中华急诊医学杂志  2016, Vol. 25 Issue (8): 1035-1040
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胡振, 张新超, 张堃, 全锦花. 血清可溶性ST2评价老年急性心力衰竭患者病情与预后的研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(8): 1035-1040.
Hu Zhen, Zhang Xinchao, Zhang Kun, Quan Jinhua. The predicting value of serum sST2 on condition and prognosis in elderly patients with acute heart failure[J]. Chin J Emerg Med, 2016, 25(8): 1035-1040.
血清可溶性ST2评价老年急性心力衰竭患者病情与预后的研究
胡振, 张新超, 张堃, 全锦花     
100730 北京，北京医院急诊科
收稿日期: 2016-02-15
*通讯作者 Corresponding author, 张新超，Email：xinchaoz@163.com.
摘要: 目的 观察与讨论血清可溶性ST2(sST2)浓度在老年急性心力衰竭(AHF)病情严重程度以及预后评估中的价值。 方法 选取AHF患者75例，并收集38例正常查体人员为对照，所有病例随访1年，记录患者生存是否或再次因心衰入院。临床资料应用SPSS19.0软件进行统计处理。 结果 sST2(pg/mL)在AHF组中较正常对照有明显升高(1 698.9±797.0 vs 596.9±181.2，P<0.01)，sST2水平在不同心功能临床分级(轻组-Ⅰ和Ⅱ级，重组-Ⅲ和Ⅳ级)间比较差异具有统计学意义 ；75例AHF患者中，发生终点不良事件组sST2明显高于非事件组 。经独立危险因素非条件logistic二元回归模型分析，sST2、NT-proBNP和心功能临床分级三个协变量对AHF预后有独立预测意义，OR值分别为1.003、1.001、7.46；以sST2 1 760 pg/mL为cutoff值评估不良预后，其敏感性为64%、特异性为92%、阳性预测率89%，阴性预测率70%，正确率77%；若联合NT-proBNP评估预后，则结果更优，ROC曲线下面积为0.889。 结论 sST2在老年AHF患者入院早期即有显著升高，并且随心功能临床分级而相应升高，提示sST2水平可评价AHF病情严重程度；发生心血管不良事件的AHF患者的sST2水平明显高于无事件发生者，表明sST2可以评估AHF患者的预后；若结合NT-proBNP等相关生物学标记物，sST2可以更好地进行危险分层和预后评估。
关键词: 血清可溶性ST2     急性心力衰竭     危险分层     预后    
The predicting value of serum sST2 on condition and prognosis in elderly patients with acute heart failure
Hu Zhen, Zhang Xinchao, Zhang Kun, Quan Jinhua     
Emergency Department of Beijing Hospital,Beijing 100730,China
Abstract: Objective To investigate the predicting value of serum sST2 on risk stratification and prognosis in elderly patients with acute heart failure (AHF). Methods Total of 75 AHF patients aged 60 to 93 were selected in our study who were in Beijing Hospital during 2013.1-2014.8，including 40 cases of male and 35 cases of female. Moreover，38 healthy people aged 70 to 80 were chosen as control group,which contains 18 cases of male and 20 cases of female. Follow-up was performed 1 year after acute attack. We defined the end of observation as recurrence of heart failure or any causes of death. The data was analyzed by SPSS19.0. Results Compared with control group,sST2 level (pg/mL) was significantly elevated in AHF group . No significant difference was found between male and female (1 713.1±1 322.2 vs. 1 727.5±867.1,P=0.956). sST2 level was significantly different between patients with different clinical heart function grade . Among the 75 AHF patients,sST2 level was higher in patients with endpoint events than those without endpoint events . According to the independent risk factors of unconditioned logistic bivariate regression model analysis，the levels of sST2，NT-proBNP and the clinical heart function Grade had independent predicting value of AHF (OR value were 1.003,1.001 and 7.46 respectively). We found that the cutoff value of sST2 (1 760 pg/mL) may be an valuable evaluation marker of prognosis,the sensitivity and specificity was 64% and 92%,and the positive and negtive predictive rate were 89% and 70%. The accuracy rate was 77%. Combined with NT-proBNP to predict the prognosis of AHF,the result would be more exciting. The area under the ROC curve is 0.889. The endpoint event rate of the patients whose level of sST2 was below 1400pg/mL and NT-proBNP level below 4000pg/mL was 7%,while the data in patients whose level of sST2 is above 1400 pg/mL and NT-proBNP above 4000pg/mL was 95%. Conclusions Early at admission of AHF in elderly patients,sST2 began to elevate markedly related with the extent of heart failure. The result shows that the level of sST2 may be used to evaluate patient. The elevation of sST2 has independent predictive value to the prognosis of AHF.It will be better to predict the prognosis combining ST2 with other biomarkers such as NT-proBNP.
Key words: sST2     AHF     Risk stratification     Prognosis    

