2017, Vol. 26
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发病在重症监护病房(ICU)非常普遍，占入ICU患者的10.4%[1]。尽管机械通气策略、呼吸支持及相关治疗手段取得了较大的进展，但轻、中和重度ARDS患者的病死率分别高达34.9%、40.3%和46.1%。寻找更加有效的治疗策略和靶点无疑是ARDS研究的热点，具有相当的紧迫性。近年来，愈来愈多的研究表明NLRP3炎性体在各种类型急性肺损伤(ALI)中扮演了重要角色，介导了炎症介质的生成和炎症细胞的浸润，增加肺泡上皮细胞的通透性，促进肺水肿的形成，加重肺组织损伤。在当下倡导精准医疗的背景下，NLRP3炎性体很有可能成为治疗ALI的调节靶点。本综述将对NLRP3炎性体在ALI中的相关机制及干预策略进行阐述，探寻ALI干预和治疗的新思路。
1 NLRP3炎性体简介NLRP3炎性体由核苷酸结合寡聚化结构域受体-3(NLRP3) 蛋白、适应分子凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1前体(pro-caspase-1) 构成，其中ASC介导NLRP3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1) 的联系和作用。NLRP3蛋白负责病原相关模式分子(PAMPs)或者损伤相关模式分子(DAMPs)的识别，其构成包括：热蛋白结构域(PYD或者氨基末端caspase活化和募集结构域，CARD)、核苷酸结合和寡聚化结构域(NOD)和富含亮氨酸重复序列(LRRs)。NLRP3炎性体介导细胞因子释放需要两个关键阶段，信号1(启动阶段)：Toll样受体(TLR)的配体(如脂多糖LPS)与其同源受体结合导致转录因子NF-κB向细胞核转位，继而诱导NLRP3、白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18) 前体(pro-IL-1β和pro-IL-18) 的表达；信号2(活化阶段)：NLRP3炎性体的活化导致pro-caspase-1的聚集和裂解，进而生成成熟的caspase-1，导致pro-IL-1β和pro-IL-18裂解生成炎症因子IL-1β和IL-18[2]。研究证实IL-1β、IL-18、白介素-33(IL-33) 和高迁移率族蛋白B1(HMGB1) 的释放均是NLRP3炎性体依赖的，而这些细胞因子均在ALI中扮演了重要角色。
目前已经提出至少三条不同的NLRP3激活途径[3]。溶酶体破裂途径：细胞外微粒和病原体的吞噬导致溶酶体去稳定性和释放组织蛋白酶B (cathepsin B)及细菌mRNA，激活NLRP3炎性体；K+外流途径：胞外腺苷三磷酸(ATP)与嘌呤受体P2X7R结合或者细菌穿孔毒素造成细胞膜小孔，引发K+外流，胞内K+的减少能导致NLRP3炎性体的激活；活性氧(ROS)途径：线粒体受损时产生的ROS和线粒体DNA (mtDNA)能导致NLRP3炎性体的激活。见图 1。
|
| 图 1 NLRP3炎性体构成及激活示意图 |
|
|
IL-1β是ALI的一个有效的促炎因子，能激活巨噬细胞和促进患者肺部炎症的扩散，激活其他炎症细胞和促进更多炎症介质的释放[4-5]。IL-1β能造成肺泡表面的异常、肺泡上皮和血管内皮通透性增加，导致肺泡水肿[6]。但是在临床试验中，IL-1受体拮抗剂在ARDS患者的治疗效果并不佳，说明单独抑制一个炎症靶点可能很难取得明显疗效。Vanden Berghe等[7]报道称IL-1β和IL-18联合敲除或抑制能增加小鼠对致死剂量LPS的耐受性，改善脓毒症休克小鼠的存活率，而针对其上游信号通路的策略并未取得明显的治疗效果。因此，与抑制单一炎症靶点比较，抑制更多的炎症通路可能更有效。
诸多研究表明IL-18与ALI的发生相关。IL-18是肺内中性粒细胞聚集的一个有效激活剂和诱导剂，而中性粒细胞在肺组织内的激活和聚集是ALI/ARDS的显著特征，并且高水平的IL-18与IL-18基因-607C/C相关，研究表明-607C/C基因型在体外循环术诱导的汉人人群ALI中起到了关键的作用[8]。在小鼠模型中，机械通气能增加肺组织、血清和肺泡灌洗液中IL-18的释放，而中和IL-18抗体治疗、基因敲除IL-18和caspase-1均能减轻机械通气引起的肺损伤[9]。临床上研究还发现ARDS患者外周血炎性体相关的mRNA产物(caspase-1, IL-1β和IL-18) 明显增加，脓毒症或者创伤诱导的ARDS患者IL-18的血浆水平显著升高，可以作为ICU内ARDS发病率和病死率的标记物[10]。有研究报道IL-18在急性呼吸衰竭早期阶段的血清水平可以判断急性呼吸衰竭患者的预后，存活患者的IL-18水平相对于死者显著降低[11]。
IL-33作为IL-1细胞因子家族成员，其成熟和释放需要NLRP3炎性体催化和加工。研究发现IL-33是ALI中重要的炎症介质[12]，IL-33及其受体参与机械通气相关肺损伤(VILI)的发生和形成[13], 其下调能改善LPS诱导的ALI[14]。同样，HMGB1的生成和释放也依赖于NLRP3炎性体[15]。HMGB1能够独立地介导ALI的形成[16-17]，抑制HMGB1的释放能减轻ALI[18-19]。
