中华急诊医学杂志  2016, Vol. 25 Issue (4): 470-474
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徐鹏, 何飞, 范国峰, 王军. 神经元烯醇化酶和脑电双频指数评估心肺复苏患者预后[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(4): 470-474.
Xu Peng, He Fei, Fan Guo feng, Wang Jun. Prognostic value of neuron-specific enolase and bispectral index in patients after cardiopulmonary resuscitation[J]. Chin J Emerg Med, 2016, 25(4): 470-474.
神经元烯醇化酶和脑电双频指数评估心肺复苏患者预后
徐鹏, 何飞, 范国峰, 王军     
210008 南京, 南京大学医学院附属鼓楼医院急诊科
收稿日期：2015-11-08
基金项目：南京市医学科技发展专项资金资助项目(YKK12073)；江苏省中医药科技项目(YB2015073)
通信作者：王军，Email:1969463449@qq.com
摘要：目的 探讨神经元特异度烯醇化酶和脑电双频指数对心肺复苏成功后接受亚低温治疗患者预后的评估价值。 方法 选择心搏骤停复苏成功自主循环恢复后的昏迷患者46例，所有患者均接受亚低温治疗，测定自主循环恢复后24、48、72 h患者血清神经元特异度烯醇化酶和脑电双频指数。3个月后进行大脑功能评分(cerebral-performance category CPC)，CPC1-3分，为预后良好，CPC 4-5分，为预后不良。 结果 3个月后，预后良好(CPC1-3分)14例，预后不良(CPC4-5分)32例，预后不良组患者48、72 h血清NSE水平高于预后良好组[48 h:(90.1±42.7) ng/mL vs .(33.2±17.5)ng/mL；72 h:(95.4±37.0)ng/mL vs.(29.2±17.0)ng/mL,P＜0.05]。预后不良组患者NSE在48h和72h均出现升高趋势，而预后良好组均出现降低趋势[△NSE 24 h-48 h：(37.3±28.7)ng/mL vs. (-10.7±12.1)ng/mL；△NSE 48 h-72h：(5.3±13.2) ng/mL vs. (-4.0±4.5) ng/mL,P<0.05]，两组变化出现显著性差异。预后不良组48、72hBIS值低于预后良好组[48h：(39.2±24.1)vs.(78.0±12.4)；72 h：(45.7±26.4)vs.(89.0±7.3),P＜0.05]。 结论 神经元特异度烯醇化酶(NSE)和脑电双频指数(BIS)可评估接受亚低温治疗的心搏骤停后患者的神经功能预后，为临床决策提供依据。
关键词： 神经元特异度烯醇化酶     脑电双频指数     亚低温     心肺复苏     心搏骤停     中枢神经系统预后     自主循环恢复     目标温度    
Prognostic value of neuron-specific enolase and bispectral index in patients after cardiopulmonary resuscitation
Xu Peng, He Fei, Fan Guo feng, Wang Jun     
The Assiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School Emergency Department , Nanjing China 210008
Fund Program: Development of Medical Sciences from the Health Bureau of Nanjing Grant(YKK12073 ); Medical Sciences from the traditional Chinese Medicine Administration Bureau of Jiangsu the Health Bureau of Nanjing(YB2015073).
Corresponding author: Wang Jun, Email: 1969463449@qq.com
Abstract: Objective To evaluate the prognostic value of the neuron-specific enolase (NSE)and bispectral index(BIS) in patient with mild therapeutic hypothermia (MTH) after cardiopulmonary resuscitation (CPR). Methods Forty-six patients with restoration of spontaneous circulation (ROSC) after CPR were treated with MTH. The BIS values were recorded and the serum NSE was measured at the following times: 24 h, 48 h, and 72 hours after ICU admission. Neurological outcome was classified according to the Pittsburgh cerebral performance category (CPC 1 to 5) at 3 months after ICU discharge. Results Fourteen patients hadagood neurological outcome with CPC score 1-3, and thirty-two patients hadapoor neurological outcome with CPC 4-5 at 3 month. Compared with good outcome group, the NSE values were significantly higher in the poor outcome group on day 2 and day 3 after admission [48 h:(90.1±42.7) ng/mL vs. (33.2±17.5)ng/mL；72 h:(95.4±37.0)ng/mL vs.(29.2±17.0)ng/mL,P＜0.05]. NSE increased markedly in the poor neurological outcome group at 48h and 72h, and decreased significantly in the good group at the same time[△NSE 24 h-48 h：(37.3±28.7)ng/mL vs.(-10.7±12.1)ng/mL；△NSE 48 h-72h：(5.3±13.2) ng/mL vs. (-4.0±4.5 ng/mL),P<0.05]. Over the 72hof monitoring, the mean BIS values were lower in the poor outcome group compared to the good outcome group at 48 h[(39.2±24.1)vs.(78.0±12.4);72 h;(45.7±26.4)vs.(89.0±7.3),P＜0.05]. Conclusions The values of NSE and BIS were effective prognostic indicators for the neurological outcome of patients with MTH after CPR.
Key words: Neuron-specific enolase     Bispectral index     mild therapeutic hypothermia cardiopulmonary resuscitation     Cardiac arrest     Neurologic outcome     Return of spontaneous circulation     Target temperature    