急性心力衰竭(acute Heart Failure，AHF)是急诊科最为常见的、严重的心脏急症。目前临床对于心力衰竭的诊断已几近完善，正在普及使用的心脏动力学标记物B-型钠尿肽或N-末端钠尿肽前体(BNP或NT-proBNP)与心肌损伤生物学标记物肌钙蛋白T/I(cTNT/I)等在心力衰竭的诊断与评估方面由于其良好的敏感度、特异度及准确性而发挥的作用与意义甚大。尽管心力衰竭的诊治水平有日新月异的飞速发展，但其近期与远期预后仍不乐观，其中心肌重塑是影响预后的重要因素，已知多种机制参与了此过程[1]。研究发现，ST2/IL-33信号传导通路是心肌重塑的重要机制[2]，可能是与心力衰竭预后密切相关的生物学指标，国外也有相应的临床研究报告[3-10]。据此，本研究旨在观察老年AHF患者的血清sST2浓度，并随访患者1年的预后情况，讨论分析血清sST2浓度在AHF病情与预后评估中的作用和价值。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取北京医院2013年1月至2014年8月期间以急性呼吸困难为主诉，通过病史、体检、胸片、ECG、心肌损伤标记物(TNI、CKMB、肌红蛋白)、NT-proBNP、彩色多普勒超声心动图(24 ～48 h内)等检查确诊为AHF患者75例，其中男40例、女35例，年龄60～93岁，行常规检查，并予以常规改善心衰治疗。依据中华医学会心血管病学分会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》对AHF的临床程度分级见表 1[11]，Ⅰ级和Ⅱ级为轻组，Ⅲ级和Ⅳ级为重组。设定因心衰再次入院以及任何原因导致的死亡为终点事件，随访记录1年内终点事件发生情况。终末期肾病透析、严重免疫或血液系统疾病、晚期肿瘤、严重脓毒症、严重气道疾病、甲状腺功能异常者被排除在外。38例正常查体人员(排除心肌梗死、心力衰竭病史)的血清标本为对照，其中男18例、女20例，年龄70～80岁。

表 1 AHF的临床心功能分级 Table 1 The clinical cardiac function classification of AHF
分级皮肤肺部啰音
Ⅰ级温暖无
Ⅱ级温暖有
Ⅲ级寒冷无/有
Ⅳ级寒冷有
表选项
1.2 血清sST2数据采集方法

在患者入院后3 h内采集外周静脉血标本，2000 r/min离心20 min，取上清液，-70 ℃度冷冻保存，标本避免反复冻融，6个月内统一检测。检测采用北京科盈美公司Human Stromelysin-2酶联免疫吸附法(ELISA)试剂盒。