抑制NLRP3炎性体无疑能够抑制这些细胞因子的释放，减少这些因子在ALI中的作用，继而改善ALI。而对于ALI的治疗，抑制多种炎症介质的释放可能比单纯抑制其中一种炎症介质更具有价值和意义。
3 NLRP3炎性体在ALI中的作用 3.1 NLRP3炎性体在内毒素ALI中的作用内毒素脂多糖(LPS)是NLRP3炎性体激活的第一信号，常被用于制作ALI动物模型。Grailer等[20]通过气道内灌注LPS的方式制作了ALI模型，发现肺泡灌洗中存在高浓度水平的IL-1β(主要由肺泡巨噬细胞和中性粒细胞生成)，并且NLRP3和caspsas-1敲除均能显著减少中性粒细胞浸润和蛋白渗出，减轻肺损伤，其中组蛋白充当了NLRP3炎性体激活的第二信号。Wang等[21]发现P2X7R在内毒素ALI中扮演了重要作用，阻断P2X7R能抑制NLRP3炎性体激活，改善肺损伤。Dos Santo等[22]的研究显示波形蛋白(vimentin)能介导NLRP3炎性体的聚集和激活，进行波形蛋白敲除能减轻肺损伤，改善内毒素ALI模型的存活率。另外腹腔注射LPS也能激活肺部NLRP3炎性体，表明NLRP3炎性体在脓毒症诱导ALI中也起到了重要的作用[23-24]。干扰素调节因子-1(IRF-1) 能介导肺泡巨噬细胞焦亡，促进caspase-1的激活和ASC焦亡小体的形成，进行IRF-1的敲除能限制LPS诱导的肺损伤和全身炎症反应，提示LPS在ALI中能通过TLR4途径介导炎性体的激活[25]。Sutterwala等[26]报道称NLRP3、ASC和caspase-1敲除均能增加小鼠对LPS的耐受性，抑制LPS的毒性作用，减少LPS介导的脓毒症和脓毒症休克的病死率。
3.2 NLRP3炎性体在高氧ALI中的作用高氧能增加K+的外流、炎性体形成、促炎介质释放、caspase-1和IL-1β的分解成熟。在高氧ALI小鼠模型中，神经酰胺能激活炎性体，诱导caspase-1、IL-1β的成熟和促炎介质的释放，增加肺泡上皮通透性。短发夹RNA (shRNA)沉默炎性体组分消除了神经酰胺诱导的促炎介质释放及其对肺泡上皮通透性的影响[27]。P2X7R的激动剂ATP能增强超氧诱导的炎性体激活，而P2X7R拮抗剂氧化ATP则能抑制超氧诱导的炎性体活化，或者外用腺苷三磷酸双磷酸酶消除ATP则能显著减少炎性体的激活，而且P2X7R敲除改善高氧诱导的肺损伤，减少IL-1β的生成[28]。shRNA沉默炎性体组分能消除高氧诱导的促炎因子分泌[29]，NLRP3炎性体基因敲除能改善高氧诱导的肺损伤[30]。Zhang等[31]研究报道称分别敲除NLRP3、ASC、caspase-1均能明显改善高氧ALI小鼠模型的生存率，而内皮细胞PTEN诱导激酶1(PINK1) 介导了NLRP3敲除的保护作用，抑制了氧化性损伤。但仍有报道称NLRP3缺失尽管减轻了肺部的炎症反应，却加重了高氧ALI，增加了小鼠模型的病死率[32]。
3.3 NLRP3炎性体在机械通气相关肺损伤中的作用研究发现周期性张力能激活NLRP3炎性体，通过caspase-1和TLR4依赖机制诱导IL-1β的释放。另外，机械通气能激活小鼠肺泡巨噬细胞内的NLRP3炎性体和增加体内IL-1β产生，而中和IL-1β能显著抑制机械通气诱导炎症肺损伤。其中NLRP3炎性体的激活和IL-1β释放需要线粒体的ROS生成[33]。国内也有研究[34]报道NLRP3炎性体在VILI大鼠模型中起到了类似的作用。机械通气能诱导NLRP3炎性体依赖的肺部炎症反应，NLRP3炎性体抑制或者缺陷能起到一定的保护作用[9]。一般认为自噬途径能抑制NLRP3炎性体的活化，但也有研究表明自噬途径能介导炎症损伤，促进NLRP3炎性体的活化，在VILI中扮演了重要角色[35]。临床上，脓毒症患者常并发ALI，需要机械通气，Jones等[36]使用LPS和机械通气制作了小鼠ALI模型，模拟脓毒症患者的机械通气。在该模型中，NLRP3炎性体介导了重要的炎性作用，其中LPS介导了NLRP3炎性体的启动，而机械通气介导了NLRP3炎性体的激活。
3.4 NLRP3炎性体与炎性细胞在ALI中的作用 3.4.1 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞是正常肺脏中最主要的固有免疫细胞，占肺泡灌洗液细胞的90%。在ALI时，肺泡巨噬细胞是细胞因子的主要来源，促进中性粒细胞的浸润和组织损伤。研究发现来源于ARDS患者的肺泡巨噬细胞分泌更高水平的IL-1β，进行巨噬细胞的清除能够改善ALI模型的肺组织损伤和减少IL-1β的分泌。而巨噬细胞中NLRP3炎性体的激活则能加重肺损伤, 促进IL-1β的生成[22]。有研究明确报道巨噬细胞释放的IL-1β能使肺泡上皮细胞的通透性增加[37]，促进肺水肿的发生。人巨噬细胞的P2X7R则介导了ATP刺激的NLRP3炎性体激活和IL-1β分泌[38]。
