脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍^[1-2]。尽管近年来在脓毒症患儿的早期复苏、抗感染治疗及器官功能支持等方面已取得显著进步^[3-4]，但其病死率仍处于较高水平，尤其儿科重症监护病房（PICU）中，多数死亡事件发生于入院后48~72 h^[5-7]。值得注意的是，部分患儿在成功度过急性炎症期后，发病7~28 d内，可能因持续的器官功能障碍或继发并发症而导致死亡^[8-10]。这一现象提示，仅依靠入院初期的静态临床指标可能无法全面评估患儿的远期预后。

目前，临床上广泛应用于儿童脓毒症严重程度评估与预后预测的工具主要包括儿童序贯器官衰竭评分（pSOFA）、儿童器官功能障碍评分2（PELOD-2）、儿童危重症评分（PRISM Ⅲ）、儿童危重病例评分(PICS)和儿科多器官功能障碍评分（PMODS）^[11-13]。这些重症评分系统在入院早期对于识别危重患儿、预测短期病死率具有一定的价值^[14-15]。然而，它们多基于单一时点（主要是入院时间点）的评估，未能充分反映疾病发展过程中器官功能的动态演变轨迹^[16]。近年来，越来越多的研究表明，动态监测临床评分的变化可能比单一静态值更能准确反映病情演变趋势和患者治疗反应，从而提供更为精准的预后信息^[17-18]。儿童脓毒症领域，关于器官功能评分动态变化的预测价值，尤其针对确诊脓毒症7~28 d内死亡风险这一重要临床结局，目前仍缺乏系统、深入的多中心前瞻性研究证据。

本研究依托中国儿童重症感染前瞻性协作网，旨在评估各重症评分方法及其动态变化率对脓毒症患儿7~28 d死亡风险的预测价值，为识别高危患儿提供客观依据，最终改善患儿整体预后。

本研究基于中国儿童重症感染前瞻性协作网开展（后简称协作网），协作网具体信息见附录1。本研究纳入标准如下：（1）来源中心的累计病例数大于等于20例；（2）年龄＞28 d且≤18岁；（3）符合2005年《国际儿童脓毒症共识指南》诊断标准^[19]；（4）确诊脓毒症后存活至第7天；（5）人口学资料、临床检查检验结果、危重症评分及随访结局完整。排除标准包括：（1）年龄≤28 d或＞18岁；（2）确诊脓毒症后7 d内死亡；（3）关键临床信息或结局数据缺失。最终本研究共纳入来自协作网的728例在PICU确诊脓毒症患儿，具体的纳入与排除流程详见图 1。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》的伦理准则开展，并已获得复旦大学附属儿科医院伦理审查委员会的批准（批准文号：[2021]第431号）。所有参与者的监护人均已签署书面知情同意书。

图 1 研究对象纳入与排除流程图 Fig 1 Flowchart of participant enrollment and exclusion.

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通过电子病历前瞻性收集了患儿入院后第1天、第3天及第7天的人口统计学特征、生命体征与实验室检测指标，并在上述3个时间点同步采集重症评分系统各项评分，包括pSOFA、PELOD-2、PICS、PMODS及PRISMⅢ评分，各随访时间点评分分别描述为：pSOFA D3、PELOD-2 D3、PICS D3、PMODS D3、PRISMⅢ D3、pSOFA D7、PELOD-2 D7、PICS D7、PMODS D7、PRISMⅢ D7；各随访时间点评分相对于基线的相对变化值（Δ）依据以下公式计算：Δ= [（随访日评分-基线评分）/基线评分] × 100%，基线评分为确诊脓毒症24 h内各评分的值，各随访时间点评分相对于基线的相对变化值（Δ）分别描述为：ΔpSOFA D3、ΔPELOD-2 D3、ΔPICS D3、ΔPMODS D3、ΔPRISMⅢ D3、ΔpSOFA D7、ΔPELOD-2 D7、ΔPICS D7、ΔPMODS D7、ΔPRISMⅢ D7。此外，本研究将患儿入院后第7~28天期间的生存状态作为终点事件，并系统收集了该时段内的生存结局随访资料。

