重症患者合并胃肠功能障碍问题临床上非常普遍,胃肠系统也被认为是多器官功能衰竭 (multiple organ failure, MOF) 其中的一个重要系统,重症患者肠道菌群移位是有力证据支持胃肠道是多器官功能衰竭的发动机[1-2]。目前早期开始肠内营养在外科和重症医学领域中广泛接受并普遍采用,但严重创伤、休克及外科手术等重症患者常对肠内营养难以耐受,极少数甚至发生非梗阻性肠坏死[3]。
喂养不耐受 (feeding intolerance,FI) 在ICU每日临床实践中常见,通常是指因各种临床原因如呕吐、大量胃潜留、腹泻、消化道出血、肠外瘘等导致肠内喂养不能耐受。然而FI诊断并不能依赖单一的临床症状或某个确切的数值,而是需要基于复杂的临床评估。2012年欧洲危重病学会提出,如果通过72 h积极喂养肠内营养热卡仍低于20 kcal/(kg·d),或者因各种原因需要停止肠内喂养的患者应考虑存在FI[4]。研究调查已显示重症患者FI发生率较高[5],其也被认为是胃肠功能障碍的一个标志[1],但FI与重症患者不良预后仍存在争议[6-10]。因此,本研究旨在重症患者中观察入ICU患者FI的发生率,并进一步探讨入ICU患者FI与临床预后的相关性。
1 资料与方法 1.1 一般资料2014年3月1日至2014年8月30日浙江省范围内14个综合ICU开展一项前瞻性、多中心、观察性研究。参加研究的ICU需符合至少有12张床位,一名指定的高年资ICU医师负责研究数据收集和指导营养实施,所有研究者需接受研究前培训。研究对象入选后1周内,每日按照2012年欧洲危重病学会推荐意见评估AGI分级[4]。其中,入ICU第1~3天主要基于胃肠道症状和腹腔压力 (IAP) 进行AGI分级;入ICU第4~7天AGI分级综合胃肠道症状、IAP和喂养不耐受进行评估;研究入选的ICU患者肠内喂养按照目前美国和欧洲重症患者营养支持临床实践指南实施。肠内营养实施常规流程包括:半卧位体位 (30~45°);优先选择鼻胃管;残胃量大于200 ml加用肠动力药物或考虑实施鼻肠管喂养。
患者在入ICU 24 h内入选研究符合条件:(1) 年龄大于18岁;(2) APACHEⅡ评分大于8;(3) ICU预期停留超过24 h。排除标准包括:孕妇、濒临死亡或液体复苏失败患者;多脏器功能衰竭终末期患者;恶性肿瘤患者,短肠综合征患者;参加研究医院伦理委员会同意本研究方案,所有患者及家属均签署知情同意书。
1.2 数据收集和定义入选患者按照设计的病例报告表格进行数据收集。基线数据包括人口学、临床特征和生化检测指标。入ICU每日记录患者胃肠道症状 (呕吐/反流、残胃量、肠鸣音、腹泻、腹胀、消化道出血等) 和肠内营养喂养情况 (营养类型和数量)。呕吐定义为任何可见的胃肠内容物的反流发生,无论呕吐物量的多少。腹泻:每日解3次以上稀水样便,并且量大于200~250 g/d (或超过250 ml/d)。胃潜留:定义为单次胃残余量回抽超过200 ml。FI按照2012年欧洲危重病学会推荐意见[4]:定义为各种原因 (呕吐、大量残胃量、腹泻、消化道出血及消化道瘘等) 而导致患者入ICU 3 d内反复尝试肠内喂养热卡低于20 kcal/(kg·d),或需要停止肠内喂养;7 d FI定义为入ICU 7 d内反复尝试肠内喂养低于20 kcal/(kg·d) 或因各种原因需终止肠内营养。存活出院患者进行电话随访,主要终点事件为28 d和60 d死亡,次要终点事件包括ICU停留时间、机械通气时间和新发感染。
1.3 腹腔内压 (IAP) 测定采用AbViser腹内压监测系统 (ABV300,前茂公司) 测定膀胱内压,间接反映腹腔内压。每日测量3次腹内压,取其平均值。腹腔内高压定义为6 h内至少两次测量IAP≥12 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。腹腔间隔室综合症定义为IAP持续增高,6 h内至少两次IAP测量均>20 mmHg,并出现新的器官功能障碍。
