监测,评估每搏输出量(stroke volume, SV)、全心射血分数(global ejection fraction, GEF)的变化;同时,采集静脉血标本,离心获取血清,应用ELISA法检测血清心肌肌钙蛋白(cardiac troponin I, cTNI)的水平,试剂盒购自上海美轩生物科技有限公司。复苏后24 h时,动物实施安乐死,迅速获取左室心尖部心肌组织,制备组织匀浆液,应用ELISA法检测心肌组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与白细胞介素-6(IL-6) 的含量,试剂盒购自上海美轩生物科技有限公司;以及应用硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)含量,黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性,试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.6 统计学方法

使用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示,进行方差分析和Bonferroni事后检验。计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组动物的基本情况

CA前,各组动物的体质量、血流动力学参数、PETCO2、血乳酸水平、心功能指标及心肌损伤标志物等基础特征,组间比较差异均无统计学意义(P<0.05),见表 14

表 1 各组动物的基本特征(n=7, x±s) Table 1 Baseline characteristics of the animals in each group (n=7, x±s)
组别 体质量(kg) PETCO2(mmHg) 心率(次/min) MAP(mmHg) 乳酸(mmol/L)
S组 35±2 40±2 105±6 110±8 1.1±0.5
CPR组 36±3 39±2 108±10 108±12 1.3±0.4
LRD组 35±3 40±3 103±12 113±10 1.2±0.3
HRD组 37±2 38±2 107±8 116±11 1.1±0.3
注:PETCO2为呼气末二氧化碳分压;MAP为平均动脉压;1 mmHg=0.133 kPa

表 4 心肺复苏前后各组动物SV、GEF值和血清cTNI浓度的变化(n=7, x±s) Table 4 The changes of SV, GEF and serum cTNI prior to CA and post resuscitation in each group (n=7, x±s)
组别 SV(ml) GEF(%) cTNI(pg/ml)
CA前 PR 3 h PR 6 h PR 24 h CA前 PR 3 h PR 6 h PR 24 h CA前 PR 3 h PR 6 h PR 24 h
S组 48±2 47±3 48±4 48±4 32±1 31±2 30±2 31±3 154±21 183±19 190±24 185±25
CPR组 49±5 23±4a 27±6a 29±5a 31±3 14±1a 16±3a 20±2a 161±18 324±56a 611±44a 553±47a
LRD组 50±6 28±5ab 32±3ab 35±5ab 31±4 17±2ab 20±2ab 23±2ab 164±15 247±34ab 553±37ab 436±23ab
HRD组 50±8 31±5ab 36±6abc 41±5abc 30±4 19±2ab 23±3abc 26±3abc 168±20 230±26ab 501±34abc 371±29abc
注:SV为每搏输出量;GEF为全心射血分数;cTNI为心肌肌钙蛋白I;CA为心脏骤停;PR为复苏后;与S组比较,aP<0.05;与CPR组比较,bP<0.05;与LRD组比较,cP<0.05
2.2 各组动物心肺复苏期间的CPP及复苏效果分析

经历心脏骤停/复苏过程的三组动物,在心肺复苏期间获得一致的CPP,组间比较差异无统计学意义(P<0.05),见表 2。复苏效果分析显示,三组动物的复苏成功率、复苏时间、除颤次数、肾上腺素用量等指标比较,组间差异无统计学意义(P<0.05),见表 3

表 2 心肺复苏期间各组动物CPP的变化(n=7, x±s) Table 2 The changes of CPP during cardiopulmonary resuscitation in each group (n=7, x±s)
组别 CPP(mmHg)
1 min 2 min 3 min 4 min 5 min
CPR组 16±3 21±2 29±3 36±4 25±4
LRD组 17±4 22±3 28±5 38±6 26±5
HRD组 17±2 22±3 30±4 37±6 27±7
注:CPP为冠脉灌注压;1 mmHg=0.133 kPa

表 3 心肺复苏期间各组动物的复苏效果(n=7, x±s) Table 3 The resuscitation outcomes during cardiopulmonary resuscitation in each group (n=7, x±s)
组别 ROSC 复苏时间(min) 除颤次数 肾上腺素用量(mg)
CPR组 6/7 6.5±3.0 1.7±1.1 1.16±0.97
LRD组 6/7 6.1±2.9 1.5±1.2 1.05±0.91
HRD组 6/7 6.0±3.3 1.4±1.3 1.03±0.87
注:ROSC为自主循环恢复
2.3 心肺复苏后各组动物心功能指标及心肌损伤标志物的比较

与S组相比,其他三组动物在心肺复苏后均出现心功能障碍,表现为SV与GEF值显著降低,同时心肌损伤标志物cTNI的浓度显著增加,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。与CPR组相比,在进行消退素D1治疗的两组动物的心功能指标如SV与GEF值明显升高,心肌损伤标志物cTNI的浓度显著减少,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。与LRD组相比,HRD组动物的心功能指标与心肌损伤标志物水平得到进一步改善,在复苏后6 h、24 h时两组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表 4

2.4 心肺复苏后24 h时各组动物心肌组织炎症与氧化应激相关指标的比较

与S组相比,其他三组动物在心肺复苏后均出现心肌炎症反应和氧化应激损伤,表现为心肌组织TNF-α、IL-6与MDA含量明显增加,SOD活性显著下降,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。与CPR组相比,低剂量与高剂量消退素D1组心肌炎症反应与氧化应激损伤均明显减轻,表现为心肌组织TNF-α、IL-6与MDA含量明显减少,SOD活性显著升高,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。与LRD组相比,HRD组动物的心肌炎症反应与氧化应激损伤得到进一步减轻,组间比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表 5

