中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (9): 1010-1014
尿胰岛素样生长因子结合蛋白7对脓毒症所致急性肾损伤的早期诊断价值
杨书英, 王勇强, 高红梅, 王兵     
300192 天津,天津市第一中心医院重症医学科
摘要: 目的 评价尿胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP-7) 在脓毒症所致急性肾损伤(AKI)的早期诊断价值,同时比较尿IGFBP-7与血清胱抑素C(sCys-C)、血清肌酐(sCr)在脓毒症所致AKI患者的预测作用。方法 选择2015年9月至2016年8月入住天津市第一中心医院ICU的105例脓毒症患者,根据AKI的诊断标准,将研究对象分为AKI组(48例)和非AKI组(57例);分别在入ICU的0、3、6、12、24、48 h采集患者的血标本和尿标本,测定不同时间点尿IGFBP-7、sCys-C、sCr的水平。通过受试者工作特征曲线(ROC)和曲线下面积(AUC)评价尿IGFBP-7、sCys-C和sCr对脓毒症所致AKI患者的早期诊断价值。结果 随入ICU时间的延长,AKI患者尿IGFBP-7、sCys-C和sCr的水平逐渐上升。两组IGFBP-7水平在3 h时差异有统计学意义[2.34(2.03, 4.19) ng/mL和1.79(1.51, 2.62) ng/mL,P<0.05];两组sCys-C水平在6 h时差异有统计学意义[(1.63±0.42) ng/mL和(1.20±0.46) ng/mL,P<0.05];两组sCr水平在12 h时差异有统计学意义[80.5(74.3, 88.0) ng/mL和77.0(67.0, 84.0) ng/mL,P<0.05]。脓毒症所致AKI患者尿IGFBP-7、sCys-C曲线下的面积分别为0.881(95%CI:0.813~0.949) 和0.782(95%CI:0.692~0.872),优于sCr曲线下面积0.629(95%CI:0.522~0.737)。尿IGFBP-7的截断值为1.82 ng/mL时,其灵敏度为93.8%,特异度为77.2%。结论 尿IGFBP-7、sCys-C在早期预测脓毒症所致AKI的价值优于sCr,而尿IGFBP-7的灵敏度和特异度高于sCys-C,提示尿IGFBP-7可以作为脓毒症所致AKI早期诊断的标志物。
关键词: 尿胰岛素样生长因子结合蛋白-7     急性肾损伤     脓毒症     血清胱抑素C     血清肌酐    
Early diagnostic value of urinary insulin-like growth factor binding protein-7 in patients with sepsis-induced acute kidney injury
Yang Shuying , Wang Yongqiang , Gao Hongmei , Wang Bing     
Department of Critical Care Medicine, Tianjin First Center Hospital, Tianjin 300192, China
Abstract: Objective To evaluate the early diagnostic value of urinary insulin-like growth factor binding protein-7 (IGFBP-7) in sepsis-induced acute kidney injury (AKI), and to compare the effects of urinary IGFBP-7 to that of serum cystatin-C (sCys-C) and serum creatinine (sCr) on predicting the severity of sepsis-induced AKI patients. Methods A total of 105 patients with sepsis admitted to ICU in Tianjin First Hospital from September 2015 to August 2016 were divided into AKI group (n=48) and non-AKI group (n=57) according to the AKI diagnostic criteria. The samples of blood and urine of the patients were collected at 0, 3, 6, 12, 24 and 48 h, to measure the levels of urinary IGFBP-7, and serum Cys-C and sCr. Based on the receiver operating characteristic curve (ROC) and the area under the curve (AUC), the early diagnostic value of urinary IGFBP-7, and serum sCys-C and sCr in sepsis-induced AKI patients was determined. Results With the increase in length of ICU stay, the levels of urinary IGFBP-7, and serum sCys-C and sCr in AKI patients increased gradually. There was a significant difference between the two groups in the level of IGFBP-7 at 3 h[2.34(2.03, 4.19) ng/mL vs.1.79(1.51, 2.62) ng/mL, P < 0.05]. At 6 h, the difference in sCys-C between two groups was statistically significant [(1.63±0.42) ng/mL vs.(1.20±0.46) ng/mL, P < 0.05]. At 12 h, the difference in sCr between two groups was statistically significant [80.5(74.3, 88.0) ng/mL vs.77.0(67.0, 84.0) ng/mL, P < 0.05]. The AUCs of urinary IGFBP-7 and sCys-C of sepsis-induced AKI patients were 0.881(95%CI:0.813-0.949) and 0.782(95%CI:0.692-0.872), which were superior to those in AUC of sCr 0.629(95%CI:0.522-0.737). When the cutoff value of urinary IGFBP-7 was 1.82 ng/mL, the sensitivity was 93.8% and the specificity was 77.2%. Conclusions Urine IGFBP-7 and sCys-C have higher predictive value in sepsis-induced AKI than sCr, whereas urine IGFBP-7 is more sensitive and specific than sCys-C, suggesting that IGFBP-7 may be used as sepsis signs of early diagnosis of AKI.
Key words: Urinary insulin-like growth factor binding protein-7     Acute kidney injury     Sepsis     Serum cystatin-C     Serum creatinine    