1.3 统计学方法

应用SPSS19.0软件进行数据统计处理。计量资料采用单样本Kolmogorow-Smirnov(K-S)检验其正态性，符合正态分布数据采用均数±标准差(x ±s)描述，进行独立样本t检验，不符合正态分布的数据，采用中位数(四分位数间距)进行统计描述，进行Mann-Whitney U检验；计数资料采用构成比或数字进行统计描述，数据分析采用χ2检验。各参数相关性的比较采用ROC曲线进行描述，最佳cutoff值的选择由计算YOUDEN指数得出。经独立危险因素非条件Logistic二元回归模型分析,确定预后影响因子。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

AHF组与对照组间年龄、性别构成比差异无统计学意义，sST2(pg/mL)在AHF组中较正常对照有明显升高(1 698.9±797.0 vs 596.9±181.2，P<0.001)，男女性别间差异无统计学意义(1 713.1±1 322.2 vs 1 727.5±867.1，P=0.956)(表 2，图 1)。

表 2 AHF和对照组的基本资料 Table 2 The demographics of AHF group and control group
指标AHF(n=75)对照(n=38)t值P值
年龄(周岁)77.1±7.376.0±2.41.2260.223
性别(男)53.3%47.4%0.3590.549
sST2(pg/mL)1698.9±797.0596.9±181.211.40.000
表选项
图 1 AHF组与对照组的sST2水平 Figure 1 Comparinson of sST2 level between AHF and control group
图选项

sST2水平在不同心功能临床分级(轻组-Ⅰ和Ⅱ级，重组-Ⅲ和Ⅳ级)间比较差异具有统计学意义(1 439.5±694.5 vs 2 057.8±1 428.6，P=0.026)；随心力衰竭程度加重，NT-proBNP、TNI也呈增高趋势(表 3，图 2)。

表 3 不同心功能临床分级的sST2、NT-proBNP、TNI Table 3 The relationship between the clinical function classification of AHF and sST2,NT-proBNP,TNI
指标AHFⅠ级和Ⅱ级n=41AHFⅢ级和Ⅳ级n=34统计值P值
sST21439.5±694.52057.8±1428.6-2.3080.026*
NT-proBNP3352.0(1505.5，9323.5)5957.0(3433.3，20669.3)-2.4220.015*
TNI0.034(0.017，0.300)0.368(0.058，1.828)-2.8690.004*
表选项
图 2 不同心功能临床分级的sST2 Figure 2 Cinical function classification of AHF and sST2
图选项

在75例AHF患者中，发生终点不良事件组sST2明显高于非事件组(2 234.4±1 308.5 vs. 1 162.3±452.6，P=0.000)，与年龄、性别无关。

经独立危险因素非条件Logistic二元回归模型分析，sST2、NT-proBNP和心功能临床分级三个协变量对AHF预后有独立预测意义，OR值分别为1.003、1.001、7.46(表 4,5)。

表 4 AHF患者发生终点事件与否的情况比较 Table 4 Comparison of the clinical features of patients with AHF between two groups
指标AHF组发生终点事件(n=39)AHF组未发生终点事件(n=36)统计值P值
年龄(周岁)76.3±7.278.1±7.21.0800.284
男性(例,%)19(48.7)21(58.3)0.6950.489
sST2(ng/mL)2234.4±1308.51162.3±452.64.8140.000
NT-proBNP(ng/mL)5967(3477，19480)3082(1490，8860)2.70.007
LVEF0.46±0.150.51±0.13-1.3840.171
左室舒张末内径54.6±11.550.5±7.81.7890.078
肌酐117.1±53.3105.5±40.21.0650.290
TNI0.08(0.01，1.70)0.11(0.02，0.44)0.8060.420
收缩压125±31135±21-1.5690.121
心功能临床分级
Ⅰ级Ⅱ级(轻组)122918.7230.000
Ⅲ级Ⅳ级(重组)277
表选项
表 5 独立危险因素非条件Logistic二元回归模型 Table 5 the independent risk factors of unconditioned logistic bivariate regression model analysis for AHF prognosis
参数/指标BS.E,WalddfP值Exp(B)EXP(B)的95%CI.
下限上限
sST20.0030.00114.65510.0001.0031.0011.004
NT-proBNP0.0000.0004.35210.0371.0011.0001.002
心功能临床分级a2.0100.7167.87510.0057.4601.83330.357
常量-5.9041.41717.36210.0000.003
注:a心功能临床分级，以轻组为参考
表选项