心肺复苏成功的主要标志之一是自主循环恢复(return of spontaneous circulation,ROSC)，但ROSC只是心搏骤停患者抢救过程的基本要求,神经功能的康复才是心肺复苏的最终目标。治疗性亚低温已被证实可以改善心搏骤停昏迷患者的预后[1, 2, 3, 4, 5]，如何评估这些患者的预后，为临床决策提供依据，显得尤为重要。常用的评价手段如GCS评分、脑电图、体感诱发电位、影像学检查等，有些指标主观性较强，有些检测方法复杂，重复性较差，临床应用受到限制。神经元特异度烯醇化酶可以早期判断心肺复苏成功后昏迷患者神经功能预后[6, 7, 8]；脑电双频指数监测起初是用来监测全麻患者麻醉深度的指标，目前也被用于临床监测患者意识状态和神经功能损伤程度[9, 10, 11, 12]，且指标量化，可床旁持续监测。本研究探讨接受亚低温治疗的心搏骤停昏迷患者，其神经功能预后与神经元特异度烯醇化酶、脑电双频指数的相关性。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2012年3月至2015年3月本院急诊抢救室抢救、EICU收治的心搏骤停复苏后ROSC且昏迷患者46例，排除心搏骤停前患有严重慢性心、肺、脑及其他重要脏器疾病者。其中，男 29例、女 17 例，年龄 19 ～ 82岁，( 65.0± 16.5) 岁; 院外心搏骤停11例，院内心搏骤停35例。心搏骤停原因: 急性心肌梗死18例、心肌病2例、恶性心律失常5例、感染性休克2例，窒息5例，肺栓塞6例，呼吸衰竭8例。

1.2 研究方法

患者在ROSC后，立即给予输注4 ℃冰冻生理盐水30 mL/kg，同时采用电脑降温毯(HICO-HYPOTHERM 680型降温毯，德国)进行全身降温，降温速度0.5～1.0 ℃/h，使肛温降到32～34 ℃，维持亚低温24 h，低温过程中使用咪达唑仑、异丙酚、芬太尼镇静，Ramson评分4～5分。24 h后以0.25 ℃/h速度逐渐恢复体温至37～37.5 ℃，体温恢复至37 ℃时开始停用镇静药物。ROSC标准为：可触及脉搏或测到血压并维持30 s以上，可伴有叹息样呼吸。CPR成功标准为：ROSC维持24 h以上[16]。

采集ROSC后24、48、72 h患者外周静脉血 3 mL 进行离心(4,3 000 r/ min 离心 5~ 10 min),分离血浆,取血清检测 NSE，采用Roche cobas-e601全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士)检测血清NSE水平。患者ROSC后即使用PHILIP监护仪 BIS监测模块对患者进行持续BIS监测，分别记录24、48、72 h三个时间点患者BIS值。神经系统功能评价使用cerebral performance categories (CPC)评分，神志恢复或中重度神经功能缺失为CPC1~3分，为预后良好；植物状态或死亡为CPC4~5分，为预后不良[3, 4]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计软件处理数据，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用方差分析，率的比较使用fisher精确概率法，NSE水平和BIS值的诊断效力及界限值使用ROC曲线分析，并计算曲线下面积。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

