危重症患者中凝血系统功能紊乱非常普遍,几乎所有多器官功能障碍综合征 (MODS) 患者存在凝血异常[1]。凝血功能异常及血小板减少是危重症患者最常见的异常检验指标,且与病情的发生发展和预后密切相关,对于诊断、治疗及判断预后具有一定的临床价值,可作为预后监测的一项有用的检测指标[2-3]。有研究表明,监测凝血系统的变化,在治疗中对可能出现的高凝状态引起足够的重视,积极对凝血功能紊乱进行调节,可能会改善患者的预后[4]。肝脏在凝血、抗凝系统保持动态平衡中起重要调节作用。肝脏疾病与凝血机理有十分密切的关系,肝病时凝血指标常发生异常。肝病患者至少表现有一项或几项凝血试验异常[6],伴有凝血活酶活化时间 (APTT)、凝血酶原时间 (PT) 和凝血酶时间 (TT) 的延长[6-7]。血浆纤维蛋白原 (FGB) 是由肝实质细胞合成的一种急性反应性蛋白质,机体出血时,在凝血酶的作用下,合成纤维蛋白,参与凝血,当有炎症或脏器损伤时合成增加[8]。肝脏严重损害时,FGB含量显著下降。动态监测凝血指标,及时了解危重症患者的凝血功能状态对判断预后具有一定价值。本研究探讨了凝血功能变化对急诊抢救室危重症患者28 d死亡的预测能力,为临床危重症患者预后评估探讨新的思路。
1 资料与方法 1.1 一般资料对2015年6月至2016年5月在首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科抢救室救治的所有内科患者进行前瞻性研究。
1.2 入选与排除标准患者入选标准:①心率>150次/min或各种原因引起的循环功能失代偿,需要以药物或特殊设备来支持维持功能者;②呼吸窘迫,呼吸>24次/min或有可能或已经发生呼吸衰竭,需要严密监测呼吸功能,或需要用呼吸机治疗者;③24 h内新出现意识障碍,格拉斯哥昏迷评分 (Glasgow coma score,GCS) < 7分;④休克的临床表现或收缩压<90 mmHg (1 mm Hg=0.133 kPa);⑤严重水电解质紊乱及酸碱平衡失调者;⑥心肺复苏后治疗者;⑦其他有危及生命的危险因素而需要紧急治疗者。
排除标准:①年龄<18岁或年龄>80岁;②以心搏、呼吸停止就诊或入院后1 h内死亡而未能完成化验检查的患者;③因各种原因拒绝抢救;④中途自动出院;⑤观察期间数据不全无法评分。
记录所有患者的姓名、性别、年龄、身高、体质量并计算体质量指数,详细询问既往病史。入院24 h内严密监测生命体征,记录急诊诊断以及检测血常规、生化全项指标、血气分析等常规化验室指标。取患者入院24 h内最差生命指标进行APACHEⅡ评分。患者常规治疗不受影响,3 d后记录以上指标复查结果。如患者存活时间不足3 d,则记录死亡前最近一次以上指标复查结果。
1.3 观察终点记录患者28 d预后,如患者住院期间死亡则记录生存时间。
1.4 检测指标及方法血常规采用美国贝克曼库尔特DxH 800 Coulter血液分析仪。生化指标应用日本日立7170A生化仪器自动测定。凝血指标应用日本Sysmex CA-1500型全自动凝血测定仪及美国Dade Behring公司生产的试剂盒试剂,测定PT、凝血酶原活动度 (PA)、D-二聚体 (D-Dimer)、FBG。PA、PT测定采用凝固法,FBG测定采用凝血酶比浊法,D-二聚体测定采用免疫乳胶比浊法。
1.5 统计学方法应用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差 (x±s) 表示表示,组间比较采用多因素方差分析;非正态分布数据 (D-二聚体) 以中位数 (上下四分位数) 表示采用秩和检验;计数资料采用χ2检验。将3 d后复查时两组间有显著差异指标代入二分类Logistic回归回归方程,筛选出对判断预后有意义的指标,进而通过ROC曲线进行预后诊断效能分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况本研究共纳入危重症患者1 992例。按28 d预后将所有患者分为生存组与死亡组。生存组与死亡组患者比较,年龄、性别、体质量指数及疾病种类等基础情况差异无统计学意义 (P>0.05),见表 1。入院及复查时两组之间生命体征及APACHE Ⅱ评分差异具有统计学意义,见表 2。
指标 | 总体 (n=1 992) | 生存组 (n=1 522) | 死亡组 (n=470) | t/χ2值 | P值 |
性别 (男/女) | 1 134/858 | 854/668 | 280/190 | 0.882 | 0.348 |
年龄 (岁,x±s) | 63.73±13.45 | 62.80±14.16 | 65.04±12.93 | -1.390 | 0.190 |
体质量指数 (x±s) | 22.67±2.67 | 21.96±3.67 | 22.67±4.29 | 1.380 | 0.214 |
疾病种类 (例) | |||||
重症肺炎 | 592 | 442 | 150 | 1.420 | 0.233 |
COPD | 441 | 342 | 99 | 0.412 | 0.521 |
哮喘 | 76 | 74 | 2 | 0.002 | 0.968 |
肺栓塞 | 8 | 6 | 2 | 0.009 | 0.925 |
急性脑血管病 | 68 | 42 | 16 | 0.528 | 0.467 |
急性冠脉综合征 | 62 | 50 | 12 | 0.638 | 0.424 |
心功能不全 | 428 | 324 | 104 | 0.150 | 0.698 |
上消化道出血 | 133 | 98 | 35 | 0.585 | 0.444 |
糖尿病相关疾病 | 34 | 26 | 8 | 0.001 | 0.993 |
