中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (4): 446-450
急诊危重症患者凝血功能异常对预后的影响
王涛, 王烁, 李春盛, 唐子人     
100020 北京,首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科
摘要: 目的 探讨凝血功能变化对急诊抢救室危重症患者28 d死亡的预测能力,为临床危重症患者预后评估探讨新的思路。 方法 对2015年6月至2016年5月在首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科抢救室救治的所有内科患者进行前瞻性研究。入院后监测血常规、生化全项指标、血气分析、凝血功能等化验室指标,行APACHE Ⅱ评分,记录28 d预后。 结果 纳入研究患者1 992例,按28 d预后分为生存组 (n=1 522) 与死亡组 (n=470)。两组患者年龄、性别、体质量指数及疾病种类等基础情况差异无统计学意义 (P>0.05)。生存组与死亡组入院即刻APACHE Ⅱ评分分别为 (12.11±4.12) 与 (21.15±5.55)。死亡组血浆D-二聚体水平高至M (Qr)为265(0,718) μg/L,PLT水平低至 (208.16±89.87)×109/L-1,与生存组相比差异具有统计学意义 (P<0.05)。入院3 d后,死亡组凝血功能进行性恶化,而生存组有所改善。Logistic回归表明APACHE Ⅱ评分与D-二聚体为危重症患者预后不良的的危险因素。ROC曲线进一步证实D-二聚体的异常升高且对治疗反应不佳提示预后不良。 结论 急诊危重症患者存在凝血功能异常,其中D-二聚体的异常升高且对治疗反应不佳提示预后不良。
关键词: 凝血     D-二聚体     APACHE Ⅱ     血小板     纤维蛋白原     急诊     危重症     预后    
The influence of coagulation dysfunction to the prognosis in the critically ill patients of emergency room
Wang Tao, Wang Shuo, Li Chun-sheng, Tang Ziren     
Department of Emergency Medicine, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China
Corresponding author: Li Chunsheng, E-mail:lcscyyy2@163.com
Abstract: Objective This research investigated the coagulation of critically ill patients for predicting the prognosis of 28 day in a university hospital emergency room. Methods A prospective investigation was done in the emergency room of Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University from June 2015 to May 2016, and 28-day mortality was recorded. Whole blood cell analysis, blood gas analysis and clotting test were done and repeated after patients in hospital. Results A total of 1 992 patients were enrolled, and divided into two groups: survival (n=1 522) and dead (n=470). No significant difference of age, gender, body mass index and disease composition were found between the two groups (P > 0.05). APACHE Ⅱ of the survival and dead groups were (12.11±4.12) and (21.15±5.55) respectively. D-dimer and platelet account of the dead group were M (Qr)265(0, 718) μg/L and (208.16±89.87)×109/L-1 respectively, significant differences were found between the two groups (P < 0.05). Coagulation was found deteriorated progressively in the dead group, whereas improved in the survival group. The risk factors of poor prognosis, which were the increased APACHE Ⅱ and D-dimer, were detected by Logistic analysis and ROC curve, especially the D-dimer. Conclusions Coagulation abnormalities were found in the critically ill patients of emergency room. The increasing of D-dimer is one of the risk factors of poor prognosis.
Key words: Coagulation     D-dimer     APACHE Ⅱ     Blood platelet     Fibrinogen     Emergency     Critically ill     Prognosis    

危重症患者中凝血系统功能紊乱非常普遍,几乎所有多器官功能障碍综合征 (MODS) 患者存在凝血异常[1]。凝血功能异常及血小板减少是危重症患者最常见的异常检验指标,且与病情的发生发展和预后密切相关,对于诊断、治疗及判断预后具有一定的临床价值,可作为预后监测的一项有用的检测指标[2-3]。有研究表明,监测凝血系统的变化,在治疗中对可能出现的高凝状态引起足够的重视,积极对凝血功能紊乱进行调节,可能会改善患者的预后[4]。肝脏在凝血、抗凝系统保持动态平衡中起重要调节作用。肝脏疾病与凝血机理有十分密切的关系,肝病时凝血指标常发生异常。肝病患者至少表现有一项或几项凝血试验异常[6],伴有凝血活酶活化时间 (APTT)、凝血酶原时间 (PT) 和凝血酶时间 (TT) 的延长[6-7]。血浆纤维蛋白原 (FGB) 是由肝实质细胞合成的一种急性反应性蛋白质,机体出血时,在凝血酶的作用下,合成纤维蛋白,参与凝血,当有炎症或脏器损伤时合成增加[8]。肝脏严重损害时,FGB含量显著下降。动态监测凝血指标,及时了解危重症患者的凝血功能状态对判断预后具有一定价值。本研究探讨了凝血功能变化对急诊抢救室危重症患者28 d死亡的预测能力,为临床危重症患者预后评估探讨新的思路。

