中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (3): 323-327
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周敏杰, 孙建, 李梅芳, 盛露露, 许兵, 叶珏明, 何平安, 封启明, 王琛. 多发伤患者血白介素１β与伤情及并发症的关系[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(3): 323-327.
Zhou Minjie, Sun Jian, Li Meifang, Sheng Lulu, Xu Bing, Ye Jueming, He Pingan, Feng Qiming, Wang Chen. The association of blood IL-1β to injury and its complications in patients with multiple trauma[J]. Chin J Emerg Med, 2017, 26(3): 323-327.
多发伤患者血白介素１β与伤情及并发症的关系
周敏杰, 孙建, 李梅芳, 盛露露, 许兵, 叶珏明, 何平安, 封启明, 王琛     
215006 苏州，苏州大学(周敏杰)；200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院急诊科 (孙建、李梅芳、盛露露、许兵、叶珏明、何平安、封启明)；200233 上海，上海交通大学附属第六人民医院糖尿病研究所(王琛)
收稿日期: 2016-12-07
基金项目: 国家临床重点专科建设项目基金(2013-2014年度)
*通信作者: 王琛，Email：wangchen@sjtu.edu.cn.
摘要: 目的 探讨白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)水平的早期动态变化与多发伤患者伤情及其相关并发症的关系。 方法 收集2015年8月至2016年5月在上海市第六人民医院急诊科就诊的多发伤患者85例，排除标准：(1)烧伤、化学伤；(2)妊娠、绝经后女性；(3)1周前有细菌感染者；(4)合并慢性疾病患者。患者按照创伤严重程度评分(injury severity score,ISS)分为3组，即轻微(22例，9≤ISS＜15)；中度(35例，15≤ISS＜25)和重度创伤组(28例，ISS≥25分)。收集患者创伤后第6、12、24、48、72 h的静脉血，以免疫发光法检测血清IL-1β，采用单因素方差分析比较3组患者的年龄、住院天数等基本情况；比较3组患者在各时段IL-1β水平，运用多元Logistic回归分析IL-1β峰值与病情严重程度及其并发症的关系。 结果 (1)随着创伤程度的增加，患者住院天数显著延长、病死率以及多器官功能衰竭综合征(multiple organ dysfunction synduome, MODS)发生率显著增加(P＜0.05)。(2)中度和重度创伤组在各时段血IL-1β水平较轻微创伤组明显升高(P＜0.02)。(3)3组患者血IL-1β水平在创伤后6 h达到高峰，随后开始下降。(4)IL-1β峰值是创伤严重程度(中度创伤组OR=1.21；95%CI：1.05~1.39，P=0.007；重度创伤组：OR=1.20；95%CI：1.03~1.40，P=0.019)和脓毒症(OR=1.28,95%CI：1.10~1.50，P=0.001)独立预测因子，但与MODS发生率及创伤病死率无显著关系。 结论 多发伤患者创伤后6 h外周血IL-1β可以作为评估多发伤伤情及预测感染并发症的早期有效指标之一。
关键词: 白细胞介素-1β     多发伤     创伤严重程度评分     脓毒症     多器官功能衰竭综合征    
The association of blood IL-1β to injury and its complications in patients with multiple trauma
Zhou Minjie, Sun Jian, Li Meifang, Sheng Lulu, Xu Bing, Ye Jueming, He Pingan, Feng Qiming, Wang Chen     
Suzhou University, Jiangsu 215006, China(Zhou MJ); Department of Emergency, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’ s Hospital, Shanghai 200233, China(Sun J, Li MF, Sheng LL, Xu B, Ye JM, He PA, Feng QM); Diabetes Institute of Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’ s Hospital, Shanghai 200233, China(Wang C)
*Corresponding author: Wang Chen, Email: wangchen@sjtu.edu.cn
Abstract: Objective To investigate the relationship between the dynamic changes of interleukin-1β(IL-1β) levels and severity and complications of patients with multiple trauma at the early stage. Methods Among 97 patients with multiple trauma in Emergency Department of Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’ s Hospital between August 2015 and May 2016, 12 patients were excluded as follows, (1) with burns or chemical injuries; (2) pregnancy or menopausal women; (3)had bacterial infection a week ago; (4) with chronic diseases. The other 85 patients with multiple traumas were classified into three categories according to the injury severity score(ISS). That is, the slight group (22 cases, 9≤ISS＜15), moderate group(35 cases, 15≤ISS＜25) and severe group (28 cases, ISS≥25). Their venous blood samples were collected at 6, 12, 24, 48 and 72 hours after trauma respectively, and the serum IL-1β levels were measured using a specific immunoluminometric assays. The basal conditions including age, the hospitalization days and so on among these three groups were compared via ANOVA. The mean IL-1β levels at above time intervals among three groups were compared. Finally, the relationship between the peak concentration of IL-1β and injury severity and complications was analyzed by multiple Logistic regression. Results (1) As the increasing severity of trauma, the patients with longer days of hospitalization and higher rate of multiple organ dysfunction syndrome(MODS)(P＜0.05). (2) The levels of IL-1β in the moderate and severe groups were remarkably higher than those in the slight group (P＜0.02).(3)The IL-1β levels in each group peaked at 6 hours after trauma and began to decline.(4) Multivariate logistic analysis showed that peak concentration of IL-1β was still an independent predictor for injury severity (moderate group: odds ratio, 1.21; 95% confidence interval：1.05-1.39, P=0.007; severe group: odds ratio, 1.20; 95% confidence interval：1.03-1.40, P=0.019) and sepsis (odds ratio, 1.28; 95% confidence interval：1.10-1.50, P=0.001), but had no significant association with MODS and trauma mortality even after controlling other risk factors. Conclusions The serum IL-1β at 6 hours after injury could be used as an early effective indicator to evaluate the injury severity and infection-related complications in patients with multiple trauma.
Key words: IL-1β     Multiple trauma     Injury severity score     Sepsis     Multiple organ dysfunction syndrome    

