中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (9): 1071-1075
NT-proBNP与危险评分用于急诊ACS患者早期预警院内主要不良心血管事件的对比研究
闫博, 刘芳艳, 梁潇, 秦俭     
100053 北京,首都医科大学宣武医院急诊科
Yan Bo , Liu Fangyan , Liang Xiao , Qin Jian

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是急诊常见心血管重症[1-3],ACC/AHA(2007) 临床指南[4]和ACCF/AHA(2012) 更新要点[5]一致推荐TIMI[6-7]、GRACE[8-9]和PURSUIT[10]危险评分(risk score,RS)用于ACS患者危险分层。NSC/NHF(2008) 推荐使用HEART[11-13]危险评分对急诊胸痛人群进行危险分层。上述评分来源于不同临床研究,评分标准和难易程度各异,评估结果的及时性也受制约。如TIMI危险评分需要已知冠脉狭窄程度,更适用于CCU血运重建术后ACS患者评价再血管化风险[6-7]。急诊需要早期对ACS患者进行风险评估识别高危人群预防院内主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生。近年研究证实,ACS患者NT-proBNP升高是预后不良的独立预测因子[14-17]。急诊早期NT-proBNP检测是否可以预警ACS患者院内MACE,其与GRACE、PURSUIT和HEART危险评分预测价值的比较,以及危险评分联合NT-proBNP后预测价值的变化,均鲜见相关报道。本研究旨在验证急诊早期NT-proBNP水平与院内主要不良心血管事件的相关性和独立预测性,进一步探讨其对院内MACE的预警价值并与传统危险评分和联合NT-proBNP后危险评分进行比较。为临床医师通过急诊NT-proBNP和危险评分结果对ACS患者进行早期危险分层提供依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

连续入选2015年9月至2016年6月首都医科大学宣武医院急诊科收入CCU后确诊的ACS患者。入选标准:符合ACC/AHA(2007) ACS指南诊断标准[4],依据诊疗常规和专家共识规范治疗的患者。排除标准:① 心肌炎、主动脉夹层、肺栓塞;② 严重心脏瓣膜病、心肌病、血栓性疾病;③ 感染性疾病、甲状腺疾病、风湿免疫病急性期;④ 使用激素和免疫抑制剂;⑤ 重度贫血、严重肝肾功能不全、临终状态;⑥ 放弃治疗和资料不完整者。

1.2 研究方法

入急诊10 min内床旁检测NT-proBNP(PATHFAST三菱化学发光免疫分析法)等生物标记物。根据一般情况、相关病史、生命体征、检测结果和心电图等临床资料立即进行GRACE、PURSUIT和HEART危险评分。记录急诊至出院期间发生的院内MACE,依据国际惯例定义为[18-25]:急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)、室性心律失常伴血流动力学不稳(ventricular arrhythmia with hemodynamic instability,VAwHI)和全因死亡(all-cause death,ACD),发生一项或多项只记为1例院内MACE。根据是否发生MACE将患者分为有院内MACE组和无院内MACE组。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料正态分布以均数±标准差(x±s)描述,独立样本t检验;非正态分布以中位数(四分位区间)描述,Mann-Whitney U检验;计数资料以构成比或频数表示。Logistic回归单因素分析各项指标与院内MACE的相关性并筛选危险因素;多因素分析筛选独立预测因子,进一步建立危险评分联合独立预测因子回归方程并保存预测概率。ROC曲线下面积(AUC)分析独立预测因子、危险评分、联合危险评分对院内MACE的预测效率;以约登指数最大时的Cutoff值确定警戒值,以效度指标说明其正确性;AUC两两比较采用Z检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者临床资料、生物标记物和危险评分

共计ACS患者164例,其中STEMI 81例、NSTEMI 56例、UAP 27例,男性106例(64.63%),患者临床分型见表 1。年龄(67.05±12.90) 岁;症状发作距急诊检测时间(6.73±6.57) h;复合终点事件院内MACE 53例;单一终点事件AHF 52例、VAwHI 15例、ACD 11例。患者临床项目、生物标记物和危险评分,见表 2

表 1 入选ACS患者临床亚型(例,%)
  类型 有院内MACE组 无院内MACE组 总体
NSTE-ACS 26 (31.33) 57 (68.67) 83 (50.61)
STE-ACS 27 (33.33) 54 (66.67) 81 (49.39)
ACS 53 (32.32) 111 (67.68) 164 (100.00)