1.4 统计学方法采用SAS 9.1软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差 (x±s) 表示,组间比较采用成组t检验;计数资料采用例数或构成比表示,组间比较采用χ2检验。分别在3个不同的多因素Cox回归模型中评估FI对生存预后的独立预测价值。采用Kaplan-Meier生存曲线评估累积生存率,Log-rank检验比较入ICU 7 d喂养耐受和不耐受两组生存率差异。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般临床资料特征550例入选患者中,418例完成了入ICU 7 d内胃肠功能及肠内喂养耐受评估,其中,男性患者299例 (71.5%),年龄和APACHE Ⅱ评分分别为 (65.1±18.3) 岁和 (19.4±6.51)。合并2型糖尿病61例 (14.6%)、慢性阻塞性肺病80例 (19.1%) 以及急性肾损伤74例 (17.7%);355例 (84.9%) 患者接受机械通气治疗和37例 (8.85%) 患者接受肾脏替代治疗 (RRT)。
入ICU 7 d内患者发生呕吐、腹胀和肠鸣音减弱分别占12.9%(n=54)、53.8%(n=225) 和64.8%(n=271);合并胃潜留137例 (32.8%);消化道出血106例 (25.4%),腹泻149例 (35.6%);165例 (39.4%) 患者存在腹内高压,其中8例 (1.91%) 出现腹腔间隔室综合征。入ICU平均肠内营养开始时间为 (30.8±26.2) h,入ICU第3天和第7天FI分别为39.2%(n=164) 和25.4%(n=106)。
2.2 入ICU 7 d喂养耐受与不耐受患者临床资料及预后比较与入ICU 7 d喂养耐受患者相比,喂养不耐受者入ICU时心率 (115.2次/min vs. 108.6次/min,P=0.015)、血糖 (10.1 mmol/L vs. 8.68 mmol/L,P=0.009) 和血肌酐 (108.7 μmol/L vs. 90.3 μmol/L,P=0.009)、合并脓毒症 (41.5% vs. 28.2%,P=0.01)、AGI分级程度 (P=0.013)、残胃量 (137.2 mL vs.76.1 mL,P<0.01)、肠内营养开始时间 (52.6 h vs. 31.8 h,P<0.01) 显著增加, 而其白蛋白水平 (29.3 g/L vs. 31.9 g/L, P=0.009)、入ICU第3天 (586.9 kcal vs. 970.4 kcal,P<0.01) 和第7天 (521.9 kcal vs. 1 446.7 kcal,P<0.01) 肠内营养热卡显著低于7 d喂养耐受患者。见表 1。
临床特征 | ICU 7天喂养耐受患者 (n=312) | ICU 7天喂养不耐受患者 (n=106) | t或χ2 | P |
年龄 (岁) | 65.4±18.3 | 64.2±18.2 | 0.58 | 0.56 |
男性 (例,%) | 217(69.6) | 82(77.3) | 2.31 | 0.12 |
体质量指数 (kg/m2) | 22.0±3.5 | 22.2±2.97 | 0.52 | 0.62 |
入ICU来源 (例,%) | ||||
内科 | 214 (68.6) | 56 (52.7) | 2.24 | 0.13 |
外科 | 43 (13.8) | 27 (22.6) | 4.15 | 0.03 |
急诊 | 55 (17.6) | 23 (21.7) | 1.74 | 0.48 |
入ICU收缩压 (mmHg) | 106.3±21.1 | 102.1±21.7 | 1.51 | 0.15 |
入ICU舒缩压 (mmHg) | 58.7±16.2 | 56.2±11.9 | 1.56 | 0.16 |
入ICU中心静脉压 (mmHg) | 8.61±4.22 | 8.52±3.96 | 0.16 | 0.87 |
入ICU心率 (次/min) | 108.6±23.9 | 115.2±24.6 | 2.43 | 0.015 |
白蛋白 (mg/dl) | 31.9±6.74 | 29.3±7.41 | 3.03 | 0.009 |
血糖 (mmol/L) | 8.68±3.62 | 10.1±4.6 | 2.94 | 0.01 |
血肌酐 (μmol/L) | 90.3±55.1 | 108.7±70.1 | 2.34 | 0.02 |
血乳酸 (mmol/L) | 2.46±2.24 | 2.88±2.04 | 1.69 | 0.09 |
