急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是指多种肺内、外因素所引起的，以进行性低氧血症和呼吸窘迫为临床特征的急性呼吸衰竭。50年来ARDS的诊治水平有明显提高，治疗手段也在不断更新，其病死率有所下降，但仍居高不下。2015年报道^[1]，ARDS总体住院病死率仍高达40.0%，其中轻、中及重度ARDS患者住院病死率分别为34.9%、40.3%、46.1%。因而，只有提高ARDS的诊治水平才能改善患者预后。本文对ARDS的诊断与治疗作一简要述评。

1 ARDS定义

1967年Ashbaugh团队对因进行性低氧血症及呼吸窘迫患者死亡后尸检发现此类疾病的肺部病理改变肺质量增加、毛细血管扩张、充血、肺泡萎陷及肺泡内透明膜形成，视为急性呼吸窘迫综合症认识的开端。Petty和Ashbaugh^[2]于1971年首次提出成人呼吸窘迫综合症 (adult respiratory distress syndrome) 概念，由于病因和病理特点的多样性，ARDS又称为休克肺等。1992年欧美专家召开ARDS联席会议^[3]，再次明确了ARDS的定义及病理特征、统一了诊断标准。随着临床应用的日益广泛及经验的积累，其完善性及准确性备受质疑。因而，2011年在柏林会议上综合ARDS起病时间、影像学、肺水来源及氧合等提出了柏林定义^[4]，对ARDS诊断的准确性及预后预测值有所提升；将ARDS病情危重程度分为轻、中、重，此分层为ARDS的临床诊断和治疗提供了较好的依据。尽管此定义对判断预后准确性有所改善，但仍存争议。研究发现ICU的ARDS患者异质性较大，利用统一的标准将类似状况的患者归类为ARDS，容易忽视或延迟更进一步的病因追踪，如没有早期识别导致ARDS的病因并加以干预，患者结局可能就是多脏器衰竭或死亡^[5]；有相关证据表明柏林定义与ARDS病理诊断一致性不高，且随着ARDS的严重程度降低，一致性也逐步降低^[6]。

2 ARDS的诊断 2.1 生物标志物诊断

随着生物学、蛋白质组学及基因学的发展，已有相关生物标记物为ARDS的早期诊断提供了线索。如晚期糖基化终末产物受体 (RAGE), 上皮细胞的Clara细胞蛋白 (CC16)，肺表面活性物质相关蛋白D (SP-D)，以及介导炎症反应的基质金属蛋白酶9(MMP-9), 可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1), 前B细胞克隆增强因子 (PBEF)、白介素-8(IL-8) 等, 认为在ARDS的发生与发展中起着重要的作用，但尚未找到像“肌钙蛋白”诊断心肌梗死这样精确的生物标志物来诊断ARDS, 因此生物标记物最终未能纳入诊断标准。

2.2 影像学诊断

ARDS影像学改变常发生在起病后24~48 h内，因而，多年来ARDS的诊断和病情评估均有赖于影像学，尤以高分辨率CT (HRCT) 为优。虽然，HRCT能较好地反映ARDS各期的肺部影像特征，为评价肺复张和呼气末压力取值的金标准，但是由于具有放射性损伤和便携性差等缺点，使其对ARDS病程的动态观察受限。胸部X线虽然放射损伤少且方便，但其分辨率与清晰度远不如CT，检查结果与临床诊断可能不一致，因而诊断价值不高。影像学改变主要有早期双肺纹理增多、模糊；随之双肺弥漫性分布淡薄、边界不清的小片、大片状斑片磨玻璃样密度增高影；顶峰时双侧肺叶段性实变，可有支气管气相改变，严重时出现“白肺”，病变影因肺上侧、肺腹侧重量增加而导致下侧、肺背侧压缩性肺不张，呈重力依赖区、非重力依赖区分布或密度特征。

近年来，肺部超声 (LUS) 因其无创、可重复、操作简单、能床旁实时监测及无放射性损伤等特点已广泛用于ARDS的诊断和疗效的观察，展示了较大的应用前景。超声显像难以显示正常肺内结构，但是肺部病变时能够显示其特殊的影像改变。ARDS肺间质和肺泡内液体量增加，肺组织中气体和水的比例及气、水间的超声阻抗发生改变，差值增大，声束在气水之间形成反射，表现为弥漫性慧星尾征、实变及胸腔积液。超声对肺部肺水肿定量、监测治疗和肺通气进行评分已广泛应用于临床。超声评分对ARDS患者肺部病理改变的观察与氧合指数诊断一致性较好，可以准确对ARDS进行早期诊断及预后评估。国际肺部超声共识指出^[7]，若存在以下征象提示ARDS的存在：非均匀的B线分布；胸膜异常征象；前壁的胸膜下实变存在正常的肺实质；肺滑动征减弱或消失。

