2016, Vol. 25
315010 浙江省宁波，宁波市第一医院针灸科 ;
315010 浙江省宁波，宁波市第一医院外科重症监护室
Department of Acupuncture and Moxibustion，First Hospital of Ningbo，Ningbo 315010，China;
Surgury Intensive Care Unit，First Hospital of Ningbo，Ningbo 315010，China
脓毒症是各种感染、重度烧创伤、休克及外科大手术后的严重并发症之一，也是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)的重要原因[1]。严重脓毒症病死率高达30%~70%[2]，且大多进展至MODS导致死亡。肠道是MODS的“发动机”，脓毒症发病早期即可出现肠黏膜屏障损伤; 而早期给予肠道屏障功能的保护和干预措施，可延缓或者减少MODS的发生，并改善脓毒症预后[3-4]。右美托咪定是围术期常用的镇静药物，不仅具有良好的镇静效果，还有助于抑制脓毒症患者过度炎症反应，发挥脏器功能保护作用，可降低脓毒症患者的病死率[5-7]。本研究将探讨右美托咪定镇静是否对脓毒症患者肠黏膜屏障功能发挥保护作用，以期为临床应用提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究经医院伦理委员会批准，并签署知情同意书。收集2014年8月至2015年11月入住宁波市第一医院外科ICU的非肠道术后机械通气治疗脓毒症患者86例。纳入标准：患者应符合2001年美国危重病医学会/欧洲危重病医学会/美国胸科学会/外科感染学会关于严重脓毒症诊断标准[8]，且APACHEⅡ评分≥10分。排除标准：①原发胃肠疾病造成胃肠功能障碍; ②入选时已出现严重肠功能障碍(肠功能障碍的诊断参照2012年欧洲危重病学会制定的重症患者急性胃肠损伤的定义及诊断标准[9]; ③入组前使用过右美托咪定、促胃肠动力药物及调理肠道菌群药物; ④治疗过程中因合并低钾血症、不规范的肠内营养治疗等治疗不当而引起的肠功能障碍; ⑤孕妇及小于18周岁的未成年人; ⑥肝肾功能不全患者(Child-Pugh分类大于A级; 肾功能不全3期及以上)。按照随机数字表法分成咪达唑仑组(M组)和右美托咪定组(D组)各43例。两组一般资料统计比较见表 1。
1.2 治疗方法 1.2.1 常规治疗针对患者病因，按照2012国际严重脓毒症与感染性休克治疗指南指导意见，入选患者入科后均尽早(1 h内)给予经验性合理抗生素治疗，常规经鼻置入CORPAK胃肠营养管，尽早给予能全力进行幽门后肠内营养 ，适当液体复苏、血管活性药物、感染病灶外科引流、必要时血液净化等综合性治疗措施[10]。
1.2.2 镇静治疗方法患者采用同步间歇指令性通气模式，吸入氧体积分数35%~50%，根据患者自主呼吸潮气量大小和呼吸频率调整呼吸参数，维持PaCO2在35~45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右，SPO2 92%以上。给予充分镇静24 h，M组咪达唑仑0.05~0.1 mg/kg静脉缓慢推注超过60 s; 然后微泵0.03~0.2 mg/(kg·h)维持，D组右美托咪定0.5~1 μg/kg静脉缓慢微泵推注超过15 min; 然后微泵0.2~0.6 μg/(kg·h)维持[11]。根据需要调节输注速度以维持两组患者Richmond躁动镇静评分[12]在-2~+1分之间。血流动力学不稳定患者采用多巴胺或者去甲肾上腺素泵注结合扩容治疗维持平均动脉压于65 mmHg以上。
1.3 观察指标及方法入住ICU时治疗前和治疗第1、3、7天采用HXD-I型监测仪(哈尔滨华翔医疗器械有限公司)监测两组患者右手食指末梢灌注指数(tip perfusion index, TPI)(注意患者保暖工作)及外周静脉血乳酸水平 (DxC800全自动生化分析仪，美国Beckman Coulter公司)，并计算治疗第1、3、7天乳酸清除率，乳酸清除率= ×100％。采用酶联免疫吸附法(ELISA法) 测定两组患者入住ICU时治疗前和治疗第1、3、7天外周静脉血中血浆肠型脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, I-FABP)及D-乳酸浓度(试剂购自美国RD公司)。在治疗前及第1、3、7天评定两组肠功能评分：无腹部胀气，肠鸣音正常为0分; 腹部胀气，肠鸣音减弱为1分; 腹部高度胀气，肠鸣音接近消失为2分; 麻痹性肠梗阻、应激性溃疡出血(具有一项即可确诊)为3分，分数越高提示患者肠功能越差。统计两组肠内营养耐受率(不耐受时，表现为腹泻、误吸、胃潴留、呕吐和腹胀等症状)、第7天SOFA评分、MODS发生率。