3.4.2 中性粒细胞研究发现，中性粒细胞表达NLRP3炎性体，并且在LPS预处理的中性粒细胞中，NLRP3/ASC/caspase-1轴在IL-1β加工成熟方面起到了不可或缺的作用[39]。中性粒细胞表达的P2X7R介导NLRP3炎性体的激活，介导了中性粒细胞IL-1β的表达和生成[40]。在脂多糖诱导的ALI中，中性粒细胞释放的组蛋白能激活NLRP3炎性体[20]。在盐酸诱导的ARDS模型中，Zhang等[41]也报道了细胞外的组蛋白促进炎症反应，加重组织损伤。同时中性粒细胞释放的活性氧可能会进一步增强NLRP3炎性体的激活[42]。而NLRP3炎性体能促进中性粒细胞浸润，Inoue等[43]研究发现NLRP3敲除能抑制中性粒细胞在组织的浸润。
3.4.3 内皮细胞肺血管内皮细胞也表达NLRP3炎性体，同时也能分泌炎症介质IL-1β。研究表明NLRP3炎性体在血管内皮细胞内的过度激活能导致血管内皮细胞功能失调和活化，促进肺部炎症的发生，同时使肺毛细血管内皮的功能受损，增加通透性，促进肺水肿的发生。在失血性休克诱导ALI中，出血性休克分别诱导了肺毛细血管内皮细胞和巨噬细胞的NLRP3炎性体激活及相关炎症因子表达，脓素(pyrin)能诱导白介素-10(IL-10) 炎症因子表达，并且证实IL-10及pyrin均可以抑制NLRP3炎性体的表达及活性[42, 44]。高氧导致肺部的氧化性损伤也跟高氧应激过度激活内皮细胞的NLRP3炎性体有关[31]。
虽然肺泡巨噬细胞、中性粒细胞的NLRP3炎性体在ALI中的作用已经有广泛的研究报道，肺血管内皮细胞的NLRP3炎性体作用也有一些提及，但是肺泡上皮细胞或肺组织其他类型细胞的NLRP3炎性体在ALI中的作用鲜有提及，而接下来的研究有必要明确肺组织非炎性细胞的NLRP3炎性体在ALI的作用和角色。
4 NLRP3炎性体在肺损伤的干预策略 4.1 全身用药策略大量研究报道了临床上的药物能抑制NLRP3炎性体，继而减轻ALI。研究发现白藜芦醇能通过减少线粒体破坏和激活自噬途径抑制NLRP3炎性体的活化[45]，并且还有研究提示该药物可能通过调节去乙酰化酶SIRT1影响到NLRP3炎性体，而SIRT1能在脓毒症ALI中抑制NLRP3炎性体激活[46]。Jiang等[47]最近发现白藜芦醇也能在内毒素ALI模型中抑制NLRP3炎性体的激活。格列苯脲能特异性抑制NLRP3炎性体，改善LPS诱导的脓毒症休克[48]。多巴胺能抑制NLRP3炎性体的激活，介导自噬途径，诱导了NLRP3蛋白的泛素化，减少了NLRP3炎性体多种激活剂(包括LPS)的活化，并在脓毒症小鼠中能抑制其介导的全身炎症反应[49]。多巴胺D1受体的激动剂也能抑制NLRP3炎性体的激活，改善脊髓损伤介导的ALI[50]。脓毒症常能诱发ALI的发生，因而多巴胺或许能在脓毒症ALI中起到保护作用。但在临床上，脓毒症或脓毒症休克的治疗则选择去甲肾上腺素，而非多巴胺。因此多巴胺在脓毒症ARDS患者中的价值仍需要进一步观察和研究。
4.2 局部用药策略在ARDS患者，气道局部用药或者雾化吸入治疗，或许更具有临床意义。本课题组报道了氯化血红素(hemin)能在盲肠结扎穿孔(CLP)小鼠ALI模型中抑制NLRP3炎性体的活化，很可能与血红素氧合酶-1(HO-1) 有关[51]。而HO-1的催化产物一氧化碳(CO)能抑制NLRP3炎性体的激活，但并不影响NLRP3蛋白的表达，并且很可能是通过稳定线粒体功能实现的，减少线粒体ROS的形成及mtDNA的转位和释放[23]。有研究显示CO能减轻肺部炎症和损伤，通过上调pyrin和IL-10，抑制NLRP3炎性体的活性，继而减少肺组织中IL-1β的表达[24]。Jiang等[52]研究发现CO释放分子(CORM-2) 源性的CO也能抑制内毒素ALI的NLRP3炎性体激活。一氧化氮(NO)能抑制脓毒症时NLRP3对caspase-1的激活，减少NLRP3炎性复合体的形成，但并不影响NLRP3以及ASC的蛋白表达量。NO很可能是通过保护线粒体机制减少ROS的产生，进而抑制了NLRP3炎性体的激活[53]。气管内给予褪黑素能抑制LPS诱导的肺损伤、巨噬细胞和中性粒细胞的浸润、组蛋白的释放及组蛋白介导的NLRP3炎性体激活[54]。
虽然研究报道了很多药物能抑制NLRP3炎性体，改善ALI，但是NLRP3炎性体特异性抑制剂处理ALI的报道仍然缺乏。因此，为临床ALI的治疗提供新的、有效的临床手段，研制特异性抑制NLRP3炎性体的药物可能尤显迫切。
5 结语与展望NLRP3炎性体及下游细胞因子在ALI中扮演了重要角色，抑制NLRP3炎性体的激活及下游因子的产生和释放能够起到减轻ALI的作用。针对NLRP3炎性体的精准靶向治疗，是临床ALI治疗的不错思路。
| [1] | Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries[J]. JAMA, 2016, 315(8): 788-800. DOI:10.1001/jama.2016.0291 |
| [2] | Sutterwala FS, Haasken S, Cassel SL. Mechanism of NLRP3 inflammasome activation[J]. Ann N Y Acad Sci, 2014, 1319: 82-95. DOI:10.1111/nyas.12458 |