多发伤是指在同一伤因的打击下，人体同时或相继有两个或两个以上解剖部位的组织或器官受到威胁生命的创伤，其常伴有全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、脓毒症(sepsis)、多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)等并发症，致残率和致死率较高。因此，及时准确地评估创伤伤情及其感染相关并发症，对于创伤患者的正确处理及预后极为重要。研究证实炎症反应在创伤的病理生理过程中起重要作用[1-3]。细胞因子白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)参与多种炎症和免疫反应过程[4-5]。创伤患者的IL-1β水平较非创伤患者明显升高[5]。然而，在创伤患者中，IL-1β水平及动态变化、与疾病的预后关联都不清楚。本文主要通过对多发伤患者早期炎症因子IL-1β水平的动态检测，旨在探讨它们在创伤早期的变化规律以及其与多发伤患者伤情和MODS、脓毒症、住院天数及死亡的关系。

1 资料与方法 1.1 一般资料

2015年8月至2016年5月上海市第六人民医院急诊创伤中心接诊的多发伤患者，入选标准：(1) 年龄≥18岁；(2) 多发伤的诊断参照1994年首届全国多发伤学术会议标准[6]，由单一因素造成的≥2个解剖部位损伤，其中至少一个部位的损伤可能危及患者的生命；(3) 受伤到入院时间＜6 h；(4) 需要入住急诊重症监护病房监护；(5) 患者伤后生存时间≥72 h；(6) 患者或其监护人同意参加本研究。排除标准：(1) 烧伤、化学伤；(2) 妊娠、绝经女性；(3) 1周前有细菌感染；(4) 合并慢性疾病(如糖尿病、慢性感染、肝肾功能不全、恶性肿瘤等)。共入选患者85例，男55例，女30例；年龄23~79岁，(44±13) 岁。根据入院时创伤严重程度评分(injury severity score, ISS)[6]将患者分为3组，轻微创伤组 22例，即9≤ISS＜15；中度创伤组 35例，即15≤ISS＜25；严重创伤组 28例，即ISS≥25分。同时收集临床资料，记录患者伤情发生发展情况和预后。致伤原因：车祸伤占56.5%(48/85) ，高处坠落伤占 15.3%(13/85) ，重物砸伤占 11.8%(10/85) ，其他原因占 16.4%(14/85) 。

1.2 研究方法

患者来院后先行相关病史采集、体格检查，血常规、肝功能、肾功能、血电解质、凝血指标等化验检查，一般情况记录。明确诊断及ISS评分。于创伤后第6、12、24、48、72 h采集患者静脉血3 mL，进行血清IL-1β测定。观察与记录患者住院天数、死亡比例、脓毒症与MODS发生情况。脓毒症定义按照《2001SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS国际脓毒症定义委员会》对脓毒症的诊断标准[7]。MODS定义按照《重修“95庐山会议”多器官功能障碍综合征病情分期诊断及严重程度评分标准(2015) 》标准[8]。