其他 | 160 | 118 | 42 | 0.681 | 0.409 |
指标 | 生存组 (n=1 522) | 死亡组 (n=470) | F值 | P值 |
平均动脉压 (mmHg) | ||||
第1天 | 97.0±17.7 | 87.6±22.0 | 45.019 | < 0.01 |
第3天 | 96.8±14.6 | 84.3±25.6 | 51.023 | < 0.01 |
心率 (次/min) | ||||
第1天 | 105±20 | 114±24 | 31.097 | < 0.01 |
第3天 | 91±16 | 119±35 | 32.054 | < 0.01 |
APACHE Ⅱ | ||||
第1天 | 12.11±4.12 | 21.15±5.55 | 12.947 | < 0.01 |
第3天 | 11.06±3.89 | 23.45±6.71 | 13.001 | < 0.01 |
无论入院当时与3 d后复查,与生存组比较,死亡组血浆D-二聚体水平升高,PLT水平下降,差异具有统计学意义 (P<0.05);而血白细胞 (WBC) 及红细胞 (RBC),两组间比较差异无统计学意义 (P>0.05),见表 3。
指标 | 生存组 (n=1522) | 死亡组 (n=470) | F/Z值 | P值 |
D-二聚体 (μg/L,M (P25, P75) | ||||
第1天 | 91.0(0.0, 265.0) | 265.0(0.0, 718.0) | 3.744 | < 0.001 |
第3天 | 90.2(0.0, 223.5) | 321.0(0.0, 829.5) | 3.852 | < 0.001 |
WBC (×109L-1, x±s) | ||||
第1天 | 12.59±5.61 | 13.30±8.21 | -1.750 | 0.077 |
第3天 | 9.95±4.24 | 13.15±8.49 | -1.587 | 0.085 |
RBC (×1012/L, x±s) | ||||
第1天 | 4.60±3.57 | 4.05±2.48 | 1.678 | 0.094 |
第3天 | 4.39±2.87 | 3.89±2.67 | 1.892 | 0.085 |
PLT (×109L-1, x±s) | ||||
第1天 | 208.16±89.87 | 153.38±90.99 | 3.472 | 0.012 |
第3天 | 222.35±78.66 | 114.87±95.26 | 4.529 | 0.001 |
入院当时与3天后复查,与生存组比较,死亡组PT与国际标准化比值 (INR) 水平升高,PA水平下降,差异具有统计学意义 (P<0.05)。而FBG两组间比较差异无统计学意义 (P>0.05),见表 4。
指标 | 生存组 (n=1 522) | 死亡组 (n=470) | t值 | P值 |
PT (s) | ||||
第1天 | 12.26±3.52 | 14.48±4.75 | -6.339 | < 0.01 |
第3天 | 12.55±2.89 | 13.89±5.66 | -8.299 | < 0.01 |
PA (%) | ||||
第1天 | 85.46±15.28 | 73.34±17.95 | 9.024 | < 0.01 |
第3天 | 86.24±14.38 | 66.35±19.26 | 10.238 | < 0.01 |
INR | ||||
第1天 | 1.10±0.39 | 1.28±0.46 | -5.329 | < 0.01 |
第3天 | 1.05±0.28 | 1.45±0.69 | -6.894 | < 0.01 |
FBG (mg/dl) | ||||
第1天 | 18.03±7.62 | 19.64±14.70 | -2.12 | 0.344 |
第3天 | 17.84±6.23 | 18.56±16.77 | -1.238 | 0.568 |
以危重症患者28 d预后为因变量,以入院3 d后复查时两组之间有显著性差异的指标为自变量进行二分类Logistic回归分析,见表 5。
以D-二聚体以及APACHE Ⅱ评分使用ROC曲线判断危重症患者预后 (图 1)。二者ROC曲线下面积分别为:D-二聚体0.799(P=0.000),95% CI.(0.766~0.831);APACHE Ⅱ评分0.907(P<0.01),95% CI:0.910~0.945;APACHEⅡ评分判断预后的最佳界值为15.3分,敏感性和特异性分别为87.78%和81.89%。D-二聚体判断预后最佳界值为596.50 μg/L,敏感度和特异度分别为80.50%和72.14%。
以入院时与3 d后复查时D-二聚体及APACHE Ⅱ评分的变化值为变量,使用ROC曲线判断其对预后的预测能力。二者曲线下面积为:D-二聚体:0.895(P < 0.01),95%CI:0.863~0.927;APACHE Ⅱ评分:0.929(P < 0.01),95%CI:0.911~0.946。可以看出较之前用绝对值预测时诊断效能有较大提高