表 2 两组临床资料、生物标记物和危险评分比较
  指标 有院内MACE组 无院内MACE组 统计值 P值
(n=53) (n=111)
年龄(岁) 74.23±10.57 63.62±12.53 5.320 0.000
收缩压(mmHg) 136.45±27.11 143.49±21.31 -1.660 0.101
BMI(kg/m2) 24.89±4.33 24.88±3.09 0.012 0.990
心率(次/min) 88 (80, 105) 76 (69, 80) 4.955 0.000
NT-proBNP(pg/mL) 6 728 287 9.776 0.000
(3 810, 17 188) (78, 665)
Myo(ng/mL) 180.0 73.0 3.713 0.000
(77.5, 388.5) (39.0, 224.0)
CK-MB(ng/mL) 9.7(4.4, 47.0) 5.5(2.2, 21.0) 2.520 0.011
cTnI(ng/mL) 0.82(0.10, 3.93) 0.17(0.01, 1.00) 3.306 0.001
D-二聚体(μg/mL) 0.82(0.54, 1.79) 0.31(0.24, 0.49) 7.443 0.000
TG(mmol/L) 1.13 1.47 2.892 0.004
(0.84, 1.77) (1.14, 2.02)
Hcy(mmol/L) 17.2 14.6 1.936 0.053
(12.8, 23.9) (11.4, 19.0)
IL-6(pg/mL) 26.1(13.2, 44.6) 16.1(5.1, 29.6) 3.189 0.001
Fib(g/L) 4.48±1.37 3.49±0.84 4.841 0.000
TC(mmol/L) 4.18±1.30 4.26±0.99 -0.402 0.688
CRE(μmol/L) 102.89±63.38 65.78±15.53 4.202 0.000
UA(μmol/L) 382.45±151.31 326.97±98.15 2.436 0.017
K+(mmol/L) 4.15±0.61 4.11±0.41 0.424 0.672
Na+(mmol/L) 137.82±6.15 140.40±2.48 -2.945 0.005
WBC(109/L) 9.86±3.61 8.06±2.65 3.241 0.002
GRACE(分) 191.57±25.88 143.50±30.17 9.975 0.000
PURSUIT(分) 15.89±3.26 13.61±4.03 3.587 0.000
HEART(分) 8.58±1.08 7.41±1.60 5.502 0.000
2.2 临床指标与院内MACE的相关性分析和独立预测因子的筛选

组间比较具有统计学差异的临床指标,经Logistic回归单因素分析显示,年龄、心率、NT-proBNP、Myo、cTnI、D-二聚体、Fib、CRE、UA、WBC、GRACE分值、PURSUIT分值和HEART分值升高与院内MACE有关,是院内MACE的危险因素(P < 0.05,OR>1,95%CI不包含1的指标)。将上述危险因素中的8项生物标记物通过Logistic回归多因素分析(直接进入法)筛选显示,NT-proBNP是急性冠脉综合征患者院内主要不良心血管事件的独立预测因子,是唯一有效引入且保留在回归方程的因素(引入标准P < 0.05,剔除标准P>0.10),见表 3

表 3 Logistic回归多因素分析ACS患者院内MACE的独立预测因子
  因素 B值 Wald值 P OR 95%CI
NT-proBNP 0.003 18.038 0.000 1.003 1.001~1.004
Myo 0.000 0.011 0.916 1.000 0.994~1.006
cTnI 0.024 0.042 0.837 1.024 0.815~1.287
D-二聚体 0.218 2.707 0.100 1.243 0.959~1.611
Fib 0.417 0.505 0.477 1.518 0.480~4.794
CRE -0.028 2.051 0.152 0.972 0.935~1.011
UA 0.007 1.902 0.168 1.007 0.997~1.017
WBC 0.092 0.226 0.634 1.096 0.751~1.599
2.3 ROC曲线评价NT-proBNP和危险评分预警院内终点事件的预测效率

NT-proBNP检测与GRACE、PURSUIT和HEART危险评分分别用于早期预警ACS患者发生院内MACE(复合终点事件)的AUC均显著大于基线水平(P<0.01),见表 4

表 4 NTpro-BNP、危险评分和联合危险评分的AUC及两两比较
预警方法 AUC P AUC Z P AUC Z P
(95%CI) 差值 差值
NTpro-BNP 0.973 (0.942~1.000) 0.000
GRACE 0.881 (0.828~0.934) 0.000 0.092 2.931 0.002
PURSUIT 0.705 (0.619~0.792) 0.000 0.268 5.724 0.000
HEART 0.714 (0.634~0.794) 0.000 0.259 5.885 0.000
联合GRACE 0.974 (0.945~1.000) 0.000 0.001 0.046 0.482 0.093 3.011 0.001
联合PURSUIT 0.972 (0.941~1.000) 0.000 0.001 0.044 0.482 0.267 5.703 0.000
联合HEART 0.973 (0.942~1.000) 0.000 0.000 0.000 0.500 0.259 5.885 0.000