相关疾病 (例,%) | ||||
慢性阻塞性肺病 | 66(21.2) | 14(13.2) | 3.08 | 0.09 |
脓毒症 | 88 (28.2) | 44 (41.5) | 6.48 | 0.01 |
2型糖尿病 | 48 (15.4) | 13 (12.3) | 0.52 | 0.53 |
冠心病 | 46 (14.7) | 16 (15.1) | 0.01 | 0.95 |
急性肾损伤 | 52 (16.7) | 22 (20.7) | 0.92 | 0.38 |
RRT | 24 (7.7) | 13 (12.3) | 1.05 | 0.34 |
机械通气 | 267 (85.6) | 88 (83.0) | 0.53 | 0.53 |
入ICU第1天AGI分级 (例,%) | ||||
0级 | 52(16.7) | 10(9.4) | ||
Ⅰ级 | 127(40.7) | 36(34.0) | ||
Ⅱ级 | 112(35.9) | 38(35.8) | ||
Ⅲ级 | 21(6.7) | 20(18.9) | ||
Ⅳ级 | 0 | 2(1.9) | 17.8 | 0.0013 |
腹腔内压 (mmHg) | 9.37±3.34 | 10.5±4.35 | 1.54 | 0.15 |
残胃量 (ml) | 76.1±70.9 | 137.2±81.1 | 7.27 | < 0.01 |
肠内营养开始时间 (h) | 31.8±20.3 | 52.6±36.9 | 5.78 | < 0.01 |
入ICU第3天肠内营养 (kcal) | 970.4±333.7 | 586.9±277.5 | 9.02 | < 0.01 |
入ICU第7天肠内营养 (kcal) | 1 446.7±297.4 | 521.9±199.8 | 19.6 | < 0.01 |
注:RRT为肾脏替代治疗;SOFA评分为序贯器官衰竭评分;APACHEⅡ为急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ |
同样,入ICU 7 d喂养耐受患者机械通气撤机 (21.3% vs. 5.7%,P=0.003) 和血管活性药物撤离 (45.5% vs. 20.0%,P=0.037) 比例显著高于FI患者,而机械通气时间 (6.62 d vs. 9.63 d,P=0.02)、入住ICU天数 (12.6 d vs. 14.1 d,P=0.02)、以及28 d (24.4% vs. 38.7%,P=0.004) 和60 d病死率 (29.6% vs. 44.3%,P=0.005) 显著低于FI患者。见表 2。
临床特征 | ICU 7 d喂养耐受患者 (n=312) | ICU 7 d喂养不耐受患者 (n=106) | t值或χ2值 | P值 |
入ICU第1天 (例,%) | ||||
血管活性药物使用 | 112(36.4) | 45(42.4) | 1.24 | 0.26 |
机械通气使用 | 267(86.4) | 88(83.8) | 0.43 | 0.51 |
SOFA评分 | 8.88±4.06 | 9.18±4.23 | 0.65 | 0.52 |
APACHE Ⅱ评分 | 19.2±7.80 | 19.9±8.15 | 0.79 | 0.46 |
入ICU第7天 (例,%) | ||||
血管活性药物使用 | 61(19.6) | 36(33.9) | 4.33 | 0.023 |
机械通气使用 | 210(67.3) | 83(78.3) | 4.56 | 0.03 |
SOFA评分 | 6.87±3.74 | 9.02±4.72 | 4.56 | < 0.01 |
APACHE Ⅱ评分 | 16.0±6.99 | 18.2±7.94 | 2.84 | 0.003 |
机械通气天数 (d) | 6.62±2.89 | 9.63±3.47 | 2.35 | 0.02 |
入住ICU天数 (d) | 12.6±5.52 | 14.1±6.35 | 2.12 | 0.04 |
28 d病死率 (例,%) | 76 (24.4) | 41 (38.7) | 7.94 | 0.004 |
60 d病死率 | 92 (29.6) | 47 (44.3) | 7.72 | 0.005 |