| [3] | 刘桂青, 赵自刚, 牛春雨. NOD样受体蛋白炎性小体在休克致器官损伤中的作用[J]. 中华危重病急救医学, 2015, 27(11): 934-937. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2015.11.017 |
| [4] | Goodman RB, Pugin J, Lee JS, et al. Cytokine-mediated inflammation in acute lung injury[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2003, 14(6): 523-535. DOI:10.1016/S1359-6101(03)00059-5 |
| [5] | Ganter MT, Roux J, Miyazawa B, et al. Interleukin-1beta causes acute lung injury via alphavbeta5 and alphavbeta6 integrin-dependent mechanisms[J]. Circ Res, 2008, 102(7): 804-812. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.107.161067 |
| [6] | Hybertson BM, Lee YM, Cho HG, et al. Alveolar type Ⅱ cell abnormalities and peroxide formation in lungs of rats given IL-1 intratracheally[J]. Inflammation, 2000, 24(4): 289-303. DOI:10.1023/A:1007092529261 |
| [7] | Vanden Berghe T, Demon D, Bogaert P, et al. Simultaneous targeting of IL-1 and IL-18 is required for protection against inflammatory and septic shock[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 189(3): 282-291. DOI:10.1164/rccm.201308-1535OC |
| [8] | Chen S, Xu L, Tang J. Association of interleukin 18 gene polymorphism with susceptibility to the development of acute lung injury after cardiopulmonary bypass surgery[J]. Tissue Antigens, 2010, 76(3): 245-249. DOI:10.1111/j.1399-0039.2010.01506.x |
| [9] | Kuipers MT, Aslami H, Janczy JR, et al. Ventilator-induced lung injury is mediated by the NLRP3 Inflammasome[J]. Anesthesiology, 2012, 116(5): 1104-1115. DOI:10.1097/ALN.0b013e3182518bc0 |
| [10] | Dolinay T, Kim YS, Howrylak J, et al. Inflammasome-regulated cytokines are critical mediators of acute lung injury[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185(11): 1225-1234. DOI:10.1164/rccm.201201-0003OC |
| [11] | Makabe H, Kojika M, Takahashi G, et al. Interleukin-18 levels reflect the long-term prognosis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]. J Anesth, 2012, 26(5): 658-663. DOI:10.1007/s00540-012-1409-3 |
| [12] | Fu J, Lin SH, Wang CJ, et al. HMGB1 regulates IL-33 expression in acute respiratory distress syndrome[J]. Int Immunopharmacol, 2016, 38: 267-274. DOI:10.1016/j.intimp.2016.06.010 |
