感染是急性脑卒中的常见并发症之一，发生率为21%~65%^[1]。脑卒中相关感染 (stroke-associated infection，SAI) 指脑卒中发病后7 d内发生的感染，病原多为细菌，以肺部感染最多见，其次是尿路感染^[2]。虽然SAI的诊断采用院内感染的标准，但与院内获得性感染不完全等同。SAI包括入院7天内发生的所有感染，而院内感染发生于入院48 h后。SAI的发生率为26%，其中75%发生在入院后的前3 d内^[2-4]。SAI感染耐药菌株多，近年来真菌感染亦逐渐增多，处理较为棘手，不但加重急性脑卒中患者病情，而且影响长期预后。脑卒中后并发感染的患者4年后病死率为70.7%，而无感染者脑卒中4年后的病死率是22.4%^[5]。SAI有独特的规律，其发生与众多因素有关，而脑卒中所致机体免疫功能低下可能是其发生的重要内在因素。危重颅脑疾病患者由于应激导致神经-内分泌-免疫紊乱，普遍存在应激性高血糖和免疫功能抑制^[6]。研究脑卒中患者外周免疫功能的变化有助于SAI的个体化治疗，减少医疗费用，提高重症脑卒中患者的救治成功率。在本研究通过改良胰岛素强化治疗方案，提出了精准血糖控制 (accurate control for blood glucose, ACBG) 的概念，以控制应激性高血糖观察脑卒中患者T淋巴细胞免疫功能的变化，初步探讨血糖及T淋巴细胞免疫功能与SAI的相关性。

入选患者为首都医科大学附属北京朝阳医院神经科ICU和急诊ICU 2014至2015年住院患者。所有患者均经头颅CT或MRI检查明确诊断为脑卒中。入选标准为入院当日存在应激性高血糖，即入院24 h内随机血糖≥11.1 mmol/L，且入院时糖化血红蛋白≤6.0%，无合并其他重要脏器严重损伤。排除标准：①濒死状态；②近期使用过免疫抑制剂，包括糖皮质激素；③合并恶性肿瘤、血液病、自身免疫性疾病等；④合并严重心、肝、肾功能不全。两组患者均给予常规治疗，但需避免使用胸腺肽、糖皮质激素等影响免疫功能药物。

将入选患者随机 (随机数字法) 分为精准血糖控制 (A) 组和对照 (C) 组，均用胰岛素 (1 U/mL) 持续静脉泵入控制血糖至目标值。A组患者按照危重症患者血糖管理指南要求控制血糖至目标值 (5.56~8.33 mmol/L，不允许出现血糖>10 mmol/L)^[7]，泵入胰岛素初始速度为0.1 U/(kg·h)，根据后续血糖水平，逐渐调整泵入速度；开始阶段测定末梢 (指尖) 血糖1次/h，达到目标血糖后改为1次/2 h；当两次测定血糖变化 > 1 mmol/L时，血糖监测频率恢复为1次/h。C组患者泵入胰岛素控制血糖在 < 11.1 mmol/L水平即可；开始阶段监测末梢 (指尖) 血糖1次/h，达到目标血糖后改为1次/4 h。记录两组患者的不良事件，即低血糖事件的发生时间及次数。低血糖定义为：轻度3.33~3.89 mmol/L，中度2.22~3.32 mmol/L，重度 < 2.22 mmol/L。

SAI诊断采用2001年中华人民共和国卫生部制定的院内感染诊断标准^[8]，但包括脑卒中住院后48 h内出现感染的患者。该标准将感染部位分为上或下呼吸道、泌尿系统和导管相关感染，依据各自标准做出诊断。

入选后即刻及第3、7天抽取患者外周血2 ml，用EDTA-K3抗凝管保存，6 h内分析。试管分别加入10 μL的三色标记单抗：FITC-CD3、PE-CD4、PerCP-CD8及相应的同型阴性对照和50 μL的抗凝全血 (均为美国BD公司产品)，振荡混匀，避光放置15 min；加1倍浓度的溶血素500 μl，振荡混匀后避光放置15 min，使用流式细胞仪 (美国BD公司) 检测每微升血中CD3⁺、CD4⁺和CD8⁺细胞绝对值。同时进行美国国立卫生研究院卒中量表 (national institute of health stroke scale，NIHSS)^[9]及APACHE Ⅱ评分^[10]。

应用SPSS 16.0软件进行统计分析。计数资料经Kolmogorov-Smirnov检验符合正态性分布，以均数±标准差 (x ±s) 表示表示。以重复测量方差分析检验时间效应对各组数据的影响，多重比较采用Bonferroni，每个时间点的组间比较采用LSD-t检验，ROC曲线下面积比较采用Z检验，计数资料以χ²检验进行分析。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

本研究共纳入急性脑卒中患者325例，A组164例，C组161例；男性181例，女性144例，男女比例1.26: 1；脑出血80例，脑梗死181例，蛛网膜下腔出血64例；年龄 (53.8±16.7) 岁。平均SAI发生率为57.8%，A组高于C组 (51.8% vs.64.0%，P=0.027)。感染发生部位以下呼吸道为主, 其中21例患者发生两个部位感染，18例患者发生3个部位感染。A组患者发生轻度低血糖事件低于C组 (P < 0.05，表 1)。

