中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (7): 811-814
激素预防治疗一氧化碳中毒迟发性脑病回顾性疗效分析
吕信鹏, 宋娟娟, 王旭, 邓颖     
150086 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第二医院急诊科

含碳物质不完全燃烧可产生一氧化碳(carbon monoxide, CO),CO是一种无色、无臭及无味的气体,吸入过量CO引起的中毒称为急性CO中毒,俗称煤气中毒[1]。部分中毒患者在意识障碍恢复后,经过约2~60 d的“假愈期”, 出现痴呆、谵妄、偏瘫、失语失明或震颤麻痹等精神神经症状,即为急性一氧化碳中毒迟发性脑病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning, DEACMP)[2]。其发病机制说法不一,当前主要有缺血缺氧机制、免疫炎性介质损伤机制、再灌注钙超载及自由基机制,神经递质功能紊乱机制、细胞凋亡机制及兴奋性氨基酸机制等[3]。因发病早期患者无明显症状且无特异性诊断方法,故由其发病机制着手给予预防性及临床经验性治疗,主要方法以高压氧治疗、糖皮质激素、营养神经、抗氧化、改善循环等为主。近年来研究表明,早期应用糖皮质激素可有效预防DEACMP, 减少神经脱髓鞘改变[4]。根据其药物作用时间可分为短效、中效及长效,其常用代表药物分别为氢化可的松、甲泼尼龙及地塞米松。但由于DEACMP为迟发性疾病,故临床上多应用甲泼尼龙或地塞米松治疗干预。现对哈尔滨医科大学附属第二医院收治的100例急性CO中毒患者进行激素疗效临床对比观察,现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2014年1月至2015年12月哈尔滨医科大学附属第二医院急诊科病房收治的110例急性CO中毒患者资料进行回顾性分析,随机(随机数字法)分为A组(地塞米松组)和B组(甲泼尼龙组)。A组45例,男性21例,女性24例,B组65例,男37例,女性28例。其中A组死亡1例女性患者,B组死亡1例女性患者,混合性中毒1例女性患者,既往有头部手术史者1例男性患者,拒绝配合者6例(男性4例,女性2例)。根据排除标准排除后共100例,A组44例,年龄24~68岁,(46±22) 岁,B组56例,年龄19~69岁,(44±25) 岁。所有患者治疗前均采用格拉斯哥昏迷指数(glasgow coma scale, GCS)[5]、日常生活活动能力量表Barthel指数(the barthel index of activities of daily living, ADL)[6]及简易智力状况检查法(mini-mental state examination, MMSE)[7]进行评分,且均进行血常规、凝血功能、生化及肌钙蛋白等常规检验。同时记录所有患者吸入一氧化碳时间(h)、高压氧治疗前鼻导管/面罩吸氧时间(h)、入院至开始高压氧治疗的时间(h)。两组患者治疗前各项基本信息及相关化验进行统计学数据分析,组间差异均无统计学意义(P>0.05),见表 1

表 1 基本信息及相关化验对比
指标地塞米松组甲泼尼龙组统计值P
性别(男/女,例)21/2332/241.21a0.216
年龄(x±s)46±2244±250.102a0.287
白细胞(109 L-1x±s)11.93±3.4612.52±5.020.671a0.267
血小板(109 L-1x±s)218.16±54.73211.34±56.230.244a0.481
丙氨酸氨基转移酶[U/L, M(P25P75)]21(15, 35)20(16, 28.5)-0.121b0.904
天门冬氨酸氨基转移酶[U/L, M(P25P75)]22(16, 30)23(16.25, 45.25)-1.091b0.275
胆碱酯酶(U/L,x±s)8 561.06±1 389.028 498.87±1 468.570.205a0.838
肌酸激酶[U/L, M(P25P75)]135(64, 677)221(79, 1 927)-1.564b0.118
肌酸激酶同工酶[U/L, M(P25P75)]27(0.7, 29)17.8(1.5, 64.8)-1.262b0.207
乳酸脱氢酶[U/L, M(P25P75)]193(174, 232)206(179.75, 260.5)-1.115b0.265
肌钙蛋白(μg/L,x±s)1.12±0.661.45±1.041.12a0.312
活化部分凝血活酶时间测定[s, M(P25P75)]10.7(10.3, 11.3)10.85(10.2, 11.3)-0.445b0.649
D-二聚体[ng/mL, M(P25P75)]118(47, 170)104(36.25, 253.75)-0.516b0.606
吸入CO时间(h,x±s)6.2±2.35.8±2.60.115a0.919
高压氧治疗前鼻导管/面罩吸氧时间(h,x±s)3.1±0.72.8±0.40.372a0.753
入院至高压氧时间(h,x±s)3.4±0.53.2±0.50.283a0.804
 注:a为正态分布t检验所得,b为非正态分布Mann-Whitney U秩和检验所得
1.2 纳入和排除标准