| [13] | Yang SH, Lin JC, Wu SY, et al. Membrane translocation of IL-33 receptor in ventilator induced lung injury[J]. PLoS One, 2015, 10(3): e0121391. DOI:10.1371/journal.pone.0121391 |
| [14] | Yin H, Li X, Yuan B, et al. Heme oxygenase-1 ameliorates LPS-induced acute lung injury correlated with downregulation of interleukin-33[J]. Int Immunopharmacol, 2011, 11(12): 2112-2117. DOI:10.1016/j.intimp.2011.09.004 |
| [15] | Lamkanfi M, Sarkar A, Vande Walle L, et al. Inflammasome-dependent release of the alarmin HMGB1 in endotoxemia[J]. J Immunol, 2010, 185(7): 4385-4392. DOI:10.4049/jimmunol.1000803 |
| [16] | Kim JY, Park JS, Strassheim D, et al. HMGB1 contributes to the development of acute lung injury after hemorrhage[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2005, 288(5): L958-965. DOI:10.1152/ajplung.00359.2004 |
| [17] | 邱俏檬, 李忠旺, 汤鲁明, 等. 脓毒症大鼠肺高迁移率族蛋白B1的表达及意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2011, 20(2): 177-180. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2011.02.017 |
| [18] | 丁宁, 肖慧, 许立新, 等. 异丙酚对脂多糖诱导肺泡巨噬细胞高迁移率族蛋白B1启动子转录活性的影响[J]. 中华急诊医学杂志, 2010, 19(2): 156-160. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2010.02.013 |
| [19] | 徐慧英, 施毅, 郭凤梅, 等. 高迁移率族蛋白B1在失血性休克致急性肺损伤中的作用[J]. 中华急诊医学杂志, 2009, 18(10): 1065-1068. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2009.10.017 |
| [20] | Grailer JJ, Canning BA, Kalbitz M, et al. Critical role for the NLRP3 inflammasome during acute lung injury[J]. J Immunol, 2014, 192(12): 5974-5983. DOI:10.4049/jimmunol.1400368 |
| [21] | Wang S, Zhao J, Wang H, et al. Blockage of P2X7 attenuates acute lung injury in mice by inhibiting NLRP3 inflammasome[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 27(1): 38-45. DOI:10.1016/j.intimp.2015.04.035 |
| [22] | Dos Santos G, Rogel MR, Baker MA, et al. Vimentin regulates activation of the NLRP3 inflammasome[J]. Nat Commun, 2015, 6: 6574. DOI:10.1038/ncomms7574 |
| [23] | Jung SS, Moon JS, Xu JF, et al. Carbon monoxide negatively regulates NLRP3 inflammasome activation in macrophages[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 308(10): L1058-1067. DOI:10.1152/ajplung.00400.2014 |
| [24] | Kim SK, Joe Y, Chen Y, et al. Carbon monoxide decreases interleukin-1beta levels in the lung through the induction of pyrin[J]. Cell Mol Immunol, 2017, 14(4): 349-359. DOI:10.1038/cmi.2015.79 |