NT-proBNP早期预警ACS患者发生院内AHF、VAwHI和ACD(单一终点事件)的ROC曲线见图 1。NT-proBNP早期预警院内MACE、AHF、VAwHI和ACD的AUC(95%CI)见表 5,AUC均显著大于基线水平(P<0.01)。根据约登指数最大时的Cutoff值定义警戒值其对应的灵敏度、特异度、阴性预测值和阳性预测值分别见表 5

图 1 NT-proBNP早期预警ACS患者发生院内AHF(A)、VAwHI(B)和ACD(C)的ROC曲线

表 5 NT-proBNP预警院内单一和复合终点事件的AUC及效度指标
院内终点事件 AUC 95%CI 约登指数 警戒值(pg/mL) 特异性 灵敏度 阴性预测值 阳性预测值
AHF 0.983a 0.960~1.000 0.962 2 016 1.000 0.962 0.982 1.000
VAwHI 0.916a 0.830~1.000 0.826 5 817 0.893 0.933 0.993 0.467
ACD 0.961a 0.932~0.990 0.928 8 072 0.928 1.000 1.000 0.500
MACE 0.973a 0.942~1.000 0.943 2 016 1.000 0.943 0.974 1.000
注:a表示与基线比较差异有统计学意义(P<0.01)
2.4 AUC两两比较分析NT-proBNP、危险评分和联合危险评分的预测效率

GRACE、PURSUIT和HEART危险评分分别联合NT-proBNP建立Logistic回归方程并保存方程预测概率,通过预测概率计算三种联合危险评分预警院内MACE的AUC见图 2表 4

图 2 NT-proBNP与联合危险评分预警院内MACE的ROC曲线

NT-proBNP、危险评分和联合危险评分的AUC均显著大于基线水平(P<0.01)。AUC两两比较显示,NT-proBNP的AUC大于三种危险评分(P<0.01);三种联合危险评分的AUC均大于原危险评分(P<0.01);三种联合危险评分AUC分别与单独使用NT-proBNP的AUC比较差异均无统计学意义。

3 讨论

急性冠脉综合征病情发展迅速,急诊早期预警评估采取积极的治疗策略可以减少院内主要不良心血管事件的发生[3-12]。GRACE危险评分是以11 389例全球急性冠脉事件注册人群数据经Logistic回归建立的评估系统[8-9],适用于门诊和住院各亚型ACS患者近期和远期不良事件及死亡的预测[26]。PURSUIT危险评分是对9 461例NSTE-ACS患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂(Integrilin)进行随机、双盲、对照试验建立的评估系统[10],适用于30 d不良事件的预测,其对单一终点事件死亡的预测优于对复合终点事件的预测[26]。HEART危险评分是针对急诊各种病因胸痛患者建立的评估系统[11-13],适用于急诊广泛胸痛人群发生ACS的风险预测和预后判断[27]。GRACE、PURSUIT和HEART危险评分国际公认度高,临床上对心血管重症患者的危险分层均具有较高的预警价值。

急诊不仅需要准确、高效的风险评估工具,也需要快速、简单的预警方法对ACS患者进行早期危险分层。NT-proBNP血液中稳定、影响因素少、半衰期长,可在15 min内快速检测出血清学水平,已被国内外学者用于对急慢性心衰和急性冠脉综合征患者不良心血管事件的预警研究[14-17, 28-38]。ACS患者NT-proBNP水平升高预示心肌缺血面积大、院内不良心血管事件风险大、病死率高,其间接反映了病情的严重程度及预后[4-5, 14-17]。相关病理机制为,ACS患者心肌缺血、缺氧、坏死,缺血区和坏死区心肌细胞RNA转录明显活跃促进BNP合成[32];缺血心肌室壁运动减低、紧张度增加引起BNP释放[33];心衰失代偿使交感神经过激、肾上腺受体反应性升高和浦肯野系统失衡,当正常与缺血心肌间异位节律点兴奋性增高,产生规则和(或)不规则放电时,诱发室性心律失常伴血流动力学不稳,甚至危及生命[34];心肌缺血、缺氧室壁紧张度增高先于心肌坏死,BNP释放相对早于特异性心肌坏死标志物[35-38]。因此急诊NT-proBNP检测尤其对症状、心电图不典型且心肌酶尚未升高的待确诊分型的ACS患者进行院内早期预警评估起到更快、更好的补充作用。本研究提示ACS患者急诊早期NT-proBNP水平达到警界值时应采取更为积极的治疗策略。