患者资料(见表 1)：预后良好组(CPC1-3)年龄(54±20.4)较预后不良组(CPC4-5)(70±11.9)低(P<0.05)，两组性别比例差异无统计学意义。两组患者亚低温期间体温变化差异无统计学意义(P<0.05)(图 1)。NSE值(表 2):在ROSC后24 h两组间无明显变化[(CPC1-3：(43.9± 25.9) vs. CPC4-5：(52.8±34.8)]，在ROSC后48 h，预后良好组NSE水平明显降低(P<0.05)[(CPC1-3：(33.2±17.5 vs. CPC4-5：(90.1±42.7)]，在ROSC后72 h，预后良好组NSE水平同样较预后不良组有降低(P<0.05)[(CPC1-3：(29.2±17.0 vs. CPC4-5：(95.4±37.0)]。在ROSC后48 h(图 2)，NSE的cut-off值40.3 ng/mL时，敏感度79%，特异度99%。在72 h，NSE值36.6 ng/mL时，敏感度86%，特异度100%。

表 1 两组患者治疗前资料比较 Table 1 Data of the two groups
(x±s)
指标患者数(46)CPC1-3(14)CPC4-5(32)P值
年龄65.2±16.554±20.470±11.9<0.05
性别(男性)29/468/1421/32>0.05
院外心搏骤停11/464/147/32>0.05
心搏骤停原因
    急性心肌梗死18/465/1413/32>0.05
    心肌病2/460/142/32>0.05
    恶性心律失常5/463/142/32>0.05
    感染性休克2/461/141/32>0.05
    呼吸衰竭8/462/146/32>0.05
    肺栓塞6/461/145/32>0.05
    窒息5/462/143/32>0.05
注：预后良好CPC1-3、预后不良CPC4-5 CPC(cerebral performance categories)
表选项
图 1 两组患者亚低温期间体温变化 Fig 1 temperature during therapeutic hypothermia of two groups
图选项
表 2 两组患者24、48、72 h的BIS值及NSE值 Table 2 24、48、72h BIS and NES level of two groups
(x±s)
指标BIS(24 h)BIS(48 h)BIS(72 h)NSE(24 h)NSE(48 h)NSE(72 h)
CPC1-3(14)25.0±9.478.0±12.489.0±7.343.9±25.933.2±17.529.2±17.0
95% CI19.6～30.470.8～85.284.8～93.228.9～58.823.1～43.119.3～39.0
CPC4-5(32)22.5±12.139.2±24.145.7±26.452.8±34.890.1±42.795.4±37.0
95% CI18.1～26.930.5～47.936.2～55.240.3～65.474.7～105.582.0～108.7
P值>0.05<0.01<0.01>0.05<0.01<0.05
注：NSE值单位ng/mL
表选项
图 2 NSE值在24、48、72 h的ROC分析 Fig 2 the ROC Analysis of the 24，48，72 h NSE level
图选项

BIS值(表 2):分别记录两组患者ROSC后24、48、72hBIS值，在第24小时BIS值两组之间差异无统计学意义[(CPC1-3：(25.0±9.4) vs. CPC4-5：(22.5±12.1)]，在48 h预后良好组BIS值较预后不良组[(CPC1-3：(78.0±12.4) vs. CPC4-5：(39.2±24.1)]明显升高(P<0.05)，在72 h预后良好组BIS值也明显高于预后不良组[(CPC1-3：(89.0±7.3) vs.CPC4-5：(45.7±26.4)](P<0.05)。48hBIS cut-off值69时，敏感度78.6%，特异度100%。在72 h，BIS值70.5时，敏感度100%，特异度99.4%(图 3)。

图 3 BIS值在24、48、72 h的ROC分析 Fig 3 ROC Analysis of the 24，48，72h BIS
图选项

在预后良好组(表 3)NSE值在48 h和72 h均出现明显降低，预后良好组第48小时较第24小时，NSE降低(10.7±12.1) ng/mL，第72小时较第48小时降低(4.0±4.5) ng/mL。而预后不良组NSE值在第48小时及第72小时较前均呈升高趋势，特别是预后不良组第48小时较24小时升高明显(37.3±28.7) ng/mL。两组NSE变化差异具有统计学意义。