3 ARDS治疗 3.1 药物治疗

(1) 神经肌肉阻滞剂

恰当的神经肌肉阻滞剂应用可改善人机同步性，减少机体氧耗和呼吸做功，甚至可降低呼吸机相关性肺损伤 (VALI) 的发生，但是不合理应用则会导致痰液引流不畅、呼吸机相关性膈肌功能不全和ICU获得性虚弱等并发症。Papazian等^[8]发现肌松剂阿曲库铵早期治疗2 d能明显降低校正后的90 d病死率，并能缩短机械通气时间及减少气压伤的发生。目前认为重度ARDS患者早期短时间 (48 h) 应用神经肌肉阻滞剂明显改善ARDS预后，是除小潮气量通气和俯卧位通气外的第3个改善ARDS预后的治疗措施。

(2) 糖皮质激素

研究显示在ARDS发病的2周内开始小剂量糖皮质激素治疗并维持一段时间能减少机械通气和重症监护病房住院时间及降低患者病死率^[9]。但也有研究观察到ARDS起病2周后应用甲泼尼龙治疗1周的ARDS患者60 d和180 d病死率增加，且延长了机械通气与无休克时间，改善了氧合和肺顺应性，但感染发生率并未增加^[10]。目前，建议激素在ARDS发病早期 (7 d内) 小、中等剂量甲基强的松龙静滴，3~4周后逐渐减量，作为ARDS的挽救性治疗，而且不推荐ARDS患者预防性及晚期使用糖皮质激素。

(3) 他汀药物

他汀类药物具有促进中性粒细胞凋亡、改善肺泡上皮及肺血管内皮细胞功能，降低肺泡毛细血管膜通透性等效应，认为其对ARDS多个发病环节发挥效应。Craig等^[11]研究ARDS患者口服西立伐他汀14 d至停用机械通气，可以减少血管外肺水，降低肺泡灌洗液IL-8水平，并且未见明显不良反应，但是机械通气时间和患者预后均未见差异。近期随机对照研究显示，针对ARDS发病机制采用他汀类药物均不能预防ARDS的发生^[12]。

3.2 机械通气

(1) 无创正压通气 (NPPV)

近来高流量鼻导管 (HFNC) 给氧经鼻高流量供给已加温加湿的氧气替代NPPV治疗。HFNCs与NPPV对比，HFNCs不需要任何鼻罩或面罩，提高了患者的耐受性。研究发现33%重度ARDS及29%中度ARDS, 40%患者进行HFNCs治疗失败，继而给予气管插管, 其主要原因是低氧血症的加重及血流动力学不稳定^[13-14]。但是，也有研究表明^[15]HFNCs、NPPV及常规氧疗间气管插管率差异无统计学意义，但HFNCs组重症监护病死率明显低于其他两组。由于高流量鼻导管给氧存在高失败风险，识别运用适应症十分重要，而且还应在ICU内进行严密的监测，以便及时进行气管插管，尽可能减少有创机械通气的延误。

(2) 潮气量的个体化

ARDS患者病变累及范围、塌陷肺泡区域大小及分布不同而导致肺的不均一性，从而使得肺的顺应性和肺泡可复张的容积也不同，患者真正所需要的潮气量也不同，因此同一标准的肺保护性通气策略不适合所有患者。通常潮气量是根据标准体质量来计算的，然而标准体质量与残气量之间并没有很好的相关性，同样的潮气量在不同的患者中，可以产生不同的肺部应力/应变^[16]。近年提出气道驱动压的应用可更好地把潮气量个体化，气道驱动压是以潮气量与呼吸系统顺应性之间的比率来衡量的，可以更好地反映肺应力/应变^[17]。Amto等^[17]发现在不同的潮气量与PEEP组合中，气道驱动压是与ARDS患者预后相关的最强因素。因此，气道驱动压为实现潮气量个体化及识别VALI风险中的是有用的工具。

(3) 床旁肺复张 (RM)

RM是通过短暂地增加肺泡压和跨肺压以复张萎陷的肺泡，是ARDS治疗中重要的治疗手段之一。应用适当的PEEP维持肺泡开放，避免肺泡出现周期性的开放与塌陷，增加呼气末肺容积，减少肺的非充气区和充气区的机械应力，减少肺损伤，从而增加氧合等。但也有研究认为肺复张后应用较高的PEEP并不能改善其病死率，这可能与RM前没有对肺可复张性进行评估有关^[18]。肺可复张性评估方法主要通过影像学如肺部HRCT、LUS、电阻抗断层成像技术 (EIT) 和PET-CT法等解剖评估^[19]，其中HRCT为肺可复张性评估优先的金标准，但因其高辐射、便携性差等缺点而导致其未在ICU中规范应用；其次是呼吸力学参数的改变，目前以压力-容积 (P-V) 曲线法应用最多^[20]；再其次是肺部超声 (LUS) 能够通过监测肺通气的改善来评估肺泡复张程度。Bouhemad等^[21]研究发现，用压力-容积曲线法评估PEEP产生的肺复张与用12个肺区域超声图像的改变计算所得的超声再充气评分具有显著的相关性，而且CT结果与超声的肺通气评分之间存在显著的相关性。尽管LUS是一项易于操作、可重复的技术，但较耗时，不适合检测肺过度充气等。

