多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是重症患者的主要死亡原因，可累及机体几乎所有的器官和系统，包括免疫系统。尽管危重病患者免疫系统功能障碍或衰竭很常见，但其角色在相当长时间内被忽略。现已认识到，免疫功能障碍不仅是MODS的重要组成部分，同时在MODS发生发展中发挥关键的作用。重症患者免疫功能障碍常呈现为机体过度或失控的全身炎症反应和/或免疫功能抑制或麻痹的动态过程^[1]。由于免疫功能的复杂性，免疫功能障碍仍然缺乏明确的定义，准确定量评价机体免疫功能紊乱性质、程度仍存在困难。及早发现重症患者的免疫功能障碍，并给予恰当的免疫调理治疗和强化器官功能支持治疗，对改善重症患者的预后至关重要。本文拟对危重病相关免疫功能障碍现状及进展做一综述，希望提高对其认识，及时做出正确处理。

危重病相关免疫功能障碍病因较多。

全身性感染(sepsis)是临床上引起免疫功能障碍常见的原因，如肺部感染、腹腔感染、血流感染、尿路感染等导致严重全身性感染时均可出现免疫功能障碍^[2]。

许多非感染因素如严重创伤、烧伤、大手术等可产生变性坏死的组织细胞及崩解产物、缺氧等，也可活化炎细胞，诱导全身炎症反应综合征(SIRS)。创伤程度越重，机体免疫抑制效应越强，易诱发MODS^[3]。

胰腺细胞受损首先导致局部炎症反应，细胞因子进入血液循环可致白细胞激活，引发SIRS和MODS^[4]。

危重患者营养不良的发生迅速而普遍，且营养不良本身已成为预测危重症预后不良风险的重要因素。由于营养素摄入不足、消耗增加或代谢异常等导致机体营养不良，引起胸腺和淋巴组织早期就受到损害，致使免疫功能低下。

免疫组织、细胞或分子存在结构、数量或功能缺陷，导致免疫防御功能损害，表现为抗感染能力下降，易发生反复或持续感染，如粒细胞缺乏症。

药物如免疫抑制剂、化疗药物及放疗等可显著抑制机体免疫功能。

如慢性消耗性疾病、糖尿病及恶性肿瘤等。

由于临床上缺乏明确的公认的免疫功能障碍诊断标准，迄今缺乏详细可靠的免疫功能障碍临床流行病学资料。一项小规模的前瞻性观察性临床研究应用LPS刺激全血肿瘤坏死因子(TNF)-α产生 <200 pg/mL作为判断免疫功能麻痹标准，发现34% 的MODS患者合并免疫麻痹^[5]。另有研究发现，与非感染死亡的患者相比，因严重感染而死亡的ICU重症患者脾脏和肺组织呈严重免疫功能抑制状态，提示重症患者常合并免疫功能紊乱^[6]。

重症患者免疫功能障碍发病机制复杂，多种因素交互促成。危重病相关免疫功能障碍既可能表现为炎症反应亢进，也可能免疫功能低下，且往往表现为早期炎症反应亢进为主，后期免疫抑制为主，但并不能截然分开^{[1, 7]}。

机体固有免疫和获得性免疫均可介导炎症反应。

严重感染、创伤早期，各种固有免疫细胞和因子如中性粒细胞(PMN)、单核细胞和巨噬细胞等活化，补体系统激活，参与早期炎症反应。SIRS时，大量炎细胞活化，分泌的炎症介质溢出到血浆中。炎症时细胞因子往往呈序贯性表达和不同幅度的升高，大量释放的炎症因子、毒素、蛋白酶导致组织细胞损伤^[8]。

DC是功能最强大的抗原提呈细胞，是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁。在全身性感染时，组织中DC数量、功能状态呈动态变化，往往表现为初期大量DC成熟参与炎症反应^[7]。

最近，一些新型促炎性Th细胞如Th17、Th9等在重症患者免疫功能中作用也受到极大关注^[9]。

根据细胞因子在炎性反应中的不同作用可以将细胞因子分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子^[8]。促炎因子包括TNF、白细胞介素 1 (IL-1)、IL- 6、IL- 8、IFN-γ等，可通过多种机制介导炎症反应。抗炎因子包括 IL-4、IL-10、IL-13、白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)等，可通过多种方式下调炎性反应，将炎症反应限制在局部，能减轻炎性因子对组织的损伤作用。若抗炎因子发生突变等可导致机体抗炎反应不足，诱发全身性炎症反应，如IL-1ra缺乏可导致白细胞介素1受体拮抗剂缺乏综合征，引起明显SIRS^[10]。

免疫功能抑制可表现为固有免疫抑制和/或获得性免疫功能抑制，严重免疫功能抑制又称免疫麻痹，其发病机制复杂，可能与免疫效应细胞减少或功能抑制、机体呈Th2型效应、负性免疫调节细胞如调节性T细胞(Treg)或和IL-10等抗炎介质释放增多等因素有关^[7]。