1.4 统计学方法采用SPSS 13.0软件进行统计学处理。正态数据采用均数±标准差(x ±s)表示，组间比较采用成组t检验，非正态数据采用四分位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般资料最终M组4例及D组3例不符合病例标准被剔除，剩余M组39例，D组40例，两组性别、年龄、APACHEⅡ评分和感染部位比较，差异无统计学意义(P＞0.05) ，见表 1。
2.2 TPI及外周静脉血乳酸水平治疗第1、3、7天D组TPI均高于M组(P＜0.05) ; 治疗第3、7天D组乳酸清除率均高于M组(P＜0.05) ; 治疗前TPI及治疗第1天外周静脉血乳酸清除率最低，随着时间的推移，指标均逐渐上升。见表 2、表 3。
2.3 I-FABP及D-乳酸浓度治疗第1、3、7天D组 I-FABP及D-乳酸浓度均低于M组(P＜0.05) 。治疗前I-FABP及D-乳酸浓度最高，随着时间的推移，指标均逐渐下降。见表 4。
| 指标 | M组(n=39) | D组(n=40) |
| 性别(男/女) | 26/13 | 23/17 |
| 年龄(岁，x±s) | 47±14.34 | 45±15.20 |
| APACHEⅡ评分(分，x±s) | 17.35±3.52 | 17.10±4.32 |
| 感染部位(例，%) | ||
| 肺部 | 22(56.4) | 21(52.5) |
| 胆道 | 9(13.0) | 10(25) |
| 尿路 | 5(12.8) | 4(10) |
| 脑 | 2(5.1) | 3(7.5) |
| 四肢 | 1(2.6) | 2(5) |
| 组别 | 治疗前 | 治疗第1天 | 治疗第3天 | 治疗第7天 |
| M组 | 31±10 | 42±12 | 44±11 | 58±15 |
| D组 | 29±12 | 49±14a | 54±12a | 70±18a |
| 注:与M组对应时间点比较，a P＜0.05 | ||||
| 组别 | 治疗前(mmol/L) | 治疗第1天清除率(%) | 治疗第3天清除率(%) | 治疗第7天清除率(%) |
| M组 | 3.40±1.72 | 23.9±12.3 | 46.2±13.3 | 63.0±20.3 |
| D组 | 3.32±1.68 | 25.5±10.7 | 55.2±10.3a | 76.3±21.6a |
| 注: 与M组对应时间点比较，a P＜0.05 | ||||
| 指标 | 治疗前 | 治疗第1天 | 治疗第3天 | 治疗第7天 |
| I-FABP(ng/mL) | ||||
| M组 | 676±74 | 552±56 | 459±46 | 327±42 |
| D组 | 665±78 | 502±43a | 381±52a | 288±43a |
| D-乳酸(mg/L) | ||||
| M组 | 1.47±0.23 | 1.37±0.21 | 1.28±0.14 | 1.19±0.10 |
| D组 | 1.50±0.20 | 1.23±0.18a | 1.18±0.16a | 1.06±0.14a |
| 注:与M组对应时间点比较，a P＜0.05 | ||||
治疗第7天，D组肠功能评分低于M组(第7天 P＜0.05) ，D组肠内营养耐受率高于M组(第3天 P＞0.05，第7天 P＜0.05) 。见表 5。
| 指标 | 治疗第3天 | 治疗第7天 |
| 肠功能评分 | ||
| M组 | 1(0，1) | 1(0，1) |
| D组 | 0(0，1) | 0(0，0.75) a |
| 肠内营养耐受率(例，%) | ||
| M组 | 27(69.2) | 31(79.5) |
| D组 | 29(72.5) | 38(94.2) a |
| 注:与M组对应时点比较，a P＜0.05 | ||
D组治疗第7天SOFA评分低于M组(P＜0.05) 。 D组、M组在ICU住院期间MODS发生率分别为17.5%、30.8%(P＞0.05) 。 见表 6。
| 组别 | SOFA评分(分，x±s) | MODS发生率(例，%) |