纳入标准:① 年龄≥18周岁至≤70周岁;② 经过火灾、煤气中毒等情况,吸入燃烧未尽的木或碳,具有高浓度CO接触史;③ 既往无精神、神经性疾病者;④ 住院天数≥7 d。

排除标准:① CO中毒后死亡患者;② 混合性中毒患者(伴有其他气体或药物中毒);③ 既往有头部外伤或手术史者;④ 拒绝配合治疗及相关检查者;⑤ 合并有其他多脏器功能衰竭者;⑥ 入院时已明确诊断为DEACMP者。

1.3 DEACMP的诊断标准

参照CO中毒临床治疗指南,DEACMP的诊断标准为[8]:① 有明确急性CO中毒病史;② 经过明确的假愈期;③ 出现痴呆、精神症状、肌张力增高和震颤麻痹为主的典型临床表现;④ 影像学改变,脑CT、MRI改变主要发生在半卵圆中心和侧脑室旁。苍白球常见对称性病变,还可累及胼胝体、海马、外囊及皮层下U纤维等,皮质区可出现海绵状改变,晚期常见脑萎缩;⑤ 病程长,治疗比较困难。

1.4 治疗方法

现对所有入选患者共100例进行激素治疗疗效观察,所有患者入院24 h内均接受高压氧治疗(1次/d,每次1 h,连续14 d)、营养神经、抗氧化、改善循环等治疗基础上,A组给予0.9%氯化钠注射液20 mL+地塞米松(山东省新华制药股份有限公司,5 mg/支)10 mg, 2次/d静注,连续给药7 d后改为1次/d静注;B组给予0.9%氯化钠注射液20 mL+甲泼尼龙(Pfizer Manfacturing Belgium NV,40 mg/支)40 mg, 2次/d静注,连续给药7 d后改为1次/d静注。每位患者入院系统治疗3周后均进行脑梗死核磁一站式(DWI+MRA+MRI)(3.0 T)检查,同时再次进行GCS、ADL及MMSE评分,对比观察两组的治疗效果及脑病发病率。

1.5 临床疗效判断评估方法

痊愈:无痴呆、意识障碍、失语等临床症状、智力正常、生活能自理。好转:临床症状有所改善, 但生活不能自理。无效:临床症状无明显改善或加重,三种评分均无明显提高或较前降低,出现迟发性脑病的临床表现。

总有效率=(痊愈人数+好转人数)/总人数×100%,无效率=无效人数/总人数×100%。

1.6 激素相关不良反应

激素相关不良反应包括:医源性肾上腺皮质功能亢进,感染,消化道溃疡,高血压病,高脂血症,精神症状,骨质疏松,肌肉萎缩,糖尿病等。

1.7 统计学方法

应用SPSS 22.0软件包进行统计学数据分析,正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,样本间差异比较采用成组t检验;非正态分布的计量资料采用中位数四分位数[M(P25, P75)]表示,样本间差异比较采用非参数检验(Mann-Whitney U秩和检验);计数资料比较采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

经3周系统治疗后观察对比两组患者治疗效果及脑病发病率。地塞米松组痊愈19例(43.18%),好转23例(52.27%),无效2例(4.55%),总有效率42例(95.45%)。甲泼尼龙组痊愈12例(21.42%),好转36例(64.29%),无效8例(14.29%),总有效率48例(85.71%)。A、B两组疗效的计数统计结果,经χ2检验(Pearson χ2)得出P=0.107>0.05, 表明A、B两组的治疗均有效,差异无统计学意义。但A组的治疗有效率明显高于B组,且无效率明显低于B组,差异有统计学意义,见表 2。过程中所有患者均获取完整临床资料。