在各时间点NIHSS评分的组间差异无统计学意义 (P > 0.05)，而入院后7 d A组APACHE Ⅱ评分显著低于C组 (P < 0.05，表 2)。

两组患者均达到相应的血糖目标控制标准，但入院第1天A组平均血糖水平显著低于C组[(7.0±0.85) mmol/L vs.(8.97±1.68) mmol/L，P < 0.05]。住院期间A组患者血糖变异系数显著低于C组 (12.1% vs.18.7%，P < 0.05，图 1)。

图 1 两组患者血糖变化 Figure 1 Change of blood glucose of the patients in the two groups

图选项

在入院当天和第3天，两组患者CD3⁺、CD8⁺、CD4⁺绝对值及CD4⁺/CD8⁺绝对值之间的差异无统计学意义 (均P > 0.05)；在入院后7 d A组患者CD3⁺、CD8⁺和CD4⁺绝对值及CD4⁺/CD8⁺显著高于C组 (均P < 0.05，表 3)

对入院后第7天患者平均血糖水平与CD3⁺、CD4⁺及CD8⁺显著正相关 (r=0.776，0.801和0.789，P=0.035，P=0.021和P=0.042)。

以入院当天的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺和CD4⁺/CD8⁺及平均血糖作为危险因素对SAI进行logistic回归分析，发现血糖与CD4⁺ T淋巴细胞计数为SAI的危险因素 (表 4)。CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞计数对SAI诊断效能ROC曲线见图 2。两者曲线下面积 (AUC) 分别为0.814与0.724，截断值 (cut off value) 分别为0.435×10⁹L^-1与0.395×10⁹L^-1。二者相比，曲线下面积差异无统计学意义 (Z=0.897, P>0.05)。二者联合诊断时的AUC增加至0.890，分别与CD4⁺和CD8⁺单独诊断相比，差异具有统计学意义 (vs. CD4⁺, Z=2.64, P < 0.01; vs. CD8⁺, Z=3.15, P < 0.01)。

图 2 SAI诊断效能ROC曲线 Figure 2 ROC curve of diagnostic petformance of SAI

图选项

应激性高血糖是急性脑血管病常见的并发症^[11-15]。研究表明，ICU患者的应激性高血糖与病死率和感染率增加有关^[16-17]。脑卒中和脑外伤患者使用胰岛素控制高血糖可以降低病死率，而应激性高血糖对预后的影响与既往是否有糖尿病史，对胰岛素治疗的反应，感染和原发疾病有关，对胰岛素治疗反应好的患者预后较好^[18-19]。自从Van den Berghe提出将血糖控制在4.44~6.11 mmol/L的胰岛素强化治疗概念以来，严格控制血糖在危重症患者中的作用越来越得到重视^[22]。但几乎所有近期试图证明胰岛素强化治疗降低脑损伤患者病死率的研究都以失败而告终，反而证实了其增加低血糖发生机率的不良反应^[20-21]。而NICE-SUGURE研究证实，低血糖是脑外伤患者病死率增加的危险因素^[22]。胰岛素的应用是有一定风险的，严重低血糖 (≤2.22 mmol/L) 是致命的，可使患者的病死率增加5倍^[23-24]。据此，推测胰岛素强化治疗失败的原因并非是控制血糖本身的问题，而是大幅度血糖波动以及低血糖对机体造成损伤所致。这种血糖的大幅度变异在外科、脓毒症和儿科ICU患者的研究中被证实与病死率相关。

本研究改进了胰岛素强化治疗方案，尽量避免低血糖与血糖大幅度波动，并提出了ACBG的概念，将其应用于脑卒中患者的血糖控制。本研究证实该方案安全有效，可以有效避免低血糖事件的发生，降低血糖变异度，并有效控制危重症患者血糖。本研究提出的ACBG治疗方案是通过及时调整血糖监测的间隔时间，增加血糖监测频率，精细调节血糖，有效避免了低血糖事件的发生，在多达13 776次血糖检测中，仅发生2次轻度低血糖，显著低于常规方案。常规方案中的4 h间隔监测血糖，虽然可以减少患者取血次数，降低治疗费用，但有研究表明，这一监测频率可以使低血糖的发生率增加10%^[23-24]。

众所周知，糖尿病患者易发各种感染，有研究认为这与患者的细胞免疫功能缺陷有关。本研究中发现脑卒中患者的T细胞功能有明显下降，并随疾病的好转而逐渐恢复。而ACBG可以显著改善患者的T细胞功能，尤其以细胞免疫功能为著。经过7 d的ACBG，患者T细胞亚群的各项指标，主要是CD4⁺细胞的数量，较常规治疗均有显著改善并且SAI的发生率显著降低。疾病严重程度 (APACHE Ⅱ评分) 也显著改善。在本研究中，ACBG对NIHSS量表评分无显著影响，而两组患者APACHE Ⅱ评分差异有统计学意义，这提示ACBG对脑卒中患者预后的影响可能并不是通过改善神经系统功能，而是通过改善机体T细胞免疫功能，降低SAI的发生率而起作用的。