1 资料与方法 1.1 一般资料

对2015年6月至2016年5月在首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科抢救室救治的所有内科患者进行前瞻性研究。

1.2 入选与排除标准

患者入选标准:①心率>150次/min或各种原因引起的循环功能失代偿,需要以药物或特殊设备来支持维持功能者;②呼吸窘迫,呼吸>24次/min或有可能或已经发生呼吸衰竭,需要严密监测呼吸功能,或需要用呼吸机治疗者;③24 h内新出现意识障碍,格拉斯哥昏迷评分 (Glasgow coma score,GCS) < 7分;④休克的临床表现或收缩压<90 mmHg (1 mm Hg=0.133 kPa);⑤严重水电解质紊乱及酸碱平衡失调者;⑥心肺复苏后治疗者;⑦其他有危及生命的危险因素而需要紧急治疗者。

排除标准:①年龄<18岁或年龄>80岁;②以心搏、呼吸停止就诊或入院后1 h内死亡而未能完成化验检查的患者;③因各种原因拒绝抢救;④中途自动出院;⑤观察期间数据不全无法评分。

记录所有患者的姓名、性别、年龄、身高、体质量并计算体质量指数,详细询问既往病史。入院24 h内严密监测生命体征,记录急诊诊断以及检测血常规、生化全项指标、血气分析等常规化验室指标。取患者入院24 h内最差生命指标进行APACHEⅡ评分。患者常规治疗不受影响,3 d后记录以上指标复查结果。如患者存活时间不足3 d,则记录死亡前最近一次以上指标复查结果。

1.3 观察终点

记录患者28 d预后,如患者住院期间死亡则记录生存时间。

1.4 检测指标及方法

血常规采用美国贝克曼库尔特DxH 800 Coulter血液分析仪。生化指标应用日本日立7170A生化仪器自动测定。凝血指标应用日本Sysmex CA-1500型全自动凝血测定仪及美国Dade Behring公司生产的试剂盒试剂,测定PT、凝血酶原活动度 (PA)、D-二聚体 (D-Dimer)、FBG。PA、PT测定采用凝固法,FBG测定采用凝血酶比浊法,D-二聚体测定采用免疫乳胶比浊法。

1.5 统计学方法

应用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差 (x±s) 表示表示,组间比较采用多因素方差分析;非正态分布数据 (D-二聚体) 以中位数 (上下四分位数) 表示采用秩和检验;计数资料采用χ2检验。将3 d后复查时两组间有显著差异指标代入二分类Logistic回归回归方程,筛选出对判断预后有意义的指标,进而通过ROC曲线进行预后诊断效能分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般情况

本研究共纳入危重症患者1 992例。按28 d预后将所有患者分为生存组与死亡组。生存组与死亡组患者比较,年龄、性别、体质量指数及疾病种类等基础情况差异无统计学意义 (P>0.05),见表 1。入院及复查时两组之间生命体征及APACHE Ⅱ评分差异具有统计学意义,见表 2

表 1 生存组与死亡组一般情况比较 Table 1 The comparison of general indexes between survival group and death group
指标总体 (n=1 992)生存组 (n=1 522)死亡组 (n=470)t2P
性别 (男/女)1 134/858854/668280/1900.8820.348
年龄 (岁,x±s)63.73±13.4562.80±14.1665.04±12.93-1.3900.190
体质量指数 (x±s)22.67±2.6721.96±3.6722.67±4.291.3800.214
疾病种类 (例)
 重症肺炎5924421501.4200.233
  COPD441342990.4120.521
 哮喘767420.0020.968
 肺栓塞8620.0090.925
 急性脑血管病6842160.5280.467
 急性冠脉综合征6250120.6380.424
 心功能不全4283241040.1500.698
 上消化道出血13398350.5850.444
 糖尿病相关疾病342680.0010.993
 其他160118420.6810.409
表 2 生存组与死亡组生命体征及APACHE Ⅱ评分比较 (x±s) Table 2 The comparison of vital signs and APACHE Ⅱ scores between survival group and death group (x±s)
指标生存组
(n=1 522)
死亡组
(n=470)
FP
平均动脉压 (mmHg)
 第1天97.0±17.787.6±22.045.019< 0.01
 第3天96.8±14.684.3±25.651.023< 0.01
心率 (次/min)
 第1天105±20114±2431.097< 0.01
 第3天91±16119±3532.054< 0.01
APACHE Ⅱ
 第1天12.11±4.1221.15±5.5512.947< 0.01
 第3天11.06±3.8923.45±6.7113.001< 0.01
2.2 存活组与死亡组血常规指标及D-二聚体