表 2 两组患者疗效对比
分组例数痊愈好转无效总有效率(%)无效率(%)
地塞米松组441923295.454.55
甲泼尼龙组561236885.7114.29

同时分别对两组患者治疗前后GCS、ADL及MMSE评分差异进行t检验可见,治疗前后A、B两组患者三种评分差异均有统计学意义(P<0.05),同时对治疗后组间评分进行分析,组间差异有统计学意义。由此可见,地塞米松与甲泼尼龙在治疗DEACMP上存在明显差异,地塞米松的效果较甲泼尼龙更优,见表 3

表 3 两组患者治疗前后GCS、ADL及MMSE评分对比
组别GCSbADLaMMSEb
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
地塞米松组7.83±3.0414.00±1.6245.70±31.4486.59±23.1117.46±4.3927.33±3.14
甲泼尼龙组7.94±3.5213.38±2.8932.70±31.7086.59±23.1113.61±4.5223.92±4.93
t10.508.703.01
P0.000.000.00
 注:治疗后组间差异比较,aP=0.629>0.05,治疗后组间差异比较,bP<0.05

A、B两组患者中,A组发生迟发性脑病2例,B组发生迟发性脑病8例,对两组共10例发生DEACMP的患者进行相关评分及MRI影像学表现进行信息对比,见表 4

表 4 迟发性脑病患者的信息对比(例)
组别MRIGCSADLMMSE
治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后
地塞米松组双侧基底节异常信号,脑内见片状长T1 T2信号,FLAIR为高信号6115070516
脑内可见多发片状长T2信号,FLAIR像呈高信号59090520
甲泼尼龙组脑内可见片状长T1 T2信号,FLAIR呈高信号,脑脱髓鞘改变,右侧基底节异常信号332050815
脑白质病变610070716
脑白质变性灶,右侧枕部皮下异常信号,侧脑室旁见长T2信号371060816
脑实质内见多发点状长T1 T2信号,FLAIR呈高信号,脑内多发小变性灶310070615
脑内可见弥漫分布稍长T2信号,脑沟池显示不清6112070518
脑内可见点片状长T1T2信号,FLAIR高信号高信号,双侧脑室旁对称性长FLAIR高信号512060719
脑实质可见多发点片状长T1长T2信号,FLAIR呈高信号591060817
脑白质变性灶,右侧枕部皮下异常信号,侧脑室旁见长T2信号491070618
3 讨论

DEACMP是急性CO中毒后并发症之一,受累部位较为广泛,包含苍白球、基底节、海马、大脑皮质等[9]。但因发病机制繁多临床症状多样,造成治疗困难预后较差,以致于在众多并发症中最为严重。国内急性CO中毒迟发性脑病发病率约为3%~30%[3],国外急性CO中毒迟发性脑病发病率约为3%~40%[10]。迟发性脑病的发展过程大多是从CO中毒意识障碍恢复后经过潜伏期再次出现痴呆、瘫痪甚至变成植物人等情况。颅脑MRI为检测脱髓鞘改变最为敏感的方法,为该病的诊断提供较高价值,其主要特征是T2W1像显示呈双侧脑室周围白质、基底节及半卵圆中心的对称性长信号[11]。但因影像学上的典型改变出现较晚故在疾病早期敏感性较低。DEACMP的主要影响因素是大脑灰质和白质损伤程度,目前了解到的主要发病机制包括缺血缺氧微血栓机制、免疫反应损伤机制、缺血缺氧-再灌注与钙超载及自由基机制,神经递质功能紊乱机制、细胞凋亡机制、兴奋性氨基酸机制。Thom等[12]研究发现CO中毒后出现的髓鞘碱性蛋白变性,脂质过氧化产物丙二醛产生及血浆中的髓过氧化物酶活化,同时伴有巨噬细胞和CD4+淋巴细胞浸润从而引起免疫反应,此免疫反应时间与CO中毒迟发性脑病时间大致相同。糖皮质激素是较好的免疫抑制剂,通过免疫抑制功能、调节神经生理作用、减少脊髓中的脂质过氧化及髓鞘碱性蛋白含量等途径保护脑组织,达到预防DEACMP治疗[4]。同时,部分学者认为糖皮质激素能够稳定生物膜,增加血管的致密性,减轻内皮细胞水肿及血管内膜炎症反应,改善脑内血液循环,防止脑细胞变性坏死[13]。糖皮质激素可有效抑制神经细胞膜发生脂质过氧化反应,同时清除自由基减少由于细胞过氧化坏死凋亡带来的损伤[14]

