近年来，液体复苏、集束化治疗及生命支持技术广泛应用于临床，抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，但脓毒症的病死率仍高达30%~70%。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，已严重威胁人类健康和生命安全^[1]。深入研究脓毒症的病理生理过程及发病机制，是治疗脓毒症的基础。

1 内质网应激

内质网 (endoplasmic reticulum，ER) 是细胞内重要的细胞器，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集的场所，也是胆固醇、类固醇及许多脂质合成的场所。多种生理或病理条件，例如蛋白质糖基化的抑制、钙离子的流失、蛋白质不能形成正常的二硫键结合、突变蛋白表达以及氧化还原状态的改变等会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网聚集，损伤内质网的正常生理功能，称为内质网应激 (ER stress，ERS)^[2-3]。内质网可通过激活未折叠蛋白反应 (unfolded protein response，UPR) 以保护由内质网所引起的细胞损伤，恢复细胞功能，包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠酶的转录激活、内质网相关性降解的诱导^[4-6]。内质网膜镶嵌有三种跨膜蛋白IRE1α(inositol-requiring 1α)、PERK [double-stranded RNA-dependent protein kinase (PKR)-like ER kinase]、ATF6 (activating transcription factor 6), 在正常生理状态下，这些蛋白位于内质网腔内的N末端与内质网分子伴侣GRP78(葡萄糖调节蛋白) 结合，当内质网内聚集的未折叠蛋白与GRP78结合后，将激活这些跨膜蛋白，启动内质网应激下游信号转到过程, 分别对应IRE1通路、PERK通路、ATF6通路 (图 1)。内质网应激可以促进内质网对蓄积的错误折叠或未折叠蛋白质的处理，有利于维持细胞的正常功能并使之存活，这些作用既能为受损细胞提供修复机会，又能最大限度清除过度损伤的细胞，为维护机体的生理平衡和内环境的稳定起到重要作用^[7]。但是如果损伤太过严重，内环境稳定不能及时恢复，ERS可以引起细胞凋亡，信号由促生存向促凋亡转换。

2 内质网应激与脓毒症细胞凋亡

在感染等因素刺激下，机体处于严重的应激状态，内环境失衡，蛋白合成/降解紊乱，可诱发内质网应激反应。轻度适当的内质网应激可清除未折叠蛋白/错误折叠蛋白，提高内质网处理未折叠蛋白/错误折叠蛋白能力，促进内环境稳定，有效抵抗感染危害；而在严重感染，刺激因素过强导致未折叠蛋白/错误折叠蛋白不能及时清除，细胞稳态不能及时回复，则内质网应激将激活相关途径诱导细胞凋亡，影响机体功能。近期研究提示内质网应激信号转导通路可能在脓毒症的病理生理过程中发挥重要作用。CLP脓毒症模型中，内质网应激可以引起脓毒症小鼠淋巴细胞的异常凋亡，Ma等^[8]发现脓毒症小鼠中存在大量的淋巴细胞凋亡，且伴随GRP78、CHOP和XBP1 mRNA升高，说明脓毒症可激活未折叠蛋白反应及内质网应激，并引起淋巴细胞凋亡。Hiramatsu等^[9]发现静脉注射脂多糖引起内毒素血症的小鼠脾、肺、肾、肝、心脏等器官的GRP78明显升高，说明脓毒症可引起系统性的内质网应激反应^[10]。Schildberg等^[11]利用脂多糖处理人脐静脉内皮细胞，发现磷酸化PERK水平升高，caspase12、caspase9、caspase3等激活，也说明脂多糖可触发内质网应激引起细胞凋亡。Ferlito等^[12]报道，在脓毒症小鼠模型中，多个器官的CHOP水平明显增高；CHOP敲除可抑制脾脏caspase3的激活，减轻巨噬细胞凋亡，促进病原菌清除，增加脓毒症小鼠的存活率；而H₂S可以降低CHOP水平，减轻脓毒症小鼠的炎症反应，减少巨噬细胞凋亡，增加脓毒症小鼠的存活率；故推测H₂S可通过抑制内质网应激，对脓毒症起到保护作用。因此调控内质网应激介导的细胞凋亡可能是治疗脓毒症的新的切入点。

3 脓毒症激活内质网应激的机制

C/EBP-homologous protein (CHOP)，即GADD153(growth arrest and DNA damage inducible gene 153) 在内质网应激中扮演重要角色，被视为内质网应激介导细胞凋亡最重要的因子之一。CHOP可作用于以下多个靶点，包括GADD34，caspase激活的细胞表面死亡受体和Ero1α(endoplasmic reticulum oxidoreductase 1)，超氧化内质网，促进细胞凋亡^[12]。Endo等^[13]研究表明，在脂多糖诱导的小鼠肺损伤中，转录激活因子 (ATF)4及XBP1及CHOP的表达均有上调，而CHOP基因敲除则可以抑制脂多糖引起的细胞凋亡，说明脂多糖引起脓毒症可以激活内质网应激，上调CHOP。Li等^[14]报道Ero1α可以激活inositol triphosphate受体 (IP3R) 诱导的钙运输 (从内质网到线粒体)，启动巨噬细胞的凋亡，而小干扰RNA (siRNA) 敲低ERO1α则可以抑制细胞凋亡，揭示了CHOP可通过ERO1α-IP3R通路触发钙依赖的细胞凋亡。Zinszner等^[15]发现，在CHOP敲除的小鼠，在药物诱发内质网应激时，其胚胎成纤维细胞程序性死亡明显减少，且C/EBP beta (CHOP的组成部分) 缺乏也可减少细胞的程序性死亡；通过腹腔注射衣霉素，引起肾脏灌注不足，可引起CHOP+/+及CHOP+/-小鼠近段肾小管提前表达CHOP，并产生类似于人类急性肾小管坏死的组织学表现；而在CHOP-/-的小鼠中，肾小管坏死显现明显减轻。

Gupta等^[16]研究发现Hsp72可增强XBP1 mRNA信号途径，减轻内质网应激引起的细胞凋亡，提高细胞存活率；而抑制XBP1 mRNA或IRE1α则可阻滞Hsp72的保护作用。Kim等^[17]报道注射LPS可诱导内质网应激，上调UPR相关的标志物包括ATF6，XBP1，磷酸化eIF2α，ATF4，及Bip，CHOP，并发现使用特异性内质网应激阻滞剂4-phenylbutyrate (PBA) 可减轻LPS诱导的NF-κB和HIF-1α活性增加。Toltl等^[18]通过活化蛋白C抑制内质网应激，从而抑制人类血单核细胞的炎症和细胞凋亡，这可部分解释活化蛋白C对严重脓毒症的治疗作用。

脓毒症并发多器官功能障碍是危重症患者主要死亡原因之一，其病理生理机制较为复杂，目前尚缺乏针对性的预防及治疗措施。随着对内质网应激的深入研究，进一步证实内质网应激及其介导的细胞凋亡在脓毒症的发生发展中起到重要作用。探索内质网应激在脓毒症中的具体机制，尝试对内质网应激通路各环节进行干预，将有望为脓毒症的治疗带来新的途径。