| [25] | Wu D, Pan P, Su X, et al. Interferon regulatory factor-1 mediates alveolar macrophage pyroptosis during LPS-induced acute lung injury in mice[J]. Shock, 2016, 46(3): 329-338. DOI:10.1097/SHK.0000000000000595 |
| [26] | Sutterwala FS, Ogura Y, Szczepanik M, et al. Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1[J]. Immunity, 2006, 24(3): 317-327. DOI:10.1016/j.immuni.2006.02.004 |
| [27] | Kolliputi N, Galam L, Parthasarathy PT, et al. NALP-3 inflammasome silencing attenuates ceramide-induced transepithelial permeability[J]. J Cell Physiol, 2012, 227(9): 3310-3316. DOI:10.1002/jcp.24026 |
| [28] | Galam L, Rajan A, Failla A, et al. Deletion of P2X7 attenuates hyperoxia-induced acute lung injury via inflammasome suppression[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2016, 310(6): L572-581. DOI:10.1152/ajplung.00417.2015 |
| [29] | Kolliputi N, Shaik RS, Waxman AB. The inflammasome mediates hyperoxia-induced alveolar cell permeability[J]. J Immunol, 2010, 184(10): 5819-5826. DOI:10.4049/jimmunol.0902766 |
| [30] | Fukumoto J, Fukumoto I, Parthasarathy PT, et al. NLRP3 deletion protects from hyperoxia-induced acute lung injury[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2013, 305(2): C182-189. DOI:10.1152/ajpcell.00086.2013 |
| [31] | Zhang Y, Sauler M, Shinn AS, et al. Endothelial PINK1 mediates the protective effects of NLRP3 deficiency during lethal oxidant injury[J]. J Immunol, 2014, 192(11): 5296-5304. DOI:10.4049/jimmunol.1400653 |
| [32] | Mizushina Y, Shirasuna K, Usui F, et al. NLRP3 protein deficiency exacerbates hyperoxia-induced lethality through Stat3 protein signaling independent of interleukin-1beta[J]. J Biol Chem, 2015, 290(8): 5065-5077. DOI:10.1074/jbc.M114.603217 |
| [33] | Wu J, Yan Z, Schwartz DE, et al. Activation of NLRP3 inflammasome in alveolar macrophages contributes to mechanical stretch-induced lung inflammation and injury[J]. J Immunol, 2013, 190(7): 3590-3599. DOI:10.4049/jimmunol.1200860 |
| [34] | 张维康, 潘灵辉. NOD样受体蛋白3炎症小体在呼吸机相关性肺损伤中的作用机制研究[J]. 中华危重病急救医学, 2015, 27(10): 821-825. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2015.10.008 |