近期糖皮质激素联合高压氧防治急性CO中毒迟发性脑病疗效与安全性的Meta分析显示,糖皮质激素可有效防治CO中毒迟发性脑病[15],但尚无不同激素药物对比研究的相关报道。本次研究通过回顾性分析2014年1月至2015年12月收治的100例急性CO中毒患者,经3周系统治疗后比较长效地塞米松与中效甲泼尼龙在预防CO中毒迟发性脑病的有效性和安全性。结果显示,与甲泼尼龙比较,地塞米松的作用时间更长,抗炎、抗免疫较持久,治疗效果更佳。

在本项临床疗效观察中发现,地塞米松药物治疗组患者脑病的发病率更低。根据两种药品的性质不同,地塞米松更易穿透血脑屏障,对于预防性治疗DEACMP能够达到更好的治疗效果作用[16]。部分学者研究发现甲泼尼龙在体内60 min达高峰持续作用24~36 h,而地塞米松在200 min达高峰持续作用36~54 h,且当作用时间相同时地塞米松的药物浓度约是甲泼尼龙的2倍[16]。此外,两种药物与蛋白质结合有所不同,大部分甲泼尼龙可与血浆中蛋白质结合,结合存在浓度依赖关系。然而,地塞米松几乎不与血浆中蛋白质结合,且其结合不依赖于血清药物浓度,故可在组织中达到更高浓度,作用效果更强[17]

实验中所有入组患者治疗前、后分别采用MMSE、GCS、ADL等量化表评价CO中毒患者的认知功能、语言反应、肢体运动、日常生活能力等方面,可以更客观地判断患者病情,有利于判断临床治疗效果。两组患者经系统治疗后MMSE,ADL,GCS评分均上升,治疗前后评分差异有统计学意义(P<0.05),说明激素疗效显著,值得临床应用。同时治疗后进行两组间评分对比,治疗后组间GCS、MMSE评分比较差异有统计学意义(P<0.05),提示地塞米松预防治疗CO中毒迟发性脑病较甲泼尼龙效果更佳,可明显改善患者预后。但因患者入院时大部分患者处于意识不清或昏迷状态,持续一段时间后逐渐转变清醒,肢体活动功能逐渐恢复,影响治疗后组间ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)。

两组患者中共10例发生DEACMP,通过信息归纳汇总可见,多数脑病患者的颅脑MRI呈现为:① 脑内可见异常信号,受累区域多在脑白质区;② 脑内可见长T1和(或)长T2信号;③ 脑内可见FLAIR高信号;④ 核磁诊断多为脱髓鞘病变。两组共100例CO中毒患者中,10例发展成迟发性脑病。头颅MRI均可见脑内T1、T2及FLAIR信号呈高信号。符合DEACMP的影像学表现[18]

本次回顾性观察,虽激素应用时间较长,但药物安全性较好,并无明显不良反应发生,为DEACMP患者提供了有效的药物治疗。虽然地塞米松预防疾病发展效果优于甲泼尼龙,但仍需进一步探讨在安全范围内(即避免激素相关并发症发生的情况下),尽可能提高药效的方法,这有待通过大量临床观察进行经验性归纳总结。

综上所述,地塞米松及甲泼尼龙均可有效预防性治疗DEACMP, 但地塞米松治疗效果明显优于甲泼尼龙。一方面,地塞米松可持久抑制免疫反应,减少脱髓鞘病变发生;另一方面,在无不良反应发生的前提下,血清中地塞米松的药物浓度相对较高,作用效果相较更强。

同时通过本观察研究发现,两组患者均有个别患者发展成迟发性脑病,可见激素虽能降低DEACMP的发病率,但尚不能达到治愈该病。应该进一步研究药物剂量及血液、脑脊液中的药物浓度与DEACMP的相关性,从而更好的应用药物,进一步减少DEACMP的发生。由于在本项临床回顾性疗效对比观察研究中总样本量较小,期待日后更多学者进行相关研究及临床应用疗效观察,进一步验证两者的疗效及不良反应发生率,为临床治疗工作提供更为可靠的循证医学依据。

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