表 3 两组患者24～48 h及48～72 h的NSE变化值 Table 3 △ NSE of the two groups
(x±s)
NSE变化CPC1-3CPC4-5P值
△NSE 24h～48h-10.7±12.137.3±28.7<0.01
△NSE 48h～72h-4.0±4.55.3±13.2<0.05
注：NSE值单位ng/mL；△NSE为NSE变化值
表选项
3 讨论

随着现代心肺复苏技术的发展与普及，无论是院外还是院内CPR,心搏骤停患者的ROSC率均有明显提高[1]，但ROSC后患者的总体预后仍然没有明显改善。临床和实验研究均证实，亚低温治疗可以改善心搏骤停复苏后患者神经功能恢复和预后，降低病死率[2, 3, 4, 5]。如何评估ROSC患者的预后，为临床决策提高科学依据，也成为临床医生迫切关注的问题。神经功能恢复与否的早期预测指标已经成为了心搏骤停后管理的一个重要组成部分。目前常用的检测手段为神经学临床评估、脑电图、体感诱发电位、神经影像学等等，但往往都存在不及时、受干扰因素多、床旁检查困难等缺点，是否可以找到一些血清生物标记物结合床旁可持续进行的检测手段更早的判断ROSC患者的神经功能预后是本研究的目的。

神经元特异度烯醇化酶(NSE)为烯醇化酶的二聚体同工酶,地位于神经元和神经内分泌细胞胞质中,若神经元发生坏死,NSE 会漏至细胞外,使体液浓度升高。多个研究证实NSE可以用来预测心肺复苏后神经系统功能的预后[6, 7, 8, 9]，生物标志物最主要的优点是其水平不会受到镇静或神经肌肉阻滞剂的干扰，并通常能在心搏骤停后的第1天至数天内应用。本研究发现在预后良好组患者48及72hNSE水平较预后不良组明显降低，在本研究中计算出的NES cut-off值在48 h为40.3 ng/mL时，敏感度79%，特异度99%。在72 h，NSE值36.6 ng/mL时，敏感度86%，特异度100%。在预后良好组24 h～48 h、48 h～72 h，NSE的值也较预后不良组出现更为明显的降低。本研究提示血清NSE水平以及其变化值可以作为心肺复苏及亚低温治疗后患者神经系统功能预后的一个重要指标。

脑电双频指数(BIS)是将脑电图的功率和频率经双频分析得出的一个数值，用0～100分来表示，可以用来判断患者意识状态及镇静深度的一个常用临床指标，有动物实验发现在发生弥漫性脑损伤的小猪，24 h内即可出现BIS值得明显降低[10]。Nebout等[11]发现BIS数值和临床患者大脑低灌注的程度相关。对不同病因导致的急性脑损伤的患者进行BIS监测，也发现BIS<60可以作为预后不良的指标。Riker等[12]在心搏呼吸骤停复苏后给予亚低温治疗的患者中使用BIS监测，发现早期清醒的患者BIS值明显升高。BIS值可以作为心搏骤停后患者神经系统功能恢复的预测指标[13, 14, 15]。张明等[16]、刘汉等[17]也发现BIS值是评价患者心肺复苏后昏迷程度及判定神经功能预后的有效指标；且在判定预后方面，BIS与血NSE更加优于一些主观指标(如GCS评分等)。本研究发现心搏骤停患者ROSC后24hBIS值两组之间未出现明显差异，可能和亚低温治疗过程中镇静药物的使用有关。而ROSC后48及72h的BIS值在预后良好组较预后不良组明显升高，与神经系统功能恢复程度明显相关。同时BIS监测可以在患者床旁持续进行，指标量化，提示BIS值可以作为心肺复苏后神经系统功能评估的一个比较实用、更为便捷的指标。

本研究提示血清NSE水平和BIS监测可以评估行亚低温治疗的心搏骤停患者的神经功能预后，为临床决策提供帮助。但本研究是一个单中心临床研究，样本量比较小，其结论尚需通过进一步的循证医学证据予以明确。

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