2017, Vol. 26
脓毒症是急诊科最常见而且严重的病症之一，其临床表现多样、病情进展迅速，不仅使患者生存质量下降，而且治疗费用昂贵，病死率居高不下，是急诊科和ICU中患者死亡的首位原因。早期诊断、规范化治疗是降低脓毒症病死率的关键。近年来许多生物学标记物用于脓毒症的早期诊断、病情评估、抗菌药使用指导及预后评估中，其中可溶性白细胞分化抗原14亚型(soluble cluster of differentiation antigen 14 subtype，sCD14-ST)又名血清presepsin作为一种新型的脓毒症标记物于2004年被提出，其后的一些研究发现，其在脓毒血症的早期诊断和预后评估方面有一定价值，甚至优于PCT、CRP、IL-6等指标(2-4)。英国皇家医师学会于2012年制定的早期预警评分标准－国家早期预警评分(national early warning score, NEWS)作为标准化的判断疾病严重程度、早期识别危重病患者、持续监测病情变化的工具越来越受到业界的认可(5-6)。presepsin在脓毒血症预后评估中有作用，NEWS在急重症早期评估中作用不俗，但在脓毒症早期，联合这两个指标对患者病情以及近期可能发生不良预后进行评估，尚无相应报道。本文前瞻性观察presepsin联合NEWS对急诊脓毒症预后判断中的价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料采用前瞻性研究方法，以2012年9月至2015年7月因感染性疾病就诊于北京医院急诊科并存在SIRS的119例患者为研究对象。根据30 d预后分为生存组81例和死亡组39例。病种分布情况：生存组为呼吸道感染58例、腹腔感染6例，泌尿系统感染5例，血流感染2例，腹腔+呼吸道感染2例，腹腔+血流感染1例，呼吸道+泌尿系统感染5例，呼吸道+皮肤感染1例，呼吸道+血流感染1例；死亡组为呼吸道感染23例，腹腔感染7例，泌尿系统感染2例，血流感染2例，皮肤感染1例，呼吸道+泌尿系统感染1例，呼吸道+血流感染1例，腹腔感染+泌尿系统感染1例。
纳入标准：采用sepsis1.0标准，即① 有明确的感染证据；② 符合SIRS条件，即具备以下四点中的至少两点：① 体温> 38℃或 < 36℃；② 心率>90次/min；③ 呼吸>20次/min或过度通气，PaCO2 < 32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④ 血白细胞计数>12×109或4×109或未成熟粒细胞>0.10；③ 年龄≥18周岁的成年患者并知情同意者；
排除标准：① 免疫缺陷性疾病或自身免疫性疾病患者；② 孕妇；③ 甲状腺疾病；④ 慢性肝肾疾病终末期，恶性肿瘤晚期患者；⑤ 家属自动放弃医学治疗；⑥ 不同意加入本研究或依从性差的患者；未能随访的患者。
1.2 研究方法记录患者姓名、性别、年龄、原发疾病、既往病史、联系方式。根据来诊当时指标来进行NEWS评分，即刻抽血检查presepsin、血常规、血生化(肝肾功能、血糖、电解质等)、凝血项与D－二聚体、血气分析、心电图、病原学检查、心肌酶和NT-proBNP、胸片、腹部超声等。随访患者30 d，并收集预后信息。
1.3 检测方法Presepsin采用PATHFAST免疫分析仪，应用免疫荧光法进行检测。入组患者来诊后经外周静脉取血3 mL，加入肝素抗凝管，摇匀，取250 μL全血，加入检测板，送入检测仪，15 min内打印结果。
1.4 统计学方法采用SPSS 24.0统计软件进行。正态分布计数资料采用均数±标准差(x ± s)描述，非正态分布的连续型数值变量采用中位数(四分位间距)描述。两分类变量组间比较采用卡方检验。采用多因素二元Logistic回归模型评估各因素与一个月死亡风险的关联程度。评分、生物学标志物对预后的评估价值采用ROC曲线下面积进行评价和比较；计算约登指数，以最大约登指数确定临界值(cut off)；采用Z检验比较ROC曲线下面积，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况根据患者随访30 d预后分为生存组(81例)和死亡组(38例)。生存组男性51例，女性30例，年龄78.22(75.5，85.0) 岁；死亡组男性24人，女性14人，年龄79.31(75.8，86.3) 岁，两组年龄和性别组成差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 资料比较对生存组和死亡组可能会影响病情严重程度和预后的指标进行比较，包括平均动脉压，肝、肾功能，动脉氧分压，二氧化碳分压，血小板计数，TNI和NT-proBNP及presepsin和NEWS评分等指标。其中平均动脉压和血小板计数符合正态分布，其他指标均显示非正态分布。两组比较发现，presepsin、NEWS评分、血肌酐、AST、氧分压和NT-proBNP差异有统计学意义(P < 0.05)，其他指标两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
| 指标 | 死亡组(n=38) | 生存组(n=81) | P值 |