| [35] | Zhang Y, Liu G, Dull RO, et al. Autophagy in pulmonary macrophages mediates lung inflammatory injury via NLRP3 inflammasome activation during mechanical ventilation[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014, 307(2): L173-185. DOI:10.1152/ajplung.00083.2014 |
| [36] | Jones HD, Crother TR, Gonzalez-Villalobos RA, et al. The NLRP3 inflammasome is required for the development of hypoxemia in LPS/mechanical ventilation acute lung injury[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2014, 50(2): 270-280. DOI:10.1165/rcmb.2013-0087OC |
| [37] | Venugopal R, Galam L, Cox R, et al. Inflammasome inhibition suppresses alveolar cell permeability through retention of neuregulin-1 (NRG-1)[J]. Cell Physiol Biochem, 2015, 36(5): 2012-2024. DOI:10.1159/000430169 |
| [38] | Gicquel T, Victoni T, Fautrel A, et al. Involvement of purinergic receptors and NOD-like receptor-family protein 3-inflammasome pathway in the adenosine triphosphate-induced cytokine release from macrophages[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2014, 41(4): 279-286. DOI:10.1111/1440-1681.12214 |
| [39] | Tamassia N, Zimmermann M, Cassatella MA. An additional piece in the puzzle of neutrophil-derived IL-1beta: The NLRP3 inflammasome[J]. Eur J Immunol, 2012, 42(3): 565-568. DOI:10.1002/eji.201242399 |
| [40] | Karmakar M, Katsnelson MA, Dubyak GR, et al. Neutrophil P2X7 receptors mediate NLRP3 inflammasome-dependent IL-1beta secretion in response to ATP[J]. Nat Commun, 2016, 7: 10555. DOI:10.1038/ncomms10555 |
| [41] | Zhang Y, Wen Z, Guan L, et al. Extracellular histones play an inflammatory role in acid aspiration-induced acute respiratory distress syndrome[J]. Anesthesiology, 2015, 122(1): 127-139. DOI:10.1097/ALN.0000000000000429 |
| [42] | Xiang M, Shi X, Li Y, et al. Hemorrhagic shock activation of NLRP3 inflammasome in lung endothelial cells[J]. J Immunol, 2011, 187(9): 4809-4817. DOI:10.4049/jimmunol.1102093 |
| [43] | Inoue Y, Shirasuna K, Kimura H, et al. NLRP3 regulates neutrophil functions and contributes to hepatic ischemia-reperfusion injury independently of inflammasomes[J]. J Immunol, 2014, 192(9): 4342-4351. DOI:10.4049/jimmunol.1302039 |