本研究采用7∶3的比例将总体队列随机划分为模型推导队列与内部验证队列，该划分通过R语言caret包中的createDataPartition函数实现，以确保两组在主要结局变量上的分布一致。计量资料以均数±标准差（x±s）或中位数（四分位距）[M(IQR)]表示，分类变量以频数（百分比）表示。组间比较中，符合正态分布的连续变量采用成组t检验，非正态分布变量采用Wilcoxon秩和检验，分类变量采用卡方检验。为筛选和比较潜在预测标志物，对候选指标进行受试者工作特征（ROC）分析，通过曲线下面积（AUC）评估判别性能，并依据约登指数确定最佳诊断界值，通过Delong检验评估AUC差异是否具有统计学意义。生存分析采用Kaplan-Meier曲线估计累积生存率，组间比较采用Log-rank检验。采用Logistic回归模型识别独立危险因素，结果以比值比及其95%置信区间呈现。所有统计分析及图表绘制均使用R（版本4.2.2）完成，以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入728例脓毒症患儿，其基线特征如表 1所示。全队列中男性占比60.44%，平均年龄约5.3岁。入PICU时，患儿表现出显著的全身性炎症反应及多器官功能受累，具体表现为：炎症标志物显著升高（C-反应蛋白96.96 mg/L，降钙素原26.35 ng/mL），血乳酸水平升高（2.21 mmol/L）。各类重症评分（如pSOFA，PRISMⅢ）均提示病情危重。全队列第7~28天病死率为9.62%（70例）。为构建预测模型，本研究将全部患者按7∶3比例随机分为训练集（n=510）与验证集（n=218）。两组在人口学资料、疾病严重程度及短期预后等基线特征上均差异无统计学意义（见表 1），具有良好可比性，满足预测模型开发与验证的基本条件。

为评估各重症评分方法及其动态变化对脓毒症患儿7~28 d死亡风险的预测价值，在训练队列中进行了ROC分析。结果显示，无论是静态评分还是动态指标，第7天的预测效能普遍优于第3天（图 2A~D）。其中，pSOFA D7（AUC=0.875, 95% CI: 0.830~0.919）在所有静态评分中表现最优（图 2B），其变化率ΔpSOFA D7（AUC=0.816, 95% CI: 0.757~0.876）在全部动态指标中也最具区分能力（图 2D）。相比之下，PELOD-2、PICS、PMODS与PRISMⅢ的动态变化指标预测价值有限（图 2C~D）。上述结果提示pSOFA及其早期变化对脓毒症7~28 d死亡风险评估中具有较好潜力。为进一步验证ΔpSOFA D7的预测稳定性，我们根据其最佳截断值（-3.846）将其二分为显著改善组（ΔpSOFA D7 ≤ -3.846%）与改善不足组。生存分析显示，在7~28 d观察期内，改善不足组的累积生存率显著低于显著改善组（P < 0.0001）(附图 1A)。该结果进一步证实ΔpSOFA D7对延迟性死亡风险具有稳定可靠的预测能力，可作为临床风险分层的有效动态指标。

图 2 器官功能评分及其动态变化率对脓毒症患儿7~28 d死亡风险的预测价值：训练队列的ROC分析。(A) 第3天评分的预测效能；(B) 第7天评分的预测效能，（C）第3天评分变化率的预测效能；（D）第7天评分变化率的预测效能 Fig 2 Predictive value of organ function scores and their dynamic change rates for 7- to 28-day mortality in children with sepsis: ROC analysis in the training cohort

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为进一步明确pSOFA D7及ΔpSOFA D7是否为脓毒症患儿7~28 d死亡风险的独立危险因素，笔者于训练队列中进行了Logistic回归分析，其中ΔpSOFA D7将其二分为显著改善组（ΔpSOFA D7≤-3.846%）与改善不足组后纳入。结果显示，在单因素分析中，ΔpSOFA D7改善不足组的死亡风险显著升高（OR = 9.506, 95%CI: 4.861~18.591, P < 0.001）。多因素分析仍表明ΔpSOFA D7改善不足是7~28 d死亡的独立危险因素（OR -2.502, 95%CI: 1.122~5.576, P = 0.025），同时，pSOFA D7每增加1分，死亡风险升高37.4%（OR = 1.374, P < 0.001）（表 2），两者在多因素模型中均具显著性，表明两者均是脓毒症7~28 d死亡风险的独立危险因素。