| M组 | 4.78±1.23 | 12(30.8) |
| D组 | 3.07±1.45a | 7(17.5) |
| 注:与M组比较，a P＜0.05 | ||
肠道在脓毒症的发生、发展中发挥重要作用。在严重创伤、休克、脓毒血症等应激状态下，机体为了保护心、脑等重要器官，使全身血液重新分配，肠道血管最先发生痉挛性收缩，血管阻力上升，肠道血流减少，并且肠黏膜绒毛小血管襻呈发夹状，血液易从小动脉短路进入小静脉，肠黏膜血供减少，氧向肠黏膜组织细胞的弥散距离增加，组织细胞氧摄取异常，进而造成肠道组织微循环自动调节功能障碍[13]。随着肠道微循环障碍及缺氧情况加剧，肠道摄取和利用氧的能力代偿性提高，肠道氧耗量显著增加，进而引起乏氧代谢等，使局部产生大量乳酸等酸性代谢产物，组织pH降低，肠黏膜上皮细胞受损水肿，细胞膜及细胞间连接断裂，细胞凋亡、坏死加速，上皮从绒毛顶端开始脱落甚至黏膜全层脱落而形成溃疡，最终导致整个肠黏膜屏障受损，肠道细菌和内毒素移位入血，激活中性粒细胞-单核巨噬细胞系统，继而释放大量炎症细胞因子，一方面加重肠黏膜屏障本身的炎性损伤，促进细菌和内毒素移位，形成恶性循环; 另一方面，细胞因子进入血液循环，产生持续炎症反应，并不断自我增强，形成瀑布级联反应，构成“第二次打击”，促进SIRS和MODS的发生[14]。因此，肠道不仅是MODS的靶器官，更是MODS的启动者。
研究表明，持续、适度、有效的镇静及镇痛可以在一定程度上抑制脓毒症患者的应激反应失控，降低高氧耗、高能耗，改善机体代谢，减轻应激反应失控导致的“二次打击”，缓解患者病情、提高脓毒症患者的抢救成功率[15]。咪达唑仑作为重症脓毒症患者常用的镇静药物，已经有临床研究证实它对重症患者的微循环没有明显改善作用[16]。右美托咪定是一种新型高选择性α2受体激动剂，不仅具有良好的镇静效果，还有助于抑制脓毒症患者机体过度炎症反应，对脓毒症合并脏器功能损伤起到一定的保护作用[5-7]。最近有研究者通过活体镜检法，发现右美托咪定能明显增加脓毒症大鼠皮下毛细血管的灌注数目，减少微血栓形成以及白细胞、血小板对毛细血管壁黏附性，从而起到改善脓毒症大鼠微循环障碍的作用。其作用机制可能为：右美托咪定主要通过高选择性激动外周神经系统及中枢神经系统的α2肾上腺素能受体，使交感神经张力降低，降低微动脉张力，改善毛细血管的灌注，此外还可能通过降低白细胞和内皮细胞活化，减轻白细胞-内皮细胞相互作用、血管基底膜损伤，白细胞及血小板黏附等作用发挥微循环保护作用[17]。本研究选择血浆乳酸清除率[18]及TPI[19]来间接观察脓毒症患者的肠道微循环功能的变化情况，两组患者入组前的血浆乳酸水平及TPI均较正常值有明显异常，表明两组患者脓毒症初期已经出现了微循环功能障碍。随着镇静及后续支持治疗进行，两组患者的血浆乳酸水平及末梢灌注指数都有不同程度的改善，其中治疗第3、7天D组的血浆乳酸清除率均高于M组，第1、3、7天D组的末梢灌注指数均高于M组，这表明右美托咪定改善脓毒症患者的微循环功能可能优于咪达唑仑。
当肠黏膜生物屏障受损时，肠道中细菌产生的D-乳酸通过受损的肠黏膜经循环入血，故血D-乳酸浓度可反映肠黏膜损伤程度和通透性的改变。I-FABP是一种特异性低相对分子质量(约为15 000) 胞质蛋白，由肠绒毛上皮组织细胞合成，当肠黏膜损伤时，即可因肠上皮细胞完整性受损而释放入血，因此血浆I-FABP浓度可作为反映肠黏膜损伤的敏感指标。I-FABP血浆半衰期约为11 min，血浆I-FABP浓度持续升高即反映肠黏膜持续性损伤。上述两种指标成为目前客观评价肠屏障功能较好的指标[20-23]。本研究中在各时间点上检测血浆I-FABP及D-乳酸浓度发现：与咪达唑仑组比较, 右美托咪定组治疗第1、3、7天I-FABP及D-乳酸浓度均明显低于咪达唑仑组(P＜0.05) 。同时观察到D组肠功能评分及肠内营养耐受率也均好于M组，所得到结果与两组患者的间接肠道微循环指标变化趋势基本一致，说明右美托咪定镇静治疗更具有调控脓毒症患者的肠道微循环功能、保护脓毒症患者肠屏障功能。
综上所述，与咪达唑仑镇静治疗相比，采用右美托咪定早期镇静治疗更有利于改善脓毒症患者的肠道微循环功能，有助于脓毒症患者肠屏障功能的保护，减少脓毒症患者肠功能障碍的发生，有利于肠内营养的顺利实施，由于样本例数的因素，两组脓毒症患者7 d的MODS发生率差异无统计学意义。因为长时间使用镇静药物易产生耐药、戒断综合征，以及较长时间的镇静治疗可能对患者应激产生过度抑制的考虑，本研究仅进行了24 h的持续镇静治疗。药物的应用时机、持续时间对实验结果及预后的影响尚需今后更详细、深入的研究进一步明确。