表 5 各组动物心肌组织TNF-α、IL-6、MDA含量和SOD活性的评估(n=7, x±s) Table 5 The evaluation of myocardial TNF-α, IL-6, MDA contents and SOD activity in each group (n=7, x±s)
组别 TNF-α(pg/ml) IL-6(pg/ml) MDA(nmol/mg) SOD(U/mg)
S组 84±15 186±34 0.85±0.34 5.01±0.23
CPR组 653±112a 824±117a 6.37±1.26a 0.89±0.31a
LRD组 442±87ab 563±68ab 3.95±0.96ab 2.27±0.93ab
HRD组 218±55abc 403±61abc 2.54±1.21abc 3.36±0.74abc
注:TNF-α,肿瘤坏死因子-α;IL-6,白介素-6;MDA,丙二醛;SOD,超氧化物歧化酶;与S组比较,aP<0.05;与CPR组比较,bP<0.05;与LRD组比较,cP<0.05
3 讨论

消退素D1是近来发现的一种新型脂质介质,其来源于长链多不饱和脂肪酸衍生物家族,属于源自ω-3二十二碳六烯酸的D类消退素[13]。早期研究显示,消退素D1能抑制炎性细胞的局部浸润,降低局部炎症因子的聚集,表现出强大的抗炎促消退作用[6-7]。近来研究发现,消退素D1具有抑制炎症、氧化应激及细胞凋亡等多种保护性作用机制,能有效地减轻多种器官的缺血再灌注损伤。2006年,Duffield等[8]制作小鼠肾缺血再灌注损伤模型,发现消退素D1能降低血清肌酐水平,减少急性肾衰竭的发生。2014年,Luo等[9]在小鼠全脑缺血损伤模型中,发现消退素D1能改善小鼠认知功能障碍,减轻海马CA1区神经元损伤,其机制与NF-κB表达下调、促炎介质生成减少等有关。2015年,Gilbert等[10]研究发现消退素D1能抑制大鼠心肌缺血再灌注后PI3K/Akt信号通路的激活与凋亡标志蛋白caspase-3、caspase-8的表达,结果显著地缩小心肌梗死面积。2016年,Zhao等[11]研究发现消退素D1通过抑制炎症反应、纠正氧化/抗氧化失衡、减少细胞凋亡等途径,进而减轻大鼠肺缺血再灌注损伤程度。

心脏骤停/复苏作为缺血再灌注损伤的一种特殊形式,其导致的心肌缺血再灌注损伤是复苏后心功能障碍的主要原因。本研究通过制作猪心肺复苏模型,试图探讨消退素D1改善复苏后心功能障碍的作用效果。根据文献资料提示0.3 μg/kg与0.9 μg/kg消退素D1均能缩小心肌梗死面积、产生显著的心肌保护作用[10],本项目选择0.3 μg/kg、0.6 μg/kg两个剂量探讨药物作用于器官的剂量效应。数据结果显示,低剂量与高剂量消退素D1均能明显改善动物复苏后3 h、6 h与24 h时的心功能障碍程度,以及显著降低同时间点的心肌损伤标志物水平;另外,高剂量消退素D1组动物的复苏后心功能恢复速度优于低剂量组,且在复苏后6 h、24 h时组间出现显著性差异。这一结果提示,消退素D1能减轻复苏后心肌损伤,改善复苏后心功能障碍,且存在一定的剂量效应关系,但其最佳干预剂量有待进一步探讨。

目前认为,复苏后心功能障碍的病理生理机制,主要考虑与氧自由基产生、钙超载、炎性介质浸润、线粒体功能障碍、能量代谢异常及微血管损伤等多种因素有关[14]。Niemann等[15]研究显示,心脏骤停复苏后机体内促炎介质TNF-α和白介素-1β的含量明显增加,左室功能显著下降,且促炎介质的增加与心功能障碍的程度呈显著相关性。张明月等[16]研究发现,猪心肺复苏后心肌纤维出现肿胀、排列紊乱、断裂与扭曲,大片心肌纤维溶解坏死,心肌间质可见大量炎性细胞浸润。林珮仪等[17]研究表明,心肺复苏后心功能指标如SV明显下降,同时心肌组织MDA含量增加、SOD活性降低,提示复苏后心功能障碍与氧化应激损伤有关。另有研究表明,通过抑制IL-1β、IL-6等促炎介质的表达,以及调节机体氧自由基代谢,均可减轻复苏后心肌损伤,改善心功能障碍[18]

结合复苏后心功能障碍的大体病理损伤机制,当前研究还选择探讨了消退素D1对复苏后心肌组织炎症反应和氧化应激损伤的影响。研究结果显示,在进行不同剂量的消退素D1治疗干预后,心肌组织水平炎症介质TNF-α与IL-6的含量明显减少,同时氧化应激相关因子MDA的含量亦明显减少、SOD活性显著升高,提示消退素D1能减轻猪心肺复苏后心肌组织炎症反应和氧化应激损伤,进而发挥复苏后心肌保护作用。

综上所述,消退素D1能通过减轻心肌组织炎症反应和氧化应激损伤,有效地改善猪心肺复苏后心功能障碍。上述研究结果,将为复苏后心功能障碍的临床治疗提供一种新的参考方案,为消退素D1在临床的转化应用提供依据。

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