2016, Vol. 25
100048 北京，解放军总医院第一附属医院创伤研究中心(姚咏明)
Trauma Research Center, First Hospital Affiliated to the Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China(Yao YM)
脓毒症是由感染引起的系统性炎症反应综合征，是ICU中患者死亡的主要原因之一，免疫功能受损及免疫抑制是其重要特点[1]。有资料证实，由于免疫系统老化使机体免疫功能受损，所以随着年龄的增长脓毒症的发病率及病死率逐渐升高[2]。我国老龄化趋势日益严重，因此改善脓毒症预后具有重要社会意义。业已明确，脓毒症免疫功能紊乱主要包括两个方面：一是促炎介质向抗炎细胞因子分化，主要表现为辅助性T细胞(Th)0向Th2漂移，分泌白介素(IL)-4、IL-10等抗炎细胞因子增多；二是细胞凋亡及免疫麻痹，主要表现为T、B淋巴细胞及树突状细胞(dendritic cell,DC)的凋亡增加，以及体内生存的免疫细胞不能发挥正常免疫反应[1, 3]。DC作为连接固有免疫与适应性免疫的桥梁，可为T细胞呈递抗原并提供其活化所必需的共刺激分子及细胞因子，其功能及数量变化在脓毒症免疫紊乱中具有重要作用[4]。据报道，脓毒症患者脾脏中DC凋亡明显增多，而健存的DC低表达人类白细胞抗原DR(HLA-DR)、分泌IL-10水平升高[5, 6]。过表达树突状细胞中抗凋亡因子BCL-2或者给予DC生长因子Flt3L能明显改善小鼠免疫抑制状态及预后[7, 8]。由此可见，维持DC正常的免疫功能及抑制其凋亡可能是未来脓毒症治疗的重要靶点。近年来研究表明，微小RNA(microRNA,miRNA)在DC的分化、成熟、抗原提呈、凋亡及细胞因子释放方面具有重要调控作用[9, 10, 11]。DC作为重要的免疫细胞且在脓毒症病理过程中发挥关键调控效应，因此，明确miRNA对DC的调节途径很可能有助于脓毒症的免疫调理。本文将围绕microRNA对DC免疫功能的影响及在脓毒症中的意义进行综述[10]。
1 微小RNA作用机制及生物合成微小RNA是一种长度约20～25个核苷酸的内源性非编码单链RNA，通过组装形成RNA诱导的静默复合体(miRNA-induced silencing complex,RISC)来发挥作用[12]。单个RISC通过其种子区与靶mRNA3′非翻译区以碱基互补配对方式结合，通过降解靶mRNA或者抑制mRNA翻译来发挥作用。miRNA形成首先在细胞核中由RNA聚合酶Ⅱ转录形成初始miRNA(pri-miRNA)，Pri-miRNA在细胞核内进一步被核酸内切酶Drosha/DGCR8加工形成前体miRNA(pre-miRNA)；Pre-miRNA在Ran(核内小分子GTP结合蛋白)依赖的转运蛋白5 (exportin 5)作用下转运至细胞质，pre-miRNA在细胞质中经核酸内切酶Dicer切割形成成熟的miRNA，进一步组装形成RISC来影响mRNA的翻译[13]。miRNA除在其合成的细胞内直接发挥效应外，还可通过外泌体、微泡、凋亡小体主动分泌或者细胞损伤坏死被动分泌的方式进行细胞间的信息交流[13]。此外，有学者发现高密度脂蛋白及AgO2蛋白是microRNA的载体，提出细胞外的miRNA可用于某些疾病诊断的分子标记物[13]。
2 不同miRNA对DC功能的调节作用及其意义树突状细胞是由CD34+骨髓造血祖细胞先分化为髓系DC前体细胞及淋巴系DC前体细胞，其后进一步分化不同亚型的DC。小鼠的DC主要类别有经典DC(classic DCs,cDCs)、朗罕DC(Langerhans DCs,LCs)、浆细胞性DC (splasmocytoid DCs,pDCs)及单核来源DC (smonocyte derived DCs,moDCs)[9] 。人类DC主要分为加工处理和呈递外源性抗原为主要功能的髓系DC和主要参与中枢和外周免疫耐受的淋巴系DC。外周血单核细胞在粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-4作用可产生非成熟髓系DC 。