本组数据分析显示,NT-proBNP水平在院内事件组显著高于无事件组,且与院内MACE显著相关。单独使用NT-proBNP早期预警院内MACE的AUC为0.973(P<0.01),同时以2 016 pg/mL为警戒值时各项效度指标及正确性均较好(表 5),提示ACS患者早期NT-proBNP水平小于该警戒值时几乎无院内MACE发生,达到该警戒值时几乎全部发生院内MACE。本组数据分析同时显示,NT-proBNP早期预警院内AHF、VAwHI、ACD和MACE的AUC分别为0.983、0.916、0.961和0.973(P<0.01),表明ACS患者急诊早期NT-proBNP检测可以高效地预警院内复合终点事件(MACE)应归因于其对三个单一终点事件(AHF、VAwHI和ACD)均具有较高的预警价值。当NT-proBNP分别大于2 016 pg/mL、5 817 pg/mL和8 072 pg/mL警戒值时,预警院内AHF、VAwHI和ACD的特异度、灵敏度和阴性预测值均较高(表 5);同时阳性预测值分别为1.000、0.467和0.500,提示大于2 016 pg/mL时几乎全部患者发生AHF,大于5 817 pg/mL和8 072 pg/mL时约半数患者发生VAwHI和或ACD。综合上述结果,急诊早期NT-proBNP检测以2 016 pg/mL为警戒值可以高效地、准确地预警ACS患者发生院内主要不良心血管事件。ACS患者早期NT-proBNP水平达到2 000 pg/mL、5 800 pg/mL和8 000 pg/mL应分别高度警惕院内发生AHF、VAwHI和ACD。

本组数据分析显示,NT-proBNP与GRACE、PURSUIT和HEART危险评分以及三种联合危险评分预警院内MACE的AUC依次为0.973、0.881、0.705、0.714、0.974、0.972和0.973(表 4),与基线比较,差异有统计学意义(P<0.01)。说明NT-proBNP与三种传统危险评分和三种联合危险评分均可用于ACS患者院内主要不良心血管事件的早期预警且预测效率均较高。ROC曲线下面积两两比较显示(表 4),NT-proBNP的AUC显著大于三种危险评分,说明NT-proBNP预警ACS患者院内MACE的预测效率不亚于GRACE、PURSUIT和HEART危险评分;三种联合危险评分的AUC均显著大于原危险评分,说明GRACE、PURSUIT和HEART危险评分分别联合NT-proBNP后评分预测效率均可得到明显提高;NT-proBNP的AUC分别与三种联合危险评分的AUC比较差异均无统计学意义,提示联合危险评分的预测价值与单独使用NT-proBNP检测相比无明显优势。上述结果表明,急诊NT-proBNP早期预警ACS患者院内主要不良心血管事件的预测价值可能优于GRACE、PURSUIT和HEART危险评分,NT-proBNP联合三种危险评分后可提高评分预测效率但对自身预测效率无显著提高。因此急诊ACS患者院内MACE早期预警亦可单独使用NT-proBNP床旁检测。

既往研究证实,ACS患者症状发作后0.5 h血浆NT-proBNP水平显著升高并于6 h与cTnI呈显著相关,对6 h内心梗有更高的诊断价值[36];cTnI于3、6、9、12 h诊断AMI的阳性率分别是3.5%、79%、92.1%、100%[37]。可见ACS早期cTnI阳性率低,NT-proBNP对心肌缺血敏感且升高较cTnI迅速,NT-proBNP较cTnI更早反映ACS患者病情严重程度。这也是与既往针对CCU的ACS患者研究相比,本组数据中急诊ACS患者cTnI未显示出独立预测性而NT-proBNP为独立预测因子的主要原因。既往关于危险评分的研究主要针对住院患者,其病种单一且合并症少,经急诊初步评估已明确分型或心肌酶已开始升高,使得cTnI住院检测阳性率高于急诊室。而三种危险评分均需心肌酶结果,GRACE需要已知心肌坏死标志物是否升高、PURSUIT需要UAP或MI分型、HEART需要肌钙蛋白升高水平分层,因此危险评分可能更适用于ACS患者住院后风险评估。急诊ACS患者病情相对复杂,就诊时诊断分型尚不明确。NT-proBNP对心肌缺血敏感且释放迅速,快速床旁检测15 min即可得到结果,可以初步用于急诊ACS患者早期危险分层,使高危患者得到更为积极的治疗策略,而低危患者亦可后续使用危险评分予以补充。

综上所述,NT-proBNP水平升高是急诊ACS患者院内主要不良心血管事件的独立预测因子。急诊早期NT-proBNP检测对ACS患者院内MACE的预警价值可能优于GRACE、PURSUIT和HEART危险评分,其联合三种危险评分后可提高评分预警效果但对自身预警价值无明显提高。急诊早期单独使用NT-proBNP床旁检测可以高效、准确、快速地预警ACS患者院内主要不良心血管事件。

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