重症患者往往因为高血糖、应用免疫抑制剂、放化疗等引起白细胞减少、粒细胞缺乏或吞噬功能下降等。

DC数量减少也参与重症患者免疫抑制发生。临床研究观察到，严重感染和感染性休克的患者循环、脾脏及肺组织中DC明显减少^{[6, 11]}。另外，DC的抗原提呈能力降低与免疫抑制也有关。Poehlmann和Schefold^[11]观察到，存在免疫麻痹的严重感染和感染性休克患者，循环DC表达 HLA-DR显著降低，且至28 d仍低于正常，提示DC的抗原提呈能力下降也介导了重症感染患者免疫抑制。

严重感染和感染性休克患者免疫效应细胞减少参与免疫抑制。研究观察到，严重感染及感染性休克死亡的患者尸检发现脾脏CD4+T细胞和B细胞显著减少，并发现这些免疫效应细胞明显减少主要系细胞凋亡所致，但CD8+T细胞和NK细胞无明显变化，提示免疫效应细胞大量丢失介导免疫抑制发生^{[6, 12]}。

机体内Treg发挥负性免疫调控效应。研究发现，合并免疫麻痹的感染性休克患者病程第1～2天，外周血Treg绝对数和相对比例均即明显升高，第3～6天进一步增加，与存活组相比，死亡组患者Treg持续升高，提示Treg可能与免疫抑制有关^[13]。

细胞因子分泌异常也可能参与重症患者免疫抑制。研究显示，盲肠结扎穿孔小鼠在病程11天及6周脾脏IL-12均明显降低，而抗炎细胞因子IL-10在术后11天升高，第6周恢复正常^[14]。另有研究观察到，存在免疫麻痹的严重感染和感染性休克患者，血清IL-10明显升高^[11]。上述研究说明细胞因子谱表达异常参与重症患者免疫抑制发生。

重症患者免疫功能障碍时，免疫器官可出现各种类型、程度不一的病理改变。有研究观察到，严重感染及感染性休克患者脾脏大量CD4+T细胞和B细胞凋亡，而CD8+T细胞、NK细胞和巨噬细胞可能无明显变化^[6]。SIRS患者PMN往往表现为凋亡延迟，生存周期的延长，造成过度的炎症反应而损伤组织^[2]。重症患者免疫功能障碍时实质器官病理损害呈现复杂多样性，可出现某一个或多个脏器突出损害表现，但显微镜下往往仅可见散在细胞凋亡，炎症反应往往较为轻微^[15]。

重症患者免疫功能障碍常以其他器官功能出现损伤为主要临床表现，在早期往往是炎症反应亢进所致的器官功能损伤如休克、急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤，后期常呈现为继发感染或感染难以控制。

全身性炎症反应可呈急骤起病，表现为全身感染中毒症状如畏寒、寒战、高热。

失控的全身炎症反应常在很短的时间内迅速发生休克和MODS，如早期常合并呼吸衰竭、肾功能衰竭和 DIC等^[1]。免疫抑制患者由于反复继发感染或感染难以控制，最终亦可导致继发性器官功能损伤。

免疫功能抑制患者临床常表现为原发感染难以痊愈、潜在感染的复发，或出现新的继发性感染。感染的性质、病原体类型和严重程度主要取决于免疫功能抑制的成分及其程度。Otto等^[16]回顾性调查16 041例重症患者，观察到严重感染或感染性休克后期免疫抑制的患者机会性细菌和真菌感染显著增加。由于免疫功能抑制发生的感染，一般多发生在病程一周以后。

目前准确定量评价机体免疫功能紊乱性质和程度仍存在困难，还缺乏准确的临床判断指标和诊断方法^{[17, 18]}。临床上凡遇到严重感染、创伤、休克、白细胞减少、粒细胞缺乏和应用免疫抑制剂等患者，应高度怀疑可能存在免疫功能障碍。

临床上SIRS诊断标准不能评估炎症反应水平。血浆或组织中的某些炎症介质和/或免疫细胞的某些变化有可能成为免疫功能障碍的较为特异的诊断指标，但目前尚不完全成熟，仍有待临床资料的积累。如C反应蛋白和一些细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8及高迁移率族蛋白B1等可用于评估全身性炎症反应，但在判断炎症反应水平的价值方面仍存在问题。细胞因子作为生化标记物具有广阔的前景，但因其往往存在半衰期短及检测方法标准化问题而有待完善^[19]。

循环中白细胞数量和功能作为常用的判断免疫功能检测指标之一。如显著白细胞减少、粒细胞缺乏或淋巴细胞减少，即提示患者免疫功能抑制。动态定量评估单核细胞表面人白细胞抗原(HLA)-DR表达是临床常用的衡量免疫功能指标，表达率<30%或<5 000分子/细胞提示免疫功能低下^[17]。需要注意检测抗体、流式细胞仪及检测方案标准化，以保证实验结果可比较。单核细胞分泌促炎细胞因子如TNF-α能力也是评估量免疫功能指标之一，如应用LPS刺激全血后产生TNF-α < 300 pg/mL是判断免疫麻痹标准，同样也需要注意细胞因子检测的标准化问题。T淋巴细胞极性分化如Th1/Th2/Treg检测在动物和临床研究中取得了一定价值，但仍待完善。