Dicer作为miRNA成熟所必需的酶，其缺失使miRNA不能正常合成及行使功能。Kuipers等[14]利用特定敲除Dicer的小鼠发现脾脏及淋巴结短期定居的DC功能无明显变化，但是位于表皮的朗汉斯巨细胞(Langerhans cells,LCs)表面共刺激分子表达下调，抗原呈递能力下降，寿命缩短及凋亡增加。两种DC的不同表现可能与对Dicer敲除的程度及miRNA的半衰期有关，但其确切机制仍需进一步探讨。虽然Dicer缺陷小鼠的脾及淋巴结中DC变化不明显，但许多研究发现单一某个miRNA的过表达或低表达可影响DC的成熟、抗原呈递、凋亡及细胞因子分泌等过程，主要有miRNA-155 、miRNA-21、miRNA-10a等[12, 13, 15, 16]。
2.1 miRNA-155DC在受到炎症刺激后，miRNA-155的高表达是DC发挥正常免疫功能的必要条件。Rodriguez等[10]采用脂多糖(LPS)刺激低表达miRNA-155的小鼠骨髓来源的DC(BM-DC)发现，细胞膜上主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ及共刺激分子与正常组相比无明显变化，但是其对T淋巴细胞的活化能力下降。可见miRNA-155低表达并不影响DC的成熟，可能通过抑制抗原呈递或共刺激途径影响T淋巴细胞的活化。Dunand-Sauthier等[11]进一步研究发现，miRNA-155直接作用于精氨酸激酶-2(Arg-2)影响精氨酸的含量；下调miR-155使小鼠BM-DC中精氨酸大量分解、对T淋巴细胞的增殖活化产生抑制效应。由此可见，DC中miRNA-155的高表达引起精氨酸在细胞外浓度增高，从而促进DC活化T淋巴细胞。miRNA-155还可通过抑制细胞因子信号转导抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1)转录使DC分泌IL-12p70增加，进而促进T淋巴细胞干扰素(IFN)-γ分泌及NK细胞活化[15]。有人利用基因芯片数据及基因序列分析证实，转录因子c-Fox为miRNA-155的靶基因，miRNA-155抑制c-Fox的表达对DC成熟和功能是至关重要的[16]。另据报道，人单核来源的DC及小鼠的所有DC亚型在受到促成熟信号刺激之后均表现为miRNA-155上调，该过程可能是进化上保守的，是DC活化的基本特征[16]。虽然miRNA-155上调能保证DC正常的免疫功能，但是其高表达也能抑制免疫炎症反应及促进DC的凋亡。
miRNA-155影响DC的抗原摄取及凋亡，并参与炎症通路的负性调控。Martinez-Nunez等[17]证明miRNA-155过表达抑制PU.1的靶基因，DC中PU.1的下调减少DC表面与抗原结合有关的DC特异度细胞间黏附分子3结合非整合素因子(DC-SIGN)的表达，从而影响DC对抗原的摄取。Ceppi等[18]发现miRNA-155可抑制Toll样受体(TLR)/白介素-1通路中的TAB-2信号转导，进而抑制炎症反应。此外，不成熟DC转染miRNA-155前体24 h后与对照组相比凋亡明显增加；LPS刺激野生型及miRNA-155基因敲除型小鼠的BM-DC后对比发现，第5天野生型动物凋亡明显增加；进一步研究证实，miRNA-155上调能抑制KPC1 表达，从而使p27kip1 上调导致DC死亡[15]。可见miRNA-155能作用于不同的靶基因，对DC抗原摄取、表面共刺激分子表达、细胞因子分泌及凋亡进行调节。DC作为重要的免疫细胞，过强免疫炎症反应会对机体本身造成损害，而大量凋亡及免疫抑制则导致不能清除病原体及院内感染几率增加。因此，miRNA-155作为DC免疫功能的重要调节因子必须精确调控DC功能，才能在清除病原体的同时最大限度的减少对机体的损害。