| [44] | Xu P, Wen Z, Shi X, et al. Hemorrhagic shock augments Nlrp3 inflammasome activation in the lung through impaired pyrin induction[J]. J Immunol, 2013, 190(10): 5247-5255. DOI:10.4049/jimmunol.1203182 |
| [45] | Chang YP, Ka SM, Hsu WH, et al. Resveratrol inhibits NLRP3 inflammasome activation by preserving mitochondrial integrity and augmenting autophagy[J]. J Cell Physiol, 2015, 230(7): 1567-1579. DOI:10.1002/jcp.24903 |
| [46] | Gao R, Ma Z, Hu Y, et al. Sirt1 restrains lung inflammasome activation in a murine model of sepsis[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 308(8): L847-853. DOI:10.1152/ajplung.00274.2014 |
| [47] | Jiang L, Zhang L, Kang K, et al. Resveratrol ameliorates LPS-induced acute lung injury via NLRP3 inflammasome modulation[J]. Biomed Pharmacother, 2016, 84: 130-138. DOI:10.1016/j.biopha.2016.09.020 |
| [48] | Lamkanfi M, Mueller JL, Vitari AC, et al. Glyburide inhibits the Cryopyrin/Nalp3 inflammasome[J]. J Cell Biol, 2009, 187(1): 61-70. DOI:10.1083/jcb.200903124 |
| [49] | Yan Y, Jiang W, Liu L, et al. Dopamine Controls Systemic Inflammation through Inhibition of NLRP3 Inflammasome[J]. Cell, 2015, 160(1/2): 62-73. DOI:10.1016/j.cell.2014.11.047 |
| [50] | Jiang W, Huang Y, He F, et al. Dopamine D1 receptor agonist A-68930 inhibits NLRP3 inflammasome activation, controls inflammation, and alleviates histopathology in a rat model of spinal cord injury[J]. Spine (Phila Pa 1976), 2016, 41(6): E330-334. DOI:10.1097/BRS.0000000000001287 |
| [51] | Luo YP, Jiang L, Kang K, et al. Hemin inhibits NLRP3 inflammasome activation in sepsis-induced acute lung injury, involving heme oxygenase-1[J]. Int Immunopharmacol, 2014, 20(1): 24-32. DOI:10.1016/j.intimp.2014.02.017 |
| [52] | Jiang L, Fei D, Gong R, et al. CORM-2 inhibits TXNIP/NLRP3 inflammasome pathway in LPS-induced acute lung injury[J]. Inflamm Res, 2016, 65(11): 905-915. DOI:10.1007/s00011-016-0973-7 |
| [53] | Mao K, Chen S, Chen M, et al. Nitric oxide suppresses NLRP3 inflammasome activation and protects against LPS-induced septic shock[J]. Cell Res, 2013, 23(2): 201-212. DOI:10.1038/cr.2013.6 |
| [54] | Zhang Y, Li X, Grailer JJ, et al. Melatonin alleviates acute lung injury through inhibiting the NLRP3 inflammasome[J]. J Pineal Res, 2016, 60(4): 405-414. DOI:10.1111/jpi.12322 |