临床常应用CD4/CD8作为反映免疫功能的检查指标。但是，用于CD4+T细胞是一个高度异质性细胞群体^[20]，包括Th1、Th2、Th17、Th9、Th22、Treg等功能各不相同的T细胞亚群，而CD8+T细胞包括CD8+CD28+T细胞和CD8+CD28-T细胞，这些细胞群体功能各不相同，甚至互相拮抗。因此CD4/CD8作为免疫功能评估指标较为粗略，临床意义有限。

目前对危重病相关免疫功能障碍主要采取综合性治疗策略。

原发病处理是MODS和免疫功能障碍治疗的基础和关键。治疗中应早期去除或控制诱发免疫功能障碍的病因，避免机体再次打击。对于存在严重感染的患者，必须积极的引流感染灶和应用有效抗生素 ^[19]。

目前已明确无论是过度免疫激活还是免疫抑制都对机体不利，而针对此改变进行的免疫调理策略，恢复免疫功能稳态可能是有效解决免疫功能障碍的重要措施^{[1, 18]}。对于炎症反应亢进患者，通过调节早期免疫过度激化，有助于重建机体免疫稳态，可能有助于减轻组织炎症反应，改善生存率。针对全身性感染早期大量DC成熟参与炎症反应，通过改变DC表型如转染IL-10、输注调节性DC (DCreg)在动物实验中取得良好结果，但在临床上尚待证实^[7]。

对于免疫抑制患者，免疫刺激治疗有望改善预后^[18]。一项纳入361例严重感染和感染性休克患者的多中心、单盲、随机对照研究显示，胸腺肽α1治疗明显增加单核细胞HLA-DR表达，改善28 d生存率^[21]。另一小规模前瞻性随机对照临床研究显示，GM-CSF治疗[(4 μg/( kg·d)]2 d明显改善合并免疫麻痹的严重感染或感染性休克患者免疫功能，单核细胞膜表面表达HLA-DR显著升高，分泌促炎细胞因子TNF-α增加，缩短机械通气时间，APACHE Ⅱ改善，住院时间和住ICU时间缩短，且未见明显不良反应^[22]。提示免疫刺激治疗可能改善免疫抑制患者预后。值得注意的是，免疫调节治疗的前提是准确判断机体免疫状态，缺乏免疫监测的情况下不恰当的免疫干预可能适得其反。

密切监测器官功能，一旦出现器官功能衰竭的早期征兆，应积极给予强有力的器官功能支持措施，避免器官功能损害发展。对于严重感染者，在确诊严重感染和感染性休克后立即开始并在规定时间内完成集束化治疗对于改善预后至关重要^[19]。若出现呼吸衰竭早期征兆，立即给予积极的机械通气治疗。早期CRRT可通过清除血浆中的炎症介质和毒素，调节内环境紊乱，达到控制全身炎症反应的目的^[23]。但对于免疫功能障碍重症患者临床应用CRRT开始与结束的时机及治疗量的选择等还需要进一步探讨。

炎症反应强烈或休克不能逆转或多器官功能迅速衰竭时，可考虑积极给予糖皮质激素，但注意激素对免疫功能的抑制作用又不利于感染的控制。小剂量氢化考的松(每日200～300 mg分次静滴)、长疗程(7 d)补充糖皮质激素可以降低严重感染和感染性休克肾上腺皮质功能不全患者的28 d病死率和对血管活性药物的依赖性^[19]。

高血糖是直接影响重症患者预后的独立因素。危重患者实行血糖控制目标尚不统一，ICU血糖控制在140～180 mg/dL可以接受，可能改善重症患者预后，同时可减少低血糖的不良事件的发生^[24]。

由于免疫功能障碍的复杂性和病因存在显著差异，其营养支持的很多重要问题仍然没有取得共识。一般认为早期肠内营养支持可保护胃肠道屏障功能，减轻肠黏膜萎缩。谷氨酰胺是免疫细胞的营养底物。然而，最近临床研究显示补充外源性谷氨酰胺可增加多器官衰竭的重症患者病死率^[25]。提示重症患者慎用免疫营养剂治疗。

免疫功能障碍的重症患者病死率显著增加。如暴发型流脑、休克型猪链球菌Ⅱ型感染、中毒性休克综合征等暴发型炎症反应患者，病程凶险，预后差。邱海波等^[26]报道休克型猪链球菌Ⅱ型感染患者MODS发生率高达86.7% 。免疫抑制患者往往因为原发感染难以治愈或继发新的感染，或发生MODS而预后明显变差。研究显示，单核细胞表面HLA-DR表达可作为免疫功能衰竭标志，持续低表达院内感染发生率显著升高，且可预测感染性休克患者病死率^[16]。

总之，危重病相关免疫功能障碍是重症医学的热点问题。我们需要深入研究重症患者免疫功能障碍发生机制，探索规范的免疫功能评估和有效的免疫调节治疗手段，以期望最终改善重症患者的预后。