在验证队列中以训练队列ROC分析确定的ΔpSOFA D7最佳截断值（-3.846）对患者进行分组并进行Kaplan-Meier生存分析。结果显示，两组患者的28 d累积生存率差异具有统计学意义（log-rank检验，P = 0.0006），其中显著改善组（ΔpSOFA D7 ≤ -3.846）的生存结局明显优于改善不足组（ΔpSOFA D7 > -3.846）, 表明ΔpSOFA D7对脓毒症7~28 d死亡风险具有稳定可靠的预测能力（图 3A）。将基于训练队列构建的多因素Logistic回归模型应用于验证队列后，分别计算了各队列的预测概率并进行ROC分析。结果显示，训练队列的曲线下面积（AUC）为0.889（95%CI：0.855~0.923），验证队列的AUC为0.870（95%CI：0.795~0.945），提示模型在验证队列中仍保持较好的区分能力(图 3B)。DeLong检验表明，训练队列与验证队列的AUC差异无统计学意义（P = 0.666），进一步验证了模型在外部队列中具有稳定的预测性能。

A：验证队列基于训练队列ΔpSOFA D7最佳截断值（-3.846%）的生存曲线；B：训练队列和验证队列模型性能比较的ROC分析 图 3 验证队列的性能评估 Fig 3 Performance evaluation in the validation cohort

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本研究通过多中心前瞻性研究系统评估了各重症评分方法及其动态变化率对儿童脓毒症第7~28天死亡风险的预测价值。研究结果证实，多个常用重症评分方法中，pSOFA D7和ΔpSOFA D7对确诊脓毒症第7~28天死亡风险具有较好的预测效能，且通过生存分析和多因素Logistics回归验证了其独立预测价值。这一发现为儿童脓毒症的风险分层提供了重要的时间窗和量化指标参考。

研究发现，第3天的评分及其变化率预测价值有限（AUC=0.537~0.787），而第7天的评分及其变化率，尤其是pSOFA ^[20]，展现出显著的预测优势。这一结果提示，脓毒症发病后的第一周可能是评估治疗反应和预测远期预后的关键观察期。早期的器官功能状态可能更多地反映疾病的初始严重程度和急性期反应，而第7天的状态则更可能体现个体对治疗的综合反应及器官功能恢复的潜在能力^[21]。这与成人研究认为SOFA评分在发病第7天的变化最具预后价值的观点部分一致^[22]。

本研究显示，PRISM Ⅲ、PMODS与PICS评分的变化率对脓毒症7~28 d死亡风险的预测效能有限。这些评分系统主要聚焦于急性期生理紊乱与初始病情严重程度的评估，其指标多反映早期应激状态^[23-25]，既未能充分捕捉器官功能的动态演变过程，也因部分指标对持续性器官功能障碍特异度不足及对远期预后相关的代谢、免疫等维度的覆盖有限^[26-27]，导致其在预测第7~28天死亡方面的效能不足。因此，在疾病进入亚急性期后，此类评分体系的预测效力随时间衰减，难以有效识别因器官功能恢复迟缓或继发并发症所致的高危患儿。

pSOFA评分的动态率变化直接反映了器官功能障碍的时序演变，能够更敏感地捕捉器官功能恢复或恶化的持续进程，因此与远期死亡风险显著相关。第7天改善不足（Δ≥ -3.846%）可能提示患儿存在持续免疫抑制、线粒体功能障碍所致的能量代谢紊乱以及微循环灌注恢复延迟，这些病理生理异常共同阻碍了器官功能的有效修复，从而增加了7~28 d死亡风险^[28-30]。此外，这也提示临床上即使患儿的第7天pSOFA评分, 较基线水平有所下降，仍需警惕患儿在第7~28天内面临的持续死亡风险。

本研究也存在一定局限。近年来，脓毒症的免疫分型逐渐成为研究热点^[31-32]。然而，本研究尚未纳入如HLA-DR等免疫标志物进行联合分析。未来研究可进一步探索免疫分型指标与临床评分系统的整合，构建联合预测模型，以期提升对脓毒症患儿预后评估的效能与精准度。此外，本研究中的重症评分系统（如pSOFA、PELOD-2、PRISMⅢ等）虽均被纳入分析，但其各项组成之间的具体差异，以及这些差异如何影响评分系统对预后的预测效能，尚未深入探讨。后续研究可对各评分系统在不同器官维度、权重分配及计算逻辑等方面进行比较分析，进一步揭示其预测性能差异的内在机制。同时，器官功能评分变化的具体驱动因素（如感染控制效果、宿主免疫状态及治疗强度差异等）仍有待深入分析，其临界值的外部有效性也需在更广泛的人群和不同层级的医疗环境中进一步验证。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  周鹤恬：酝酿和设计研究方案、实施研究、数据分析和解释、统计分析、起草文章；柳颖：数据分析与解释、起草文章、统计分析；章莹莹：采集数据、获取研究经费；陈伟明：获取研究经费；陆国平：对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费