| [1] | Angus DC, Vander PT. Severe sepsis and septic shock[J]. N Engl J Med , 2013, 369 (21) : 2063 |
| [2] | Martin GS. Sepsis, severe sepsis and septic shock:changes in incidence, pathogens and outcomes[J]. Expert Rev Anti Infect Ther , 2012, 10 (6) : 701-706 DOI:10.1586/eri.12.50 |
| [3] | Xing X, Jiang R, Wang L, et al. Shenfu injection alleviates intestine epithelial damage in septic rats[J]. Am J Emerg Med , 2015, 33 (11) : 1665-1670 DOI:10.1016/j.ajem.2015.08.001 |
| [4] | Jiang LY, Zhang M, Zhou TE, et al. Changes of the immunological barrier of intestinal mucosa in rats with sepsis[J]. World J Emerg Med , 2010, 1 (2) : 138-143 |
| [5] | Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial[J]. JAMA , 2009, 301 (5) : 489-499 DOI:10.1001/jama.2009.56 |
| [6] | Yang CL, Chen CH, Tsai PS, et al. Protective effects of dexmedetomidine-ketamine combination against ventilato-induced lung injury in endotoxemia rats[J]. J Surg Res , 2011, 167 (2) : 273-281 DOI:10.1016/j.jss.2010.02.020 |
| [7] | Sezer A, Memis D, Usta U, et al. The effect of dexmedetomidine on liver hitopathology in a rat sepsis model: an experimental pilot study[J]. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg , 2010, 16 (2) : 108-112 |
| [8] | Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med , 2003, 29 (4) : 530-538 DOI:10.1007/s00134-003-1662-x |
| [9] | Reintam Blaser A, Malbrain ML, Starkopf J, et al. Gastrointestinal function in intensive care patients: terminology, definitions and management. Recommendations of the ESICM Working Group on Abdominal Problems[J]. Intensive Care Med , 2012, 38 (3) : 384-394 DOI:10.1007/s00134-011-2459-y. |
| [10] | Surviving sepsis campaign:international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(2): 165-228. DOI: 10. 1007/ s00134-012-2769-8. 10. 1007/ s00134-012-2769-8. |
| [11] |
王威, 方向明, 张占琴. 右旋美托咪啶用于脓毒症患者镇静的剂量-效应关系[J].