1.3 检测方法

分别于创伤后第6、12、24、48、72 h采集患者静脉血3 mL，于室温下以3 000 g离心15 min，收集血清装入EP管中于-80℃冰箱保存，用于IL-1β的测定。IL-1β采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA双抗体夹心法，美国R&D公司检测试剂盒)，使用美国Thermo公司的酶标仪(型号：Multiskan FC)和洗板机(型号：MK2) 进行检测。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0软件包进行数据分析。呈正态性分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，采用单因素方差分析，组间比较采用LSD-t检验；非正态性分布的计量资料以中位数(P25，P75)表示，组间比较采用Krusa-Wallis检验。计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用Crosstabs检验。两变量间的关系采用Spearman相关分析。风险值采用Logistic回归分析。 以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般临床资料

随着创伤严重程度的增加，患者入院时血中性粒细胞比例明显增高、住院天数显著延长、病死率以及MODS发生率显著增加(P＜0.05) ，而3组患者在年龄、性别、体质量指数(BMI)、血白细胞计数、脓毒症的发生率差异无统计学意义(表 1) 。同时，患者的BMI与创伤的严重程度呈负相关；血中性粒细胞比例、住院天数、死亡、MODS与创伤的严重程度呈正相关(表 1) 。

表 1 患者一般临床资料比较 Table 1 Comparisons of clinical characteristics of the subjects
组别轻微创伤组(9≤ISS＜15) 中度创伤组(15≤ISS＜25) 严重创伤组(ISS≥25分)三组间比较F值三组间比较P值相关分析
r值P值
例数223528
年龄(岁，x±s)43±1445±1544±120.1340.8740.0370.736
男性(%)59.168.664.30.5350.765-0.0340.759
体质量指数(kg/m2，x±s)23.62±2.7323.59±2.2822.28±3.432.0760.132-0.2180.045
血白细胞计数(109/L，x±s)12.14±4.0014.12±5.5913.39±4.591.1060.3360.0690.528
血中性粒细胞比例(%，x±s)80.1±6.184.8±6.1a85.1±5.55a5.3510.0070.2360.030
住院天数10(7，15) 16(12，19) 31(16，46) ab15.760＜0.010.534＜0.01
病死率(%)0.02.925ab12.0300.0020.3450.01
脓毒症(%)22.737.150.03.9100.1420.2140.049
MODS(%)36.462.9a89.3ab15.1980.010.423＜0.01
 注：中度、重度创伤组与轻度创伤组比较，aP＜0.05；重度创伤组与中度创伤组比较，bP＜0.05
表选项
2.2 3组患者各时段血清IL-1β水平变化

中度创伤组和严重创伤组在各时段血IL-1β水平较轻微创伤组均差异有统计学意义(P＜0.05) 。严重创伤组在各时段血IL-1β水平较中度创伤组相应时段升高，但仅在创伤72 h差异有统计学意义(P＜0.05) 。3组患者血IL-1β水平在创伤后6 h达到高峰，随后开始下降(表 2) 。

表 2 3组患者各时段血IL-1β水平(μg/L, x±s) Table 2 TheIL-1β levels at each periodamong three groups(μg/L, x±s)
组别6 h12 h24 h48 h72 h
轻度创伤组14.22±4.6612.25±4.3411.70±5.159.77±4.208.37±3.45
中度创伤组21.44±8.27a18.41±6.18a16.44±6.37a14.23±5.27a10.79±3.91a
严重创伤组24.24±8.79a21.20±6.02a18.21±5.28a16.61±5.57a12.80±3.56ab
 注：中度、重度创伤组与轻度创伤组比较，aP＜0.05；重度创伤组与中度创伤组比较，bP＜0.05
表选项
2.3 多发伤患者早期血IL-1β峰值与创伤严重程度、脓毒症、M0DS、死亡的关系

进一步应用多因素Logistic回归分析多发伤患者早期血IL-1β峰值与创伤严重程度及其并发症的关系。以轻度创伤组为参照，即使在校正年龄、性别、BMI、住院天数、血白细胞以及中性粒细胞计数后，血IL-1β峰值仍然是创伤严重程度一个重要预测因子(中度创伤组：OR=1.21；95%CI：1.05~1.39，P=0.007；重度创伤组：OR=1.20；95%CI：1.03-1.40，P=0.019], 见表 3。同样地，血IL-1β峰值是脓毒症的独立预测因子见表 4，但与MODS发生率及创伤病死率无显著联系(表 4) 。