3 讨论PT和APTT分别是反映外源性及内源性凝血功能的较敏感指标。PT主要与凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ有关,APTT的改变主要与凝血因子Ⅷ的损害有关。FGB形成引起继发性纤维蛋白降低,形成纤维蛋白降解产物 (FDP),FDP中的碎片及附属物可对抗凝血酶,引起TT延长。血浆类肝素物质增多,也可引起TT的延长。FGB反应性增多,代偿了凝血过程中FGB的消耗,故FGB可不降低。D-二聚体是高联纤维蛋白特异性降解产物,其含量增加反映体内血栓形成和继发纤溶亢进的存在[9-10]。Shitrit等[11]发现ICU患者D-二聚体水平明显与APACHEⅡ评分呈正相关。血小板是反映凝血功能的重要指标,其数量下降可能与内皮损伤使血小板过度聚集,外周血小板消耗及破坏增多,以及循环血内各种毒素和炎性细胞因子通过免疫介导的血小板破坏或骨髓抑制导致血小板减少等有关[12]。基于血小板在止血、血栓形成和宿主防御反应中的重要作用,血小板减少症可能会影响危重症患者的预后。国外已有研究表明,患者中血小板减少者有更长的住院天数和更低的生存率[13]。ICU患者无论是入院时存在或后期发展致血小板减少症均可预测危重症不良预后[12]。危重症患者血小板减少是多因素的。常见的可能原因:①全身性感染,通过免疫介导的血小板破坏,或发生弥散性血管内凝血致血小板破坏,或骨髓抑制致血小板减少[14];②大量输血、血浆致血液稀释;③创伤或出血致血小板消耗增多;④ARDS致血小板在肺内或网状内皮系统分离或贮存;⑤药物因素如肝素等[15]。Serdal等[16]研究发现,危重症死亡组患者任何时相血小板计数均低于存活组,而且随着住院天数延长。一项关于1 440例ICU患者中血小板计数变化的前瞻性研究发现,30%的患者血小板计数 < 150×109L-1,生存者比死亡者的血小板计数明显增高[17]。
危重症患者中凝血系统功能紊乱非常普遍,几乎所有MODS患者存在凝血异常,且与病情的发生发展和预后密切相关[18]。有研究表明,监测凝血系统的变化,在治疗中对可能出现的高凝状态引起足够的重视,积极对凝血功能紊乱进行调节,可能会改善患者的预后[19]。本研究通过PT、APTT以及INR的异常提示,危重症患者的内源性、外源性凝血功能都有一定的异常,血清D-二聚体的升高表明危重症患者的纤溶系统亦有亢进。但如文献所述,FGB的代偿性增高抵消了纤溶亢进所导致的消耗,最终使生存与死亡组患者之间并未出现显著差异。而PLT的显著降低,也与凝血机制的激活有关。因此,对于危重症患者,可能均存在DIC发生的潜在隐患,需要在治疗过程中予以关注。APACHE Ⅱ本身即为评价危重症患者的有效综合指标,在死亡组患者明显升高并不意外。而Logistic回归也筛选出了D-二聚体与APACHE Ⅱ评分为危重症患者预后不良的危险因素。通过ROC曲线,进一步确认D-二聚体的预后判断最佳截断值为596.50 μg/L。然而通过曲线下面积比较,D-二聚体较APACHE Ⅱ评分并无显著性优势。这可能与一些临床上针对危重症患者凝血功能障碍的治疗有关。当将指标替换为治疗前后的变化差值后发现,D-二聚体对预后的预测功能显著增强,这一点再次说明了预后不良的危重症患者凝血功能有显著障碍,并且对治疗反应不佳。
通过对危重症患者凝血功能的监测,本研究最终确定急诊新入院危重症患者存在凝血功能异常,其中D-二聚体的异常升高提示预后不良。
[1] | Bastarache JA, Ware LB, Bernard GR. The role of the coagulation cascade in the continuum of sepsis and acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2006, 27(4): 365-376. DOI:10.1055/s-2006-948290 |
[2] | Nimah M, Brilli RJ. Coagulation dysfunction in sepsis and multiple organ system failure[J]. Crit Care Clin, 2003, 19(3): 441-458. DOI:10.1016/S0749-0704(03)00008-3 |
[3] | Vanderschueren S, Weerda A, Malbrain M, et al. Thromcytopenia and prognosis in intensive care[J]. Crit Care Med, 2000, 28(6): 1871-1876. DOI:10.1097/00003246-200006000-00031 |
[4] | Levi M, Schouten M, van der Poll T. Sepsis, coagulation, and antithrombin: old lessons and new insights[J]. Semin Thromb Hemost, 2008, 34(8): 742-746. DOI:10.1055/s-0029-1145256 |
[5] | Bezeaud A, Denninger MH, Dondero F, et al. Hypereoagulability after partial liver resection[J]. Thromb Haemost, 2007, 98(6): 1252-1256. DOI:10.1160/TH07-03-0221 |
[6] | Laga AC, Cheves TA, Sweeney JD. The effect of specimen hemolysis on coagulation test resuhs[J]. Am J Clin Pathol, 2006, 126(5): 748-755. DOI:10.1309/03FK-3378-YTRA-1FRF |
[7] | Yazdanpanab M, Sayed-Tabatabaei FA, Hofrnan A, et al. The alpha-adducin gene is associated with macrovascular complications and mortality in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2006, 55(10): 2922-2927. DOI:10.2337/db06-0302 |