无论入院当时与3 d后复查,与生存组比较,死亡组血浆D-二聚体水平升高,PLT水平下降,差异具有统计学意义 (P<0.05);而血白细胞 (WBC) 及红细胞 (RBC),两组间比较差异无统计学意义 (P>0.05),见表 3

表 3 生存组与死亡组血常规及D-二聚体指标 Table 3 The comparison of blood parameters and D-dimer between survival group and death group
指标生存组
(n=1522)
死亡组
(n=470)
F/ZP
D-二聚体 (μg/L,M
(P25, P75)
 第1天91.0(0.0, 265.0)265.0(0.0, 718.0)3.744< 0.001
 第3天90.2(0.0, 223.5)321.0(0.0, 829.5)3.852< 0.001
WBC (×109L-1, x±s)
 第1天12.59±5.6113.30±8.21-1.7500.077
 第3天9.95±4.2413.15±8.49-1.5870.085
RBC (×1012/L, x±s)
 第1天4.60±3.574.05±2.481.6780.094
 第3天4.39±2.873.89±2.671.8920.085
PLT (×109L-1, x±s)
 第1天208.16±89.87153.38±90.993.4720.012
 第3天222.35±78.66114.87±95.264.5290.001
2.3 危重症患者存活组与死亡组凝血指标比较

入院当时与3天后复查,与生存组比较,死亡组PT与国际标准化比值 (INR) 水平升高,PA水平下降,差异具有统计学意义 (P<0.05)。而FBG两组间比较差异无统计学意义 (P>0.05),见表 4

表 4 存活组与死亡组凝血指标比较 (x±s) Table 4 The comparison of blood coagulation function indexes between survival group and death group (x±s)
指标生存组
(n=1 522)
死亡组
(n=470)
tP
PT (s)
 第1天12.26±3.5214.48±4.75-6.339< 0.01
 第3天12.55±2.8913.89±5.66-8.299< 0.01
PA (%)
 第1天85.46±15.2873.34±17.959.024< 0.01
 第3天86.24±14.3866.35±19.2610.238< 0.01
INR
 第1天1.10±0.391.28±0.46-5.329< 0.01
 第3天1.05±0.281.45±0.69-6.894< 0.01
FBG (mg/dl)
 第1天18.03±7.6219.64±14.70-2.120.344
 第3天17.84±6.2318.56±16.77-1.2380.568
2.5 Logistic回归分析

以危重症患者28 d预后为因变量,以入院3 d后复查时两组之间有显著性差异的指标为自变量进行二分类Logistic回归分析,见表 5

表 5 Logistic回归分析结果 Table 5 The result of Logistic regression analysis
变量BS.E.PRR95% CI
D-二聚体0.1230.0260.0001.1311.076~1.190
APACHE Ⅱ0.4490.0540.0001.5671.408~1.744
2.6 危重症患者28 d死亡危险诊断的ROC曲线

以D-二聚体以及APACHE Ⅱ评分使用ROC曲线判断危重症患者预后 (图 1)。二者ROC曲线下面积分别为:D-二聚体0.799(P=0.000),95% CI.(0.766~0.831);APACHE Ⅱ评分0.907(P<0.01),95% CI:0.910~0.945;APACHEⅡ评分判断预后的最佳界值为15.3分,敏感性和特异性分别为87.78%和81.89%。D-二聚体判断预后最佳界值为596.50 μg/L,敏感度和特异度分别为80.50%和72.14%。

A:D-二聚体,B:APACHE Ⅱ,C:D-二聚体前后差值,D APACHE Ⅱ前后差值 图 1 危重症患者28 d死亡危险诊断的ROC曲线 Figure 1 ROC curve of the risk fait of poor 28 day prognosis