| 年龄(岁) | 80.0(75.8，86.3) | 81.0(75.5，85.0) | 0.932 |
| 性别(男/女) | 24/14 | 51/30 | 0.922 |
| TNI (ng/mL) | 0.07(0.02, 0.58) | 0.04(0.01，0.16) | 0.161 |
| NT-proBNP (pg/mL) | 8195.0(3696.8, 25922.3) | 2678.0(764.5, 8990.0) | 0.000 |
| ALT (U/L) | 23.5(10.8, 61.5) | 18.0(12.0, 30.0) | 0.119 |
| AST (U/L) | 31.5(18.8, 127.8) | 18.0(12.0, 30.0) | 0.028 |
| TBIL (umol/L) | 8.7(6.8, 15.9) | 12.0(8.2，18.8) | 0.063 |
| CRE (umol/L) | 172.0(75.3, 375.0) | 82.0(59.5，98.5) | 0.000 |
| MBP (mmHg) | 83.0±24.0 | 89.8±15.8 | 0.07 |
| PO2 (mmHg) | 64.0(46, 104.3) | 76.0(64, 101.5) | 0.047 |
| PCO2 (mmHg) | 33.0(26.8, 44.0) | 35.0(30.5, 41.0) | 0.290 |
| PLT(×109/L) | 175.1±85.5 | 199.8±92.1 | 0.165 |
| NEWS评分 | 9.5(7.0, 13.0) | 6.0(4.0, 7.5) | 0.000 |
| Presepsin (pg/mL) | 1359.0(943.8, 2582.8) | 515.0(290.0, 874.0) | 0.000 |
| 注:TNI为肌钙蛋白Ⅰ；NT-proBNP为B型氨基端利钠肽原；ALT为谷丙转氨酶；AST为谷草转氨酶；TBIL为总胆红素；CRE为血肌酐；MBP为平均动脉压；PO2为动脉血氧分压；PCO2为动脉血二氧化碳分压；PLT为血小板 | |||
利用ROC曲线下面积大小比较两种指之间有差异的、可能会对预后有影响的指标，得出有意义指标。见表 2。
| 指标 | AUC | 标准误差 | P值 | 95%CI | |
| 下限 | 上限 | ||||
| Presepsin | 0.842 | 0.038 | 0.000 | 0.767 | 0.918 |
| NEWS | 0.823 | 0.040 | 0.000 | 0.745 | 0.901 |
| NT-proBNP | 0.718 | 0.048 | 0.000 | 0.597 | 0.835 |
| AST | 0.626 | 0.056 | 0.028 | 0.516 | 0.735 |
| CRE | 0.716 | 0.061 | 0.000 | 0.597 | 0.835 |
| MBP | 0.410 | 0.062 | 0.114 | 0.625 | 0.811 |
| PO2 | 0.387 | 0.063 | 0.000 | 0.767 | 0.918 |
入院后查presepsin和NEWS评分AUC值分别为0.842和0.823，预测价值优于其他指标。利用Logistic回归方法，将presepsin和NEWS评分结合起来，建立新的联测指标，其方程如下：设X1=presepsin；X2＝NEWS评分，得到死亡风险预测回归方程：Y＝1/[1+e-(-6.568+0.002×X1+0.482×X2)]。利用ROC曲线下面积大小分析presepsin、NEWS评分及两者联测指标对30天死亡风险的评估价值，见图 1。
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| 图 1 两种指标判断患者死亡的ROC曲线 Figure 1 The ROC curve of two indexes for the patiene death |
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(1) 对预后的评估：presepsin，NEWS评分和Presepsin+NEWS评分联测值ROC曲线下面积(AUC)和95%可信区间(CI)分别为0.842(0.767，0.918)，0.823(0.745，0.901) 和0.906(0.852，0.960)。
(2) ROC下面积比较：presepsin，NEWS评分和联测值之间两两比较，发现每两者AUC值之间差异无统计学意义，P>0.05。
(3) 根据约登指数，presepsin选取927.5 pg/mL(此时敏感性为81.6%，特异度77.8%)，NEWS评分选择6.5分(此时敏感度为81.6%，特异度为64.2%)，联合预测因子选择0.471(此时敏感度为71.1%，特异度为93.8%)为临界值，比较临界值上、下患者30 d病死率，差别均具有统计学意义(P < 0.05)。