中华急诊医学杂志 , 2015, 24 (8) : 911-912 Wang W, Fang XM, Zhang ZQ. The dose-effect relationship of intravenous dexmedetomidine sedation for patients with sepsis[J]. Chin J Emerg Med , 2015, 24 (8) : 911-912 DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.08.025 |
| [12] | Ely EW, Truman B, Shintani A, et al. Montoring sedation status over time in ICU patients: reliability and validity of the richmond agitation-sedation scale(RASS)[J]. JAMA , 2003, 289 (22) : 2983-2991 DOI:10.1001/jama.289.22.2983 |
| [13] | Hawiger J, Veach RA, Zienkiewicz J. New paradigms in sepsis: from prevention to protection of failing microcirculation[J]. J Thromb Haemost , 2015, 13 (10) : 1743-1756 DOI:10.1111/jth.13061 |
| [14] | Cheng J, Wei Z, Liu X, et al. The role of intestinal mucosa injury induced by intra-abdominal hypertension in the development of abdominal compartment syndrome and multiple organ dysfunction syndrome[J]. Crit Care Med , 2013, 17 (6) : R283 DOI:10.1186/cc13146 |
| [15] | Hughes CG, Pandharipande PP. Review articles: the effects of perloperative and intensive care unit sedation on brain organ dysfunction[J]. Anesth Analg , 2011, 112 (5) : 1212-1217 DOI:10.1213/ANE.0b013e318215366d |
| [16] | Lamblin V, Favory R, Boulo M, et al. Microcirculatory alterations induced by sedation in intensive care patients, effects of midazolam alone and in association with sufentanil[J]. Crit Care , 2006, 10 (6) : R176 DOI:10.1186/cc5128 |
| [17] | Miranda ML, Balarini MM, Bouskela E. Dexmedetomidine attenuates the microcirculatory derangements evoked by experimental sepsis[J]. Anesthesiology , 2015, 122 (3) : 619-630 DOI:10.1097/ALN.0000000000000491 |
| [18] | Haas SA, Lange T, Saugel B, et al. Severe hyperlactatemia, lactate clearance and mortality in unselected critically ill patients[J]. Intensive Care Med , 2016, 42 (2) : 202-210 DOI:10.1007/s00134-015-4127-0 |
| [19] |
吴德华, 陆学芬, 吴东进, 等. 右美托咪定对开胸手术患者围术期末梢灌注指数和心率变异性的影响[J].
中华麻醉学杂志 , 2013, 33 (9) : 1044-1046 Wu DH, Lu XF, Wu DJ, et al. Effects of dexmedetomidine on perioperative tip perfusion index and heart rate variability in patients undergoing thoracic surgery[J]. Chin J Anesthesiol , 2013, 33 (9) : 1044-1046 |
| [20] | Piton G, Capellier G. Biomarkers of gut barrier failure in the ICU[J]. Curr Opin Crit Care , 2016, 22 (2) : 152-160 |
| [21] |
胡培阳, 屠巍巍, 胡晓飞, 等. 参附注射液对腹腔感染大鼠肠屏障功能的影响[J].
中国急救复苏与灾害医学杂志 , 2013, 8 (5) : 437-439 Hu PY, Tu WW, Hu XF, et al. Effect of Shenfu injection on gut barrier function in rats with severe abdominal infection[J]. Chin J Emerg Res ＆ Dis Med , 2013, 8 (5) : 437-439 DOI:10.3969/j.issn.1673-6966.2013.05.014 |
| [22] |
尹海燕, 陶珮, 叶小玲, 等. 乌司他丁对老年脓毒症患者肠屏障功能的保护[J].
中华急诊医学杂志 , 2016, 25 (2) : 177-181 Yin HY, Tao P, Ye XL, et al. Protective effect of Ulinastatin on intestinal barrier function of elderly patients with sepsis[J]. Chin J Emerg Med , 2016, 25 (2) : 177-181 DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2016.02.008 |
| [23] | Wang ZX, Huang CY, Hua YP, et al. Dexmedetomidine reduces intestinal and hepatic injury after hepatectomy with inflow occlusion under general anaesthesia:a randomized controlled trial[J]. Br J Anaesth , 2014, 112 (6) : 1055-1064 DOI:10.1093/bja/aeu132. |