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是重症监护病房(ICU)常见的并发症,可致肾功能永久性或完全性的丧失,具有病因复杂、发病急、病死率高等特点。ICU及术后患者AKI的发病率普遍较高,研究表明ICU病例AKI发病率是普通住院病例的5~20倍,AKI的发病率和病死率分别为5.6%和60.3%[1]。脓毒症是感染引起的全身性炎症反应,是AKI最常见的诱发因素,一般认为45%~75%的AKI与脓毒症有关,而且脓毒症所致AKI患者预后较差[2]。研究表明脓毒症合并急性肾损伤的发病率高达48%,病死率为74.5%,已严重危害患者的生命健康[3]。目前,临床一般常用血清肌酐(serum creatinine,sCr)作为AKI患者的诊断指标。但是sCr的浓度通常不会发生改变,直到肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)下降约50%时才会发生变化,而且sCr还容易受年龄、性别等因素的影响,不能够准确地反映GFR的变化[4]。因此,需要寻找一个生物学指标来早期诊断脓毒症所致AKI,为临床治疗和降低AKI病死率提供理论依据。胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7) 是分泌性糖蛋白,与细胞增值、迁移、凋亡、衰老有关,可以作为肾小管上皮细胞早期受损的细胞应激标志物[5]。本研究通过分析IGFBP-7在脓毒症所致AKI早期诊断的价值,并与AKI相关指标血清胱抑素(serum cystatin-C,sCys-C)和sCr进行比较,为临床诊断提供一定的理论依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2015年9月至2016年8月入住天津市第一中心医院ICU的105例脓毒症患者,根据AKI的KDIGO诊断标准[6]分为AKI组(48例)和非AKI组(57例)。纳入标准:① 年龄≥18岁;② 无基础肾脏疾病的脓毒症患者;③ 入ICU时未发生AKI。排除标准:① 具有慢性肾脏疾病;② 入院时已发生尿路感染;③ 入院时已发生AKI;④ 入ICU前至少一周接触过肾毒性药物;⑤ 除外其他原因引起的AKI。本次纳入105例患者,其中男性56例,女性49例,年龄22~89岁,(65.7±12.5) 岁。本研究符合医学伦理学标准,并经医院伦理委员会批准,所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

分别在发病0、3、6、12、24、48 h共6个时间点,检测尿IGFBP-7、sCys-C和sCr的水平,并每小时记录患者尿量。在各个时间点,采集患者肘静脉血5 mL,按3 000 r/min的速度离心10 min,取上清液后,放置-80 ℃冰箱备用;尿液每次收集5 mL,按3 000 r/min的速度离心10 min,取上清液后,放置-20 ℃冰箱备用。采用日立7180全自动生化分析仪检测sCys-C、sCr水平,其中sCys-C用免疫比浊法,sCr用苦味酸法,试剂均购自中生北控生物科技股份有限公司。ELISA法检测尿IGFBP-7的水平,IGFBP-7试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司。以上指标均按照相应说明书进行操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学处理,正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示,采用独立样本t检验;非正态计量资料用四分位数间距(IQR),采用Mann-Whitney U检验;计数资料以率表示,采用χ2检验。通过受试者工作特征曲线(ROC)评价尿IGFBP-7、sCys-C和sCr对脓毒症所致AKI患者的早期诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者基本情况

本次共纳入105例患者,原发病包括肺部感染45例,腹腔相关感染19例,泌尿系统感染14例,皮肤、软组织感染11例,导管相关性感染9例,其他7例。共有48例发生为AKI,发生率为45.71%。两组患者性别、年龄、体质量、BMI、APACHE Ⅱ评分、血乳酸及高血压患病率差异无统计学意义(P>0.05),AKI组患者糖尿病患病率、住ICU时间、住院时间和院内病死率均高于非AKI组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1