[8] | Jones EA, English A, Henshaw K, et al. Enumeration and phenotypic characterization of synovial fluid multipotentialmesenehymal progenitor cells in inflammatory and degenerative arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2004, 50(3): 817-827. DOI:10.1002/art.20203 |
[9] | Kountchev J, Bijuklic K, Bellmann R, et al. Reduction of D-dimer levels after therapeutic administration of antithrombin in acquired antithrombin deficiency of severe sepsis[J]. Crit Care, 2005, 9(6): 596-600. DOI:10.1186/cc3808 |
[10] | "D-二聚体检测"急诊临床应用专家共识组. "D-二聚体检测"急诊临床应用专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2013, 22(8): 827-836. |
[11] | Shitrit D, Izbicki G, Shitrit AB, et al. Prognostic value of a new quantitative D-dimer test in critically ill patients 24 and 48 h following admission to the intensive care unit[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2004, 15(1): 15-19. DOI:10.1097/00001721-200401000-00003 |
[12] | Vanderschueren S, Weerda A, Malbrain M, et al. Thromcytopenia and prognosis in intensive care[J]. Crit Care Med, 2000, 28(6): 1871-1876. DOI:10.1097/00003246-200006000-00031 |
[13] | Baughman PR, Lower EE, Flessa HC, et al. Thrombocytopenia in the intensive care unit[J]. Chest, 1993, 104(4): 1243-1247. DOI:10.1378/chest.104.4.1243 |
[14] | 陈德昌, 李红江, 毛居卫, 等. 血小板及骨髓象变化在危重病临床监测中的意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2002, 1(1): 40-42. |
[15] | Shalansky SJ, Verma AK, Levine M, et al. Risk markers for thrombocytopenia in critically ill patients : a prospective analysis[J]. Pharmacotherapy, 2002, 22(7): 803-813. DOI:10.1592/phco.22.11.803.33634 |
[16] | Serdar AK, Philip HM, Arnaldo MD, et al. Time course of platelet counts in critically ill patients[J]. Crit Care Med, 2002, 30(4): 753-756. DOI:10.1097/00003246-200204000-00005 |
[17] | Akca S, Haji-Michael P, de Mendonce A, et al. The time course of platelet counts in critically ill patients[J]. Crit Care Med, 2002, 30(3): 753-756. |
[18] | Bastarache JA, Ware LB, Bernard GR. The role of the coagulation cascade in the continuum of sepsis and acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2006, 27(4): 365-376. DOI:10.1055/s-2006-948290 |
[19] | Levi M, Schouten M, van der Poll T. Sepsis, coagulation, and antithrombin: old lessons and new insights[J]. Semin Thromb Hemost, 2008, 34(8): 742-746. DOI:10.1055/s-0029-1145256 |