presepsin>927.5 pg/mL+NEWS评分>6.5分患者总数/死亡数为31/25；presepsin>927.5 pg/mL+NEWS评分 < 6.5分患者总数/死亡数为18/6; presepsin < 927.5 pg/mL+ NEWS评分>6.5分患者总数/死亡数为32/6; presepsin < 927.5 pg/mL+NEWS评分 < 6.5分患者总数/死亡数为38/1。可见，NEWS评分和presepsin均高于临界值组患者，
其一个月病死率明显高于NEWS评分或presepsin任一单项高于临界值者(图 2)。
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| 图 2 临界值为界两组病死率比较 Figure 2 Comparison of the mortality categorized by the cutoff value |
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脓毒症在急诊危重症中占有比例高且有上升趋势，对人类健康造成极大威胁[7]。早期识别其中危重症患者，即尽早预测预后，并尽早对其进行医疗干预是降低病死率，提高医疗效率的重中之重。
本研究未采用最新的脓毒症定义，首先是因为研究的起始并无脓毒症概念的更新，只能是根据原有脓毒症的诊断标准即感染+SIRS的患者纳入本研究；其次，新的脓毒症3.0摒弃了SIRS，以序贯器官功能不全评分(SOFA)取而代之，也就意味着感染患者出现了器官功能障碍时方属脓毒症行列，由此，不仅在机制上忽略了SIRS在MODS发病与发展中的重要地位，更是弱化了全身性感染早期的综合治疗，即错过了机体存在良好治疗反应的最佳时期。故而，本文沿用了研究起始所采用的临床上符合脓毒症标准的患者，目的在于观察presepsin联合NEWS评分对感染+SIRS患者近期预后的评估价值，以便为更加及时地加强治疗和改善预后提供有益的依据。另外，本研究主要研究脓毒症预后，所入选统计分析的患者皆属临床明确诊断的脓毒症者，因此，未纳入正常对照组进行分析。
Morgan等于1997年首先提出了早期预警评分系统(EWS)，后经过十余年的研究和不断改良，英国皇家医师学会于2012年提出了NEWS[5]，并得到了广泛应用和推广[8-9]。Smith[6]等通过对35 585例患者进行回顾性研究显示，NEWS在评估急诊患者24 h内入ICU住院率、病死率方面具有较高价值(ROC曲线下面积分别为0.857、0.894)，且高于其他33种EWS的评估价值(P < 0.05)。近年来，国内外诸多研究从不同的方面肯定了NEWS评分在急危重症患者早期预警、预后评估等方面的价值[8-9]。
本研究发现，单用NEWS评分对脓毒症患者30 d病死率具有中等分辨率，AUC值在0.7~0.9间，Silcoc等[8]研究结果0.740(0.661-0.819)，也处于中度分辨率状态。本研究根据约登指数计算临界值为6.5分，其在预测急诊危重症患者30 d不良预后的敏感度和特异度分别为81.6%和64.2%；荷兰阿姆斯特丹医学中心的研究提出[10]，NEWS评分>6分患者，其30d病死率明显升高。说明NEWS评分能够初步评估不良预后，但其预后评价效能有限，缺乏针对性，如能用具有预后评估效能的脓毒症特异性指标联合进行评估，进一步提高其敏感性和特异性将对临床工作有重要现实意义。
可溶性白细胞分化抗原14(sCD14)，是一种由365个氨基酸残基组成的糖蛋白，可由单核细胞、巨噬细胞等直接释放入血，参与识别多种细菌产物，激活炎症瀑布反应[11]。在血循环中，sCD14被蛋白酶裂解产生sCD14-ST即presepsin，由64个氨基酸组成，国内外多项研究表明，在感染早期，presepsin即有明显升高，对脓毒症的诊断具有特异性，且与脓毒症患者的严重程度、预后评估及病死率密切相关[11-12]。
本研究发现，presepsin和NEWS评分是脓毒症患者30 d病死率的独立预测因子。虽然对两组数据进行差异性分析时发现，血CRE，AST，PO2，NT-proBNP，NEWS评分，presepsin在生存组和死亡组中分布均差异有统计学意义(P < 0.05)，但是把上述因素列入多因素二分类回归分析后发现，只有NEWS和presepsin是30 d死亡的独立预测因子。Presepsin和NEWS评分对脓毒症患者30天死亡预后评估的AUC值分别为0.842、0.823，二者联测值AUC值达0.906。可见，这两个指标单项在预后预测中均是具有中等度分辨率，而联测值则显示为高分辨率状态。进一步分析结果显示，presepsin、NEWS和两者联测值的30天死亡风险AUC值之间无明显差异，考虑是presepsin和NEWS值接近于0.9高分辨状态，所以绝对数之间比较可能差异不显著，但是联测值超过0.9，属于高分辨率，因此，本研究认为联测值对预后评估中意义不可忽视。
综上所述，本研究通过约登指数选择presepsin的临界值为927.5 pg/mL、NEWS评分的临界值定位6.5分，并在各临界值范围各组之间进行比较发现，presepsin>927.5pg/mL+NEWS>6.5分时30 d病死率为80.6%，明显高于其他组，可见两者结合起来评估预后时具有很高预测能力。
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