表 1 两组患者基本情况 Table 1 The demographics and clinical setting of patients in two groups
    组别 AKI组(n=48) 非AKI组(n=57) 统计量 P
性别(男/女) 26/22 30/27 χ 2=0.025 0.875
年龄(岁,x±s) 53.6±19.2 57.3±20.1 t=0.963 0.338
体质量(kg,x±s) 61.7±5.3 63.7±5.8 t=1.860 0.066
BMI(kg/m 2x±s) 21.4±2.4 22.0±2.7 t=1.081 0.282
APACHE Ⅱ(分,x±s) 20.7±3.0 21.9±4.1 t=1.652 0.102
乳酸(mmol/L,x±s) 3.9±1.2 3.6±0.9 t=1.497 0.137
糖尿病(例,%) 7(15.58) 21(36.84) χ 2=6.602 0.010
高血压(例,%) 11(22.92) 23(40.35) χ 2=3.617 0.057
住ICU时间(d,x±s) 20±14 12±9 t=3.417 0.001
住院时间(d,x±s) 26±13 15±10 t=4.774 <0.01
院内病死率(例,%) 6(12.50) 22(38.60) χ 2=9.074 0.003
注:AKI为急性肾损伤;BMI为体质量指数;APACHE为急性生理与慢性健康评分;ICU为重症加强护理病房
2.2 不同时间点两组患者肾功能相关指标的水平变化

患者入ICU(0 h)时,两组患者尿量、尿IGFBP-7、sCys-C、sCr水平间差异无统计学意义(P>0.05)。随着患者入ICU的时间延长,AKI组患者尿量呈下降趋势,从24 h开始AKI组患者尿量显著性低于非AKI组患者(P<0.05);AKI组患者尿IGFBP-7、sCys-C和sCr的水平随着时间呈上升趋势;AKI组患者尿IGFBP-7水平从3 h开始,明显高于非AKI组患者(P<0.05),而两组患者sCys-C和sCr的水平分别从6 h和12 h开始,差异有统计学意义(P<0.05),时间晚于尿IGFBP-7水平。见表 2

表 2 不同时间点两组患者肾功能相关指标比较 Table 2 Comparisons of relevant biomarkers of renal function of patients in two groups at different intervals
  指标 AKI组 非AKI组 统计值 P
尿量(mL,x±s)
  0 h 70.8±13.7 72.0±12.6 0.500 0.618
  3 h 66.6±13.3 63.7±11.6 1.202 0.232
  6 h 61.1±14.5 60.9±13.3 0.084 0.933
  12 h 57.5±14.1 62.5±12.5 1.902 0.060
  24 h 50.0±13.0 71.5±10.5 a 9.359 <0.01
  48 h 15.8±6.3 70.4±12.8 a 28.307 <0.01
IGFBP-7[ng/mL, M(P 25P 75)]            
  0 h 1.76(1.50, 2.61) 1.71(1.47, 2.60) 0.518 0.604
  3 h 2.34(2.03, 4.19) 1.79(1.51, 2.62) a 4.596 <0.01
  6 h 2.85(2.40, 4.54) 1.47(1.28, 1.62) a 6.707 <0.01
  12 h 4.29(2.86, 11.56) 1.74(2.00, 2.80) a 6.127 <0.01
  24 h 3.30(2.67, 12.26) 1.59(1.34, 1.82) a 6.201 <0.01
  48 h 3.72(2.67, 8.70) 1.71(1.47, 2.59) a 6.201 <0.01
sCys-C(ng/mL, x±s)
  0 h 1.04±0.45 1.00±0.43 0.500 0.618
  3 h 1.30±0.52 1.28±0.48 0.180 0.857
  6 h 1.63±0.42 1.20±0.46 a 4.979 <0.01
  12 h 1.57±0.44 1.25±0.48 a 3.536 0.01
  24 h 2.24±1.16 1.19±0.62 a 5.632 <0.01
  48 h 2.10±0.98 1.22±0.43 a 5.782 <0.01
sCr(ng/mL, x±s)
  0 h 75.5±10.5 73.1±11.7 1.076 0.285
  3 h 78.4±10.7 76.4±12.6 0.858 0.393
  6 h 80.3±11.5 75.3±19.2 1.381 0.170
  12 h 85.9±28.9 77.0±11.6 a 2.002 0.045
  24 h 129.2±77.2 74.6±12.3 a 2.249 0.025
  48 h 135.7±98.4 76.0±20.0 a 2.110 0.035
注:与AKI组比较,aP<0.05;AKI为急性肾损伤;IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白-7;sCys-C为血清胱抑素C;sCr为血清肌酐
2.3 生物标志物诊断脓毒症所致AKI的ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示,sCys-C曲线下面积为0.782(95%CI:0.692~0.872),灵敏度为91.7%,特异度为61.4%;sCr曲线下面积为0.629(95%CI:0.522~0.737),灵敏度为54.2%,特异度为71.9%;尿IGFBP-7曲线下的面积为0.881(95%CI:0.813~0.949),灵敏度为93.8%,特异度为77.2%,截断值为1.82 ng/mL。尿IGFBP-7曲线下面积、灵敏度,及特异度均优于sCys-C和sCr,见图 1

IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白-7;sCys-C为血清胱抑素C;sCr为血清肌酐 图 1 肾功能生物标志物诊断脓毒症致AKI的ROC曲线 Figure 1 ROC curves of renal biomarkers for the diagnosis of sepsis-induced AKI
3 讨论

脓毒症所致AKI是指患者在发生脓毒症后引起肾脏结构和功能的损伤,具有较高的病死率,给患者和社会造成沉重的经济负担。目前临床上,对于脓毒症所致AKI患者主要给予支持治疗,但病死率仍然很高。这是由于临床上不能尽早获取感染和全身炎症反应综合征的证据,造成确诊延误,而且器官损伤、恶化的机制尚不清楚,给临床的治疗带来困难。因此,寻找适宜的生物标志物诊断脓毒症所致AKI患者,尽早发现,尽早治疗,降低其病死率至关重要。

sCr是人体肌肉的代谢产物,通过肾小球过滤排除体外,当机体肾功能受到损伤,体内sCr水平显著升高。本研究发现脓毒症患者入ICU时,AKI组与非AKI组患者sCr水平差异无统计学意义(P>0.05);随着入ICU时间延长,AKI组患者的sCr的水平随之升高,直到12 h开始AKI组患者sCr水平显著高于非AKI组患者(P<0.05)。但是此时两组间尿量差异无统计学意义(P>0.05),直到24 h开始两组间的尿量差异才有统计学意义(P<0.05,提示脓毒症所致AKI患者sCr变化早于尿量。sCr是传统诊断脓毒症所致AKI的生物学指标,但是由于其容易受到其他因素的影响,不能很好地反映早期肾功能的损伤情况,因此用sCr和尿量来诊断早期脓毒症所致AKI是不可靠的。

研究表明sCys-C和尿IGFBP-7也可以作为脓毒症所致AKI早期诊断的肾功能生物标志物,较传统指标sCr具有一定的优越性[7-8]。sCys-C是一种低相对分子质量的非糖化蛋白质,可以通过肾小球膜自由渗透并且由近端肾小管上皮细胞完全吸收和代谢;sCys-c由所有的有核细胞以恒定速率产生,其浓度既不受炎症、发热、和(或)外部因素影响,也不受性别、年龄、体质量的影响,可作为反映肾小球滤过率的标志物[9-10]。吴家玉等[11]研究表明,当肾脏出现轻微损伤时,sCys-C浓度即可上升,随着肾脏损伤程度的加重,sCys-C的浓度也随之升高。本研究结果与该研究一致,脓毒症所致AKI患者从入ICU 6 h开始,sCys-C水平高于非AKI组患者,差异有统计学意义(P<0.05),而且脓毒症所致AKI患者sCys-C达到高峰的时间要早于sCr。IGFBP-7又称为前列环素刺激因子,是一种相对分子质量为30 000的分泌性糖蛋白,主要由内皮细胞、血管平滑肌细胞、上皮细胞及其他细胞产生,一般在体液(尿、血液)和组织中(膀胱、肠和肾)中检测得到[12]。IGFBP-7参与细胞增殖、凋亡和衰老的过程,但是确切的机制尚未明确。在脓毒症患者中,IGFBP-7对肾脏是一把“双刃剑”,既可以诱导肾小管上皮细胞阻滞细胞周期的G1期,从而减轻急性肾损伤;同时,作为胰岛素样生长因素-1受体拮抗剂,抑制肾小管上皮细胞增殖,又可加重肾损害。研究发现,尿IGFBP-7的升高可以预测AKI的发生[13]。本研究同样发现,脓毒症所致AKI患者尿IGFBP-7的水平在入ICU 3 h后出现明显升高(P<0.05),并且与非AKI组患者比较,出现统计学差异的时间要早于尿量、sCr和sCys-C三个指标。

本研究通过ROC曲线发现,sCys-C曲线下面积为0.782,灵敏度为91.7%,特异度为61.4%;sCr曲线下面积为0.629,灵敏度为54.2%,特异度为71.9%;尿IGFBP-7曲线下的面积为0.881,灵敏度为93.8%,特异度为77.2%,截断值为1.82 ng/mL。尿IGFBP-7曲线下面积、灵敏度、特异度均优于sCys-C和sCr,因此,脓毒症患者尿IGFBP-7诊断AKI的价值要优于sCys-C和sCr,可以作为临床诊断的参考指标,为临床诊断和患者救治提供一定的帮助。由于本研究样本量较少,未对AKI患者进行分层分析,而且有研究表明基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2) 与IGFBP-7联合预测价值要优于IGFBP-7单独预测[14]。因此,增加样本量对AKI患者进行分层分析,以及探索TIMP-2与IGFBP-7的联合诊断价值,有待日后进一步研究。

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