以入院时与3 d后复查时D-二聚体及APACHE Ⅱ评分的变化值为变量,使用ROC曲线判断其对预后的预测能力。二者曲线下面积为:D-二聚体:0.895(P < 0.01),95%CI:0.863~0.927;APACHE Ⅱ评分:0.929(P < 0.01),95%CI:0.911~0.946。可以看出较之前用绝对值预测时诊断效能有较大提高

3 讨论

PT和APTT分别是反映外源性及内源性凝血功能的较敏感指标。PT主要与凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ有关,APTT的改变主要与凝血因子Ⅷ的损害有关。FGB形成引起继发性纤维蛋白降低,形成纤维蛋白降解产物 (FDP),FDP中的碎片及附属物可对抗凝血酶,引起TT延长。血浆类肝素物质增多,也可引起TT的延长。FGB反应性增多,代偿了凝血过程中FGB的消耗,故FGB可不降低。D-二聚体是高联纤维蛋白特异性降解产物,其含量增加反映体内血栓形成和继发纤溶亢进的存在[9-10]。Shitrit等[11]发现ICU患者D-二聚体水平明显与APACHEⅡ评分呈正相关。血小板是反映凝血功能的重要指标,其数量下降可能与内皮损伤使血小板过度聚集,外周血小板消耗及破坏增多,以及循环血内各种毒素和炎性细胞因子通过免疫介导的血小板破坏或骨髓抑制导致血小板减少等有关[12]。基于血小板在止血、血栓形成和宿主防御反应中的重要作用,血小板减少症可能会影响危重症患者的预后。国外已有研究表明,患者中血小板减少者有更长的住院天数和更低的生存率[13]。ICU患者无论是入院时存在或后期发展致血小板减少症均可预测危重症不良预后[12]。危重症患者血小板减少是多因素的。常见的可能原因:①全身性感染,通过免疫介导的血小板破坏,或发生弥散性血管内凝血致血小板破坏,或骨髓抑制致血小板减少[14];②大量输血、血浆致血液稀释;③创伤或出血致血小板消耗增多;④ARDS致血小板在肺内或网状内皮系统分离或贮存;⑤药物因素如肝素等[15]。Serdal等[16]研究发现,危重症死亡组患者任何时相血小板计数均低于存活组,而且随着住院天数延长。一项关于1 440例ICU患者中血小板计数变化的前瞻性研究发现,30%的患者血小板计数 < 150×109L-1,生存者比死亡者的血小板计数明显增高[17]

危重症患者中凝血系统功能紊乱非常普遍,几乎所有MODS患者存在凝血异常,且与病情的发生发展和预后密切相关[18]。有研究表明,监测凝血系统的变化,在治疗中对可能出现的高凝状态引起足够的重视,积极对凝血功能紊乱进行调节,可能会改善患者的预后[19]。本研究通过PT、APTT以及INR的异常提示,危重症患者的内源性、外源性凝血功能都有一定的异常,血清D-二聚体的升高表明危重症患者的纤溶系统亦有亢进。但如文献所述,FGB的代偿性增高抵消了纤溶亢进所导致的消耗,最终使生存与死亡组患者之间并未出现显著差异。而PLT的显著降低,也与凝血机制的激活有关。因此,对于危重症患者,可能均存在DIC发生的潜在隐患,需要在治疗过程中予以关注。APACHE Ⅱ本身即为评价危重症患者的有效综合指标,在死亡组患者明显升高并不意外。而Logistic回归也筛选出了D-二聚体与APACHE Ⅱ评分为危重症患者预后不良的危险因素。通过ROC曲线,进一步确认D-二聚体的预后判断最佳截断值为596.50 μg/L。然而通过曲线下面积比较,D-二聚体较APACHE Ⅱ评分并无显著性优势。这可能与一些临床上针对危重症患者凝血功能障碍的治疗有关。当将指标替换为治疗前后的变化差值后发现,D-二聚体对预后的预测功能显著增强,这一点再次说明了预后不良的危重症患者凝血功能有显著障碍,并且对治疗反应不佳。

通过对危重症患者凝血功能的监测,本研究最终确定急诊新入院危重症患者存在凝血功能异常,其中D-二聚体的异常升高提示预后不良。

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