注:SOFA评分为序贯器官衰竭评分;APACHEⅡ为急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ |
Cox回归模型1中校正年龄、性别、体质量指数和不同研究中心显示,入ICU 7 d FI是预测患者60 d死亡的独立危险因素 (HR=1.76,95%CI:1.23~2.51;P<0.001)。Cox回归模型2在回归模型1基础上进一步校正入ICU收缩压和舒张压、血肌酐和乳酸、接受机械通气、2型糖尿病、脓毒症、冠心病、血管活性药物使用、以及入ICU第1天AGI分级危险因素,入ICU 7 d FI仍保持独立预测患者60 d死亡风险 (HR=1.68,95%CI:1.15~2.46,P=0.007)。Cox回归模型3中进一步校正SOFA评分,7 d FI (χ2=7.82,P=0.006) 和入ICU第1天AGI分级 (χ2=6.75,P=0.009) 与患者60 d死亡均呈显著相关。见表 3。
模型 | 60 d死亡 | |||
β | HR (95% CI) | P值 | ||
模型1 | χ2=16.2, P=0.003 | |||
年龄 (岁) | 0.012 | 1.012 (1.002~1.022) | 0.017 | |
入ICU 7 d内喂养不耐受 | 0.56 | 1.76 (1.23~2.51) | 0.002 | |
模型2 | χ2=58.0, P < 0.01 | |||
脓毒症 | 0.40 | 1.50 (1.02~2.20) | 0.04 | |
血管活性药物使用 | 0.39 | 1.48 (1.01~2.17) | 0.045 | |
机械通气使用 | 0.76 | 2.15 (1.10~4.20) | 0.026 | |
血肌酐 (μmol/L) | 0.002 | 1.002 (1.001~1.004) | 0.008 | |
入ICU 7 d内喂养不耐受 | 0.52 | 1.68 (1.15~2.46) | 0.007 | |
入ICU第1天AGI分级 | 0.30 | 1.35 (1.10~1.67) | 0.005 | |
模型3 | χ2=66.1, P < 0.01 | |||
脓毒症 | 0.37 | 1.44 (0.99~2.12) | 0.06 | |
机械通气使用 | 0.66 | 1.94 (0.99~3.81) | 0.055 | |
血肌酐 (μmol/L) | 0.001 | 1.002 (1.001~1.004) | 0.04 | |
入ICU 7 d内喂养不耐受 | 0.54 | 1.71 (1.18~2.50) | 0.006 | |
入ICU第1天AGI分级 | 0.28 | 1.33 (1.07~1.65) | 0.009 | |
SOFA评分 | 0.04 | 1.04 (1.01~1.06) | 0.005 | |
注:入ICU第1天AGI分级 (Ⅰ+Ⅱ级vs. Ⅲ+Ⅳ级);SOFA评分:序贯器官衰竭评分; 模型1校正年龄、性别、体质量指数和不同研究中心;模型2校正模型1 +入ICU第1天AGI分级、接受机械通气、2型糖尿病、脓毒症、冠心病、血管活性药物使用、入ICU收缩压和舒张压、血肌酐和乳酸;模型3校正模型2 + SOFA评分 |
图 1 Kaplan-Meier生存曲线显示重症患者入ICU 7天FI与28 d和60 d生存显著相关。入ICU 7 d喂养耐受患者28 d和60 d生存率分别75.6%和70.4%,显著高于FI患者 (28 d生存率:61.3%;60 d生存率:56.7%,χ2≥7.79, P<0.001)。
P值显示Log-rank检验不同AGI分级亚组之间生存率存在差异。