(4) 俯卧位通气

俯卧位通气是通过体位改变增加ARDS肺组织背侧的通气，改善肺通气/血流比；另外，还会使肺内胸腔压梯度趋于均一，改善肺组织的应力和应变分布，从而减轻VALI的发生。Guerin等^[22]研究发现ARDS患者早期长时间 (17±3) h/d俯卧位治疗能降低28 d病死率，增加拔管率，并未增加相关并发症。俯卧位通气虽然技术简单，但操作繁复，有经验的团队采用长时间俯卧位通气可改善早期重症ARDS患者预后，正逐渐成为重度ARDS患者的早期标准治疗手段。但是，ARDS患者实行俯卧位时应排除其绝对禁忌证，如怀孕、不稳定骨折、开放性腹部损伤、血流动力学极度不稳定。

(5) 体外膜肺氧合 (ECMO)

重症ARDS患者即使采用最优机械通气策略，仍然难以改善氧合，继而出现多器官功能障碍。重症患者通过ECMO可保证氧合和二氧化碳清除，是重症ARDS患者挽救性治疗措施之一。有研究显示若病因可逆的早期重症ARDS患者可通过ECMO治疗获益^[23]。但因对照组的机械通气治疗没有标准化，30%的患者没有按照肺保护性通气策略进行通气，而且需要ECMO支持的患者只被分配在一个技能中心治疗，因而也受到质疑。对新型甲型H1N1流感重度ARDS患者研究发现ECMO是治疗该类患者非常有效的呼吸支持方式，能挽救70%~80%重症患者的生命^[24]。尽管缺乏更多的随机试验，ECMO的应用在持续增加，建议ECMO作为重症ARDS的挽救性治疗手段之一。

(6) 神经电活动辅助通气模式 (NAVA)

NAVA是通过膈肌电活动 (EAdi) 信号来促发吸气与呼气，其通气模式是由EAdi的幅度所决定，初步实现了神经冲动与机械通气的直接偶联，通过自身反馈机制改善人机同步性、降低呼吸肌负荷，并有利于增加潮气量与呼吸频率的变异度，可进行个体化潮气量选择，同时具有促进塌陷肺泡复张、指导PEEP的选择，减轻VALI和肺外器官损伤等^[25]优势。

(7) 变异性通气

变异性通气是呼吸频率和潮气量按照一定的变异进行变化的机械通气模式，增加呼吸形式变异性，有利于促进塌陷肺泡复张、改善肺内通气血流 (V/Q) 比、改善氧合、减低呼吸功及减轻肺损伤，可能是一种更加符合生理的机械通气模式^[26]。临床随机对照研究发现变异性通气临床应用安全可行，增加潮气量变异度，可改善气体交换和人机同步性^[27]。

3.3 基因与间充质干细胞治疗

以病毒及非病毒系统为载体的基因治疗在调控肺内炎症反应、肺水清除、内皮功能的改善及减少肺纤维化、促进肺损伤的修复中进行了大量研究，认为基因在其中发挥了显著的作用。Qiao等^[28]通过慢病毒向分离的原代肺泡上皮细胞转染Na⁺-K⁺-ATP酶的B1亚基，可增加Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，促进肺水清除。McCarter等^[29]证实通过细胞为载体向成纤维细胞和间充质干细胞内转染血管生成素-1，并移植入内毒素诱导的ALI小鼠体内，可明显减轻小鼠肺部的炎症反应及肺损伤程度，而由细胞本身诱导的小鼠肺部炎症反应非常轻微。

研究认为间充质干细胞 (MSC) 主要通过移植与分化及旁分泌参与抗炎、抗菌、增强肺泡液体清除、调节肺通透性等对ARDS起作用。研究表明基因修饰间充质干细胞治疗急性呼吸窘迫综合征，能抑制单核巨噬细胞产生TNF-α和IL-1β, 具有很好的抗炎作用^[30]。实验研究通过携带IL-10的腺病毒载体，在体外感染MSC可以显著降低小鼠肺组织炎症反应，减少TNF-α、IL-6等炎症因子的产生^[31]。

4 问题与展望

尽管ARDS的病理改变已经基本明确，但是，肺内、外各种疾病或因素均可能导致ARDS的发生，因而其病因的多样性及发病机制的复杂性导致对此病的认识仍存争议；其影像表现没有特异性，尤其是早期；肺部超声通过肺水的改变来间接作出可能的判断；分子生物学标志物仍处于广泛的研究之中，尚未有特异性标志物发现；因此早期诊断与识别仍有困难。在治疗上除了处理原发疾病以外，基本处于对症处理阶段，低氧就应用各种通气等改善氧合；肾功能不全采用替代疗法；所以尚缺乏特异性的治疗措施与预后评估手段。随着蛋白质组学及基因组学发展，对ARDS的早期诊断生物标志物的研究已经提供了一些线索，免疫治疗，包括NK细胞治疗等的研究正在进行之中。ARDS的生物标志物及免疫治疗可能是今后研究的重要方向之一。