2.2 miRNA-21调节DC的分化、抗原摄取、凋亡和 Th1/Th2的极化miR-21和miR-34a靶作用于WNT1和JAG1的3′非翻译区抑制DC的分化和抗原摄取相关的内吞作用[19]。此外，Wu等[20]证实miRNA-21直接作用于BM-DC中抗凋亡分子BCL-2的3′非翻译区，通过抑制其翻译促进骨髓来源DC的凋亡。LPS刺激miR-21-/-小鼠BM-DC与野生型相比，基因敲除动物产生IL-12明显增多；miR-21-/-鼠T淋巴细胞表现为：Th1相关炎性因子IFN-γ和CXCL9增多，Th2相关细胞因子IL-4 和 CCL17减少[21]。miR-21-/-小鼠T淋巴细胞向Th1漂移是DC分泌IL-12增多及T淋巴细胞本身miR-21缺陷功能改变的双重作用[21]。脓毒症病理过程中，T淋巴细胞向抗炎的Th2漂移及DC的凋亡是免疫功能障碍的主要表现，改变DC中miRNA-21可能对脓毒症的免疫反应有所改善。
2.3 miRNA-10a影响DC免疫功能及Th1、Th17的分化有学者在炎症性肠病中观察到肿瘤坏死因子(TNF)-α 和IFN-γ下调DC中miRNA-10a表达，低表达miRNA-10a对IL-12/IL-23p40和NOD2的翻译抑制减弱，从而使IL-12和IL-23的产生增多[22, 23]。炎症性肠病患者CD4+ T淋巴细胞过表达miR-10a可直接抑制Th1及Th17的分化[23]。因此miRNA-10a的上调可导致机体的免疫功能受抑。Stumpfova等[24]通过转化生长因子(TGF)-β和IL-10诱导人BM-DC免疫耐受后，分析细胞内miRNA表达变化，发现免疫耐受的BM-DC(CD80、CD83低表达，分泌IL-10等增加)中miRNA-10a明显上调。脓毒症早期炎性反应中TNF-α和IFN-γ水平显著升高，而后期免疫抑制阶段IL-10、TGF-β等水平上升[1]。这样，脓毒症早期占优势的促炎细胞因子TNF-α等，通过抑制miRNA-10a的产生使IL-12和IL-23分泌增加、T淋巴细胞向Th1、Th17极化来加重炎症反应；而后期占优势的抗炎细胞因子TGF-β则通过促进miRNA-10a的表达来下调IL-12/IL-23合成和抑制Th1、Th17的分化，加重机体免疫抑制状态，进而增加脓毒症患者的二次感染几率。因此，脓毒症早期上调miRNA-10a表达有助于减轻炎症反应，后期下调其表达也许对机体免疫抑制有所改善。
2.4 miRNA-203Stumpfova等[24]用人外周血单核细胞在GM-CSF 和IL-4刺激下分化为不成熟DC，其后加入LPS 和 IFN-γ 刺激分化为成熟DC(aDC)或 IL-10 和 TGF-β刺激生成耐受DC(tDC)。分析miRNA表达图谱发现miRNA-203在tDC中明显上调且24 h显著高于6 h，而aDC在24 h亦明显上调。提示miRNA-203在DC的免疫负性调控中可能发挥作用。在皮肤角质细胞中，miRNA-203作用于细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)和SOCS6促进炎症反应，又可抑制TNF-α和IL-24的mRNA表达，进而抑制炎症反应[25]。miRNA-203可包含在胰腺癌细胞分泌的外泌体中作用于DC，抑制DC中TLR4的表达及减少促炎细胞因子TNF-α及IL-6的分泌[26]。此外，miRNA-203能抑制巨噬细胞中MyD88的翻译从而影响TNF-α的生成，并且miRNA-203过表达可促进肺泡上皮细胞及肿瘤细胞的凋亡[27, 28]。然而，miRNA-203在DC介导免疫麻痹及凋亡中的作用尚有待进一步研究。
2.5 其他miRNA对DC的影响miRNA-23b在tDC中表达升高且具有特异度，BM-DC过表达miRNA-23b后，其对卵清蛋白的摄取下降，IL-10分泌增多，IL-12分泌减少，诱导Th0细胞向调节性T细胞(Tregs)分化的能力增强[29]。抑制DC中let-7i表达后SOCS1上调，进而对TLR活化后的Janus激酶/STAT信号通路抑制效应增强，DC表现为共刺激分子CD80、CD86表达下调，促炎细胞因子分泌减少及呈递抗原能力下降[30]。miR-29b 和 miR-29c靶向作用于Mcl-1 和Bcl-2促进pDC的凋亡；miRNA-150缺陷小鼠表皮LCs对可溶性抗原的交叉呈递能力减弱，然而敲除miR-223的LCs交叉呈递能力增强 [9, 10]。此外，LPS刺激BM-DC后miRNA-142表达下调，从而对IL-6靶向抑制作用减弱使炎症反应增强，而miRNA-142敲除的小鼠DC与正常组相比不能诱导CD4+ T淋巴细胞的免疫应答反应[9]。