3 讨论FI已被认为是重症患者胃肠功能障碍的一个重要体征,但FI本身并不仅局限于胃肠功能障碍。积极喂养是FI的一个先决前提。所谓“喂养不耐受”表明患者存在胃肠道动力和吸收功能减弱,从而导致肠内营养不能充分喂养[11]。既往研究对FI缺乏统一的定义,也导致了不同研究中重症患者FI发生率报道差异较大[5, 12]。既往研究主要基于三个方面范畴对FI进行定义:大量残胃量 (GRVs)、存在胃肠道症状和肠内营养不能有效实施。新近一项荟萃分析总结了采用不同FI定义下FI的发生率,在总共纳入的31项研究中,重症患者FI的发生率报道范围在2%~72%之间,FI合并发生率为38.3%。其中,在17项研究采用消化道症状联合大量胃储留定义FI,FI合并发生率为44.1%,而10项研究单纯采用大量胃潴留定义FI时,FI合并发生率为30.9%;另外有2项研究采用肠内营养不充分定义FI,FI合并发生率为36.8%[5]。与国外研究报道的FI发生率较一致,本研究在国内首次按照2012年欧洲危重病学会推荐的FI定义,在浙江省范围内14家三级医院综合ICU中开展的一项大样本、多中心、前瞻性观察研究,结果发现入ICU第3天和第7天FI发生率分别为39.2%和25.4%。FI主要原因为胃潜留、腹泻、腹腔内高压、消化道出血等因素。
FI导致被动性停止肠内营养实际上是肠道功能障碍的一个重要体征。已有研究报道FI与重症患者不良预后显著相关。在1 888例ICU重症患者中,Gungabissoon等[6]回顾性研究报道FI在肠内营养开始平均第3天发生,且FI能增加患者入住ICU停留时间 (14.4 d vs.11.3 d,P < 0.01) 和60 d死亡风险 (30.8% vs.26.2%,P=0.001)[6]。同样Reintam等[9]在264例接受机械通气且入住ICU大于24 h的重症患者中,采用因大量呕吐和残胃量、严重腹泻、肠梗阻、腹痛或腹胀中断肠内喂养定义FI,结果发现FI组患者ICU入住天数、及28天 (41% vs. 13%,P<0.01) 和90 d病死率 (58% vs. 17%,P=0.002) 显著高于肠内喂养耐受者。另有研究分别采用残胃量、残胃量联合消化道症状、残胃量联合肠内喂养不达标等不同定义FI,结果发现采用3个以上的消化道症状定义FI与ICU死亡呈强相关,而肠内喂养低于23%目标热卡是预测入ICU患者90 d死亡的最强预测因子[12]。本研究在3个不同的Cox回归模型中,分别校正基础疾病、临床及生化指标等相关危险因素,结果显示ICU 7 d内FI是预测死亡风险的独立危险因素。与入ICU 7 d FI患者相比,喂养耐受者机械通气撤机和血管活性药物撤离 (P=0.037) 比例显著增加,而其28 d和60 d病死率显著减少。目前关于FI与临床不良预后相关确切原因尚不清楚,是由于FI是胃肠功能障碍的一个临床体征,还是简单归因于FI肠内低喂养所致。也有学者认为FI可能仅仅是代表疾病严重程度的共生现象,或是因为不恰当的肠内外喂养[13]。同样,胃肠功能障碍影响临床预后的最确切机制仍不清楚。除了胃肠道功能,肠道免疫和屏障功能在重症患者中可能等同、甚至重要于营养供给对临床预后的影响[14-16]。然而临床上很难在床边进行免疫和屏障功能评估,仍需要阐明免疫和屏障功能障碍是否参与FI与临床不良预后的相关机制。
20世纪90年代人们已经认识到胃肠道功能障碍是多脏器功能衰竭的始动因素,Clark和Cooperswth[17]研究进一步证实了上述观点。然而,由于胃肠功能障碍仍缺乏明确的定义、诊断的可靠性以及患病率准确评估,当前胃肠道功能衰竭仍未纳入疾病严重程度评分系统。Reintam等[10]研究结合FI和腹腔内高压 (IAP) 对胃肠功能衰竭进行5级评分系统,结果发现SOFA评分联合胃肠功能衰竭评分 (AVC=0.895) 预测ICU病死率优于单纯SOFA评分 (AVC=0.840) 和胃肠功能衰竭评分 (AVC=0.753),且多元回归分析显示胃肠功能衰竭评分 (OR=2.20, 95%CI:1.28~3.78;P=0.004) 能独立预测ICU死亡风险仅次于心血管系统SOFA亚组评分。本研究在Cox模型3中进一步校正SOFA评分后,入ICU第1天AGI分级和入ICU 7 d内喂养不耐受仍保持独立预测重症患者死亡风险,这也提供证据支持胃肠功能障碍能增加SOFA评分对重症患者死亡风险的预测价值。今后需要大样本、多中心的临床研究进一步验证AGI分级在SOFA评分系统中作为胃肠道功能评估的一个有用亚组评分。
综上所述,重症患者入ICU后FI发生率较高,且入ICU 7 d FI与机械通气和血管活性药物撤离延迟、以及28 d和60 d死亡增加显著相关。此外,本研究进一步提供证据支持胃肠功能障碍能增加SOFA评分对重症患者死亡风险的预测价值。
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