计算各个坐标的约登指数(灵敏度+特异度-1)，确定sST约2的登指数最大时cutoff值为1 760 pg/mL，NT-proBNP的cutoff值为3 200 pg/mL。以此cutoff值计算敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确率，结果提示sST2略优于NT-proBNP评估效能(表 6)；若联合NT-proBNP评估预后，则结果更优，ROC曲线下面积为0.889(图 3)。

表 6 sST2和NTproBNP取最大约登指数时cutoff值和相关统计学参数 Table 6 The cutoff values of sST2 and NTproBNP when YOUDEN index is maximum and associated statistical parameters
cutoff值敏感性特异性阳性预测值阴性预测值准确率
sST2(1760pg/mL)64%92%89%70%77%
NT-proBNP(3200pg/mL)82%53%65%73%68%
表选项
图 3 sST2,NT -proBNP和两者联合预测AHF预后的ROC曲线 Figure 3 ROC curve analysis:evaluation of the prognostic value of sST2,NT -proBNP and the two combined
图选项

据此，取sST2 1 400 pg/mL 为最佳cutoff值、NT-proBNP 4 000 pg/mL cutoff值联合评价对不良预后的估测效能，结果显示，低的sST2、低的NT-proBNP，患者的不良预后发生几率低，反之则高；若sST2低于1 400 pg/mL且NT-proBNP低于4 000 pg/mL的患者1年终点事件发生率为7%，而sST2高于1 400 pg/mL且NT-proBNP高于4 000 pg/mL的患者1年终点事件发生率为95%(表 7，图 4)。

表 7 sST2联合NT-proBNP评价1年不良事件预后 Table 7 Combination of sST2 and NT-proBNP to assess 1-year prognosis of AHF
sST2(pg/mL)NT-proBNP(pg/mL)事件人数未发生事件人数终点事件发生率(%)
<1400<40001137
>1400>400018195
<1400>400081338.1
>1400<400012957.1
表选项
图 4 sST2联合NT-proBNP评价AHF不良事件预后 Figure 4 Combination of sST2 and NT-proBNP to assess AHF prognosis
图选项
3 讨论

ST2是白细胞介素-l受体家族成员，主要包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2两种异构体，它们可以和共同的配体IL-33结合而发挥生物学作用[3]。早先认为ST2主要由巨噬细胞或CD4+T辅助淋巴细胞释放并参与炎症和免疫反应[12]，最近研究发现当心脏受到机械性牵张刺激时，心肌细胞及心肌成纤维细胞该蛋白表达水平增高[13]，IL-33/ ST2L信号通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用[3]，而sST2则以“诱饵受体”的形式和ST2L竞争与IL-33的结合位点，从而抑制IL-33/ ST2L信号通路的心脏保护作用[3]。

前期的初步研究结果表明，急性心肌梗死患者发病早期的sST2是明显升高的，升高的幅度不仅与KILLIP心功能分级有关，而且对近期不良预后有良好的评估作用[14-15]。在此基础上，本研究结果进一步提示，AHF患者来诊时的sST2水平也是明显增高的，而且，随着心力衰竭临床严重程度分级的加重，sST2水平呈现出增高的态势，表明对于AHF诊断有一定辅助意义，对于病情严重程度分层有很好的价值。一项593例因呼吸困难(心衰或非心衰)的病例随访研究证实，心衰组的sST2浓度明显高于非心衰组[16]。