2.6 外泌体中miRNA对DC功能的影响外泌体是细胞经过“内吞-融合-外排”等一系列调控过程而形成的细胞直径约50～100 nm的小囊泡[31]。miRNA可包含在外泌体中分泌至细胞外进行细胞间信息交流，且防止被RNase降解。研究发现iDC和mDC分泌的外泌体中所含miRNA明显不同，对免疫细胞内化外泌体的能力对比发现脾脏CD11chi DC明显强于类浆细胞DC、B细胞及巨噬细胞[32]。Segura等[31]发现mDC分泌的外泌体诱导抗原特异度T细胞活化的能力比iDC分泌的外泌体强50-100倍，且B淋巴细胞中转入mDC的外泌体可活化初始的T细胞。但包含在外泌体中miRNA是否在T淋巴细胞的活化中起作用尚未被证明。肺癌及胰腺癌细胞系外泌体中包含的miR-21可与小鼠骨骼肌细胞TLR7结合，通过JNK通路促进骨骼肌细胞的凋亡[33]。而肺癌细胞系外泌体中miR-21和miR-29a结合人巨噬细胞TLR8活化炎症反应促进肿瘤的发展[34]。脓毒症状态下免疫无能及凋亡的DC、其他细胞分泌的外泌体是否影响正常DC免疫功能和凋亡有待深入探讨。
3 microRNA在脓毒症防治中的潜在意义有资料提示，脓毒症主要表现为早期的失控性炎症反应及后期的免疫功能抑制或者二者并存状态。随着医疗技术的提高，更多的患者在早期炎症反应中存活下来进入迁延的免疫抑制阶段。脓毒症死亡患者中，超过70%死于发病3 d甚至数周之后的免疫低下阶段[35]。对脓毒症的防治需要早期的及时诊断及对炎症免疫紊乱的调节，但目前仍然缺乏早期诊断脓毒症的特异分子标志物及有效改善脓毒症预后的药物。随着对miRNA 研究的进展，发现miRNA在脓毒症的诊断及治疗中具有潜在作用。据报道，血浆中miR-150浓度高的脓毒症患者预后较好，而低者更易发生多器官功能障碍综合征及死亡，提示miR-150可作为预测脓毒症预后的指标 [13]。此外，对比脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)患者及健康者血浆的miR水平发现：脓毒症患者血浆中miR-146和miR-223水平与SIRS及正常组相比明显减少，说明miR-146和miR-223可用于脓毒症的鉴别诊断[13]。随着对miRNA的研究不断深入，发现某些miRNA可用于脓毒症的治疗。例如，脓毒症小鼠体内注射miR-21和miR-181b两种微小RNA拮抗剂发现：小鼠体内Gr1+CD11b+骨髓来源的抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC )减少，对病原体的清除能力增强，脓毒症晚期病死率与对照组相比减少74%；体外刺激给予miR-21和miR-181b两种拮抗剂的小鼠骨髓Gr1+CD11b+ MDSC，与对照组相比其分化为巨噬细胞和DC能力明显增强，分泌免疫抑制因子IL-10 和TGF-β水平下降[36]。由此可见，拮抗miR-21和miR-181b的表达可使MDSC进一步分化为巨噬细胞和DC，有助于改善脓毒症后期免疫抑制状态。
miRNA不仅可以在DC中上调或下调影响其功能改变，而且还分泌至细胞外进行细胞间的交流。某种或多种miRNA的上调或下调可影响DC的增生、分化、抗原提呈、免疫活性及凋亡，并且不同时期DC及其他免疫细胞分泌的含miRNA的外泌体又可能对DC功能产生不同效应。因此，miRNA可多方面、多方式影响DC的免疫功能。尽管众多分子机制参与了脓毒症中的免疫紊乱[37]，但DC作为连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，在脓毒症的免疫紊乱中可能发挥关键作用。故此，深入了解miRNA对DC免疫功能的影响及其调控过程，对于防治脓毒症免疫紊乱及改善脓毒症患者预后具有重要理论意义与潜在应用价值。
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