表 3 患者血IL-1β峰值与创伤严重程度的关系 Table 3 The relationship between the peak of IL-1β and injury severity in patients
严重程度分组模型OR95%CIP值
中度创伤组aModel Ⅰ1.211.07~1.370.002
Model Ⅱ1.211.06~1.380.005
Model Ⅲ1.211.05~1.390.007
重度创伤组aModel Ⅰ1.261.11~1.42＜0.01
Model Ⅱ1.191.03~1.380.022
Model Ⅲ1.201.03~1.400.019
 注：Model Ⅰ校正年龄、性别、BMI；Model Ⅱ校正年龄、性别、BMI、住院天数；Model Ⅲ校正年龄、性别、BMI、住院天数、血白细胞、中性粒细胞计数。a以轻度创伤组为参考组
表选项
表 4 患者血IL-1β峰值与脓毒症、MODS以及病死率的关系 Table 4 The relationships between the peak of IL-1β and sepsis, MODS and mortality rate
预后分组模型OR95%CIP值
脓毒症aModel Ⅰ1.231.12~1.34＜0.01
Model Ⅱ1.201.09~1.32＜0.01
Model Ⅲ1.281.10~1.500.01
MODSaModel Ⅰ1.121.04~1.200.002
Model Ⅱ1.040.94~1.150.489
Model Ⅲ1.040.94~1.150.478
死亡ａModel Ⅰ1.020.93~1.100.717
Model Ⅱ0.61—0.999
Model Ⅲ0.65—0.999
 注：Model Ⅰ校正年龄、性别、BMI；Model Ⅱ校正年龄、性别、BMI、 ISS评分、住院天数；Model Ⅲ校正年龄、性别、BMI、 ISS评分、住院天数、血白细胞、中性粒细胞计数。a 分别以无脓毒症、无MODS、无死亡为参考组
表选项
3 讨论

创伤不仅严重危及伤者的生理及心理健康，而且可在极短的时间内启动伤者的内分泌、体液和细胞免疫应答等应激防御机制[9]。这些剧烈的应激反应常可造成全身重要脏器的功能紊乱，是并发SIRS、Sepsis、MODS的重要原因[10]。近年来，学者们主要聚焦在研究IL-6、IL-1等炎症因子与创伤的关系[11-12]，但IL-1β在创伤中的作用鲜有报道。虽然微生物培养、CT等检查手段有助于多发伤严重程度及其相关并发症的诊断，但需耗时较长，且有时需反复检测。因而，寻找一种指标提示多发伤患者伤情及相关并发症的发生对于早期运用相应药物挽救患者生命至关重要。本研究通过对85例多发伤患者进行动态观察研究发现，即使修正了与创伤相关的危险因素后，IL-1β峰值仍能预测创伤严重程度及脓毒症的发生，但与M0DS、病死率之间无显著独立的联系。

Li等[13]研究发现，与对照组相比，早期脑损伤SD大鼠的脑脊液和脑实质可检测到明显升高的IL-1β。Liu等[14]对大鼠脑外伤后大脑皮层中NLRP3炎性体的表达进行研究发现，损伤组织周围的IL-1β浓度在脑损伤后6 h迅速增加，并开始在24 h以后降低。与上述结果相类似，本研究不仅发现中、重度多发伤患者创伤早期各时段血IL-1β水平较轻度创伤患者明显升高，而且在创伤早期，血IL-1β水平在创伤后6 h达到最高。这提示IL-1β在创伤早期对病情的加重起着重要的作用。

IL-1β在创伤早期中产生，其作用机制包括：发生创伤时，先天免疫系统会产生一系列模式识别受体来察觉如病原微生物、宿主发出的细胞应激信号等“危险”信号用以对抗感染或损伤。核苷酸寡聚化结构域样受体识别上述危险信号从而激活炎性体触发的炎性细胞因子IL-1β的成熟[15-16]。IL-1β在炎症反应的进程中发挥核心作用[17]。IL-1β通过进一步激活如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、高迁移率组蛋白1(High-mobility group box 1 protein，HMGB1) 等其他炎症因子在创伤中发挥破坏性作用[18-19]。Relja等[20]研究发现，严重创伤后早期由于单核细胞功能受抑制，创伤后基因表达减少使NLRP1炎症小体的装配减少，从而使IL-1β产生减少，影响了机体的免疫反应，使创伤患者对细菌、病毒等的易感性增高。这提示IL-1β在创伤中有双重作用，即IL-1β既可以调节其他因子的表达，也可以受其他因子的调控。IL-1β在创伤中确切的机制有待于进一步阐明。

从本研究结果得出结论，将创伤后6 h IL-1β协助创伤患者病情严重程度的评估和作为脓毒症发生的一个参考指标，不仅有利于创伤后极高危人群的早期发现，可能通过早期药物治疗降低创伤病死率，而且作为一个简单快速的检测手段可以在广大基层医院应用。

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