一些研究结果表明，sST2在心力衰竭(包括急性心衰和慢性心衰)的预后判断上对现在临床普遍应用的利钠肽有很好的补充，甚至其价值已经频繁地被证明超越了其他包括利钠肽在内的预后评估方法。本研究把病例分为发生终点不良事件和非事件组，结果显示，sST2水平在事件组明显高于非事件组，提示其对于AHF患者的不良预后事件发生率有预测价值。笔者也同时发现，NT-proBNP、来诊心功能临床分级(轻组和重组)对于评估不良预后也有较好价值。为进一步明确其中的哪些指标可以独立作为AHF患者的预后预测因子，我们将一年预后作为因变量，将sST2、NT-proBNP、来诊心功能临床分级(轻组和重组)等作为协变量建立非条件logistic二元回归模型，统计结果显示，sST2、NT-proBNP和来诊心功能临床分级三个协变量对AHF有独立预测意义，OR值分别为1.003、1.00008、7.46，是AHF患者1年不良预后的独立预测因子。本结果与已报道的相关研究结果一致。在PRIDE研究中，1年内死亡的心衰患者ST2浓度升高明显[16]。后来大规模的关于AHF预后的研究同样证实ST2在AHF一年病死率的预测和危险分层方面优于其他临床因素和生物标记物[17-18]。

本研究通过绘制受试者工作特征曲线，计算曲线下面积。结果显示，sST2联合NT-proBNP(0.889)评价效能最佳，高于单独sST2水平 (0.835)、心功能临床分级(0.749) 和单独NT-proBNP (0.681)。提示在AHF预后判断上，不论单独sST2水平或是联合NT-proBNP都可以较准确地评估预后，有更好的应用价值。Gruson等[19]的一项关于137例HF-REF心衰研究同样显示ST2比较利钠肽在评估心衰预后有明显的优势。一项研究提示，入院时ST2浓度对于左室功能正常或减低病例的1年病死率的影响是相似的，但是ST2浓度值在HF-REF比HF-PEF中高[4]。本研究将研究人群扩展到包括HF-REF和HF-PEF心衰患者，提示ST2在AHF预后判断上有更广阔的前景。

基于sST2的约登指数最大时cutoff值为1 760 pg/mL，NT-proBNP的cutoff值为3 200 pg/mL，以此计算敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确率，结果提示sST2略优于NT-proBNP评估效能。根据ROC分析，综合临床实际笔者再次选取sST21 400 pg/mL为最佳cutoff值、NT-proBNP 4 000pg/mL为最佳cutoff值，选取两者取值均小于最佳cutoff值的一组病例和两者取值均大于最佳cutoff值的一组病例作为研究对象，分析二者联合应用对于预后的评估。结果显示两者取值均小于最佳cutoff值事件发生率7%，两者取值均大于最佳cutoff值事件发生率95%。Manzano-Fernandez S等[4]的一项研究显示ST2和NT-proBNP都升高的病例有大于40%的1年病死率，而两项检测都低的病例1年病死率低于10%，这些病例随访到4年，病死率差异依然是明显的。本研究与此结果相一致，提示sST2联合NT-proBNP预测AHF的预后，准确率得到了很大的提升。

2015年欧洲《急性心力衰竭院前和院内早期处理共识》中更加突出了脑利钠肽的价值[20]，相关研究也提示除了心血管疾病以外，其在其他疾病譬如社区获得性肺炎中也有一定的预后价值[21]。本研究在前期工作的基础上，进一步证明，除了已经被临床广泛证实对于急性心力衰竭预后有价值的利钠肽以外，老年AHF患者sST2水平是升高的，且随病情严重程度而增加，表明监测患者血清sST2水平对于AHF的诊断有一定提示性意义，对于病情分层有较好的应用价值。随访1年，高水平的sST2患者发生死亡、因心衰再次住院的不良事件是明显高于低水平sST2患者的，sST2可以独立作为AHF患者不良预后的预测因子，若联合NT-proBNP或临床心功能分级评估则效能更高，值得临床深入研讨和推广应用。

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