儿童脓毒症是全球儿科重症领域的重大公共卫生问题，全球每年约2 500万儿童受累，5岁以下儿童风险最高，病死率介于4%~50%，半数死亡发生在发病后48~72 h内^[1]。儿童免疫系统发育不成熟，导致脓毒症早期症状常与普通感染混淆，传统生物标志物难以满足早期精准识别的需求^[2]。从脓毒症早期过度炎症反应到后期免疫抑制，免疫细胞亚群的动态变化是免疫状态的直接体现^[3]。近年来，单细胞转录组测序、质谱流式等技术的突破，揭示了儿童脓毒症中多种具有诊断与预后价值的免疫细胞亚群，为突破传统诊疗瓶颈提供了新方向^[4]。本文整合固有免疫与适应性免疫细胞亚群的最新研究成果，聚焦其在儿童脓毒症早期识别、风险分层中的作用，探讨临床转化路径与未来研究方向。

1 儿童脓毒症早期关键免疫细胞亚群特征

儿童脓毒症早期免疫细胞亚群呈现“固有免疫占主导、炎症反应剧烈、免疫抑制启动早”的独特紊乱模式，与成人脓毒症既有共性又存在显著年龄特异度差异^[5]。

1.1 中性粒细胞亚群：固有免疫紊乱的核心标志物

中性粒细胞是机体抗感染的第一道防线。脓毒症中，中性粒细胞募集与迁移功能障碍，未成熟亚群比例升高，成为疾病早期识别的重要线索^[6]。

1.1.1 未成熟中性粒细胞扩增

早期外周血中CD10^dimCD16^dim未成熟中性粒细胞比例显著升高（＞15%）^[5]，这类细胞失去正常的趋化、吞噬和杀菌功能，反而具有轻度免疫抑制作用，是儿童脓毒症早期的特征性亚群；同时血常规可见核左移、毒性颗粒阳性的幼稚粒细胞增多，是临床可快速检测的早期指标^[7]。还有研究发现CD10^-CD64⁺CD16 ^low/-CD123⁺未成熟中性粒细胞亚群，可作为脓毒症早期识别的特异度标志物，与小儿序贯器官衰竭评估（pediatric sequential organ failure assessment，pSOFA）评分（用于评估儿童脓毒症患者器官功能受损程度，是判断病情严重程度及预后的重要指标）正相关^[8]。

1.1.2 成熟中性粒细胞功能异常极化

成熟中性粒细胞呈现"促炎过强但清除不足"的矛盾状态，一方面大量释放活性氧（reactive oxygen species，ROS）、IL-6等促炎因子参与"细胞因子风暴"，另一方面NADPH氧化酶激活受阻、中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）形成异常，导致病原体清除能力受损^[7]。

1.1.3 特异度抑制亚群富集

小鼠Siglec-F⁺中性粒细胞在早期即轻度升高（5%~10%），可通过与Treg相互作用启动脓毒症免疫抑制的早期进程，可参考研发儿童普通感染与脓毒症的潜在亚群标志物^[9]。中性粒细胞表面CD88表达降低与继发感染风险升高密切相关，是免疫抑制的强预测指标^[10]。

1.1.4 表面标志物临床价值

中性粒细胞表面标志物CD64、髓系细胞触发受体-1（TREM-1）具有重要临床意义。CD64生理状态下低表达，细菌感染时受促炎细胞因子刺激显著上调，其表达水平与感染严重程度正相关^[11]。可溶性TREM-1在血清和尿液中的检测对脓毒症早期诊断的敏感度优于CRP和PCT，尤其适用于新生儿脓毒症的鉴别^[12]。

1.2 单核/ 巨噬细胞亚群：早期表型偏移与功能受损 1.2.1 外周血单核细胞功能改变

单核细胞作为连接固有免疫与适应性免疫的桥梁，其亚群改变具有重要临床价值（表 1）。儿童脓毒症早期单核细胞的mHLA-DR（单核细胞人类白细胞抗原-DR）表达即开始降低（虽未达到成人脓毒症的抑制阈值），抗原提呈相关分子（CD80、CD86）表达减少，导致其激活T细胞的能力显著下降，是儿童脓毒症早期适应性免疫启动障碍的核心原因 ^[4]。

1.2.2 巨噬细胞极化偏移

在脓毒症早期组织巨噬细胞（如肺、肝脏巨噬细胞）即被IL-4、IL-10等细胞因子诱导向M2型极化，分泌抗炎因子（IL-10、TGF-β）^[15]。与成人相比，儿童M2极化启动更早，试图"代偿性抑制过度炎症"的早期表现，但易导致后续免疫抑制的快速进展^[16]。

1.3 T细胞亚群：儿童脓毒症适应性免疫功能障碍的突出特征

儿童脓毒症早期T细胞亚群变化与成人差异有统计学意义，突出表现为固有样T细胞特异度激活与经典T细胞早期耗竭倾向。T细胞亚群的失衡，其数量与功能改变直接影响疾病预后^[17]。

1.3.1 CD161⁺固有样CD4⁺T细胞

是儿童特异度细胞亚群，在成人脓毒症中几乎检测不到。儿童脓毒症急性期，CD161⁺固有样CD4⁺T细胞特异度富集并快速释放IFN-γ、IL-17，是早期细胞因子风暴的重要驱动因素，但长期激活会加速T细胞耗竭 ^[18]。

1.3.2 经典CD4⁺/CD8⁺T细胞

脓毒症早期即出现凋亡迹象（caspase-3/8表达升高、Bcl-2表达降低），PD-1、TIM-3等耗竭标志物轻度上调（＜25%）^[19]，但细胞数量无显著减少，与成人早期即出现数量显著下降的特征不同。持续性淋巴细胞减少（＜1.1×10⁹/L）与医院感染发生率及病死率升高显著相关，非存活组患者发病后2~7 d淋巴细胞数量持续减少，死亡风险增加3.5倍^[20]。

1.3.3 调节性T细胞（Treg）

儿童脓毒症早期Treg比例无显著变化（＜5%），Smad2/3通路未激活，与成人早期即出现Treg扩增（＞8%）的特征差异有统计学意义^[21]。但Treg比例升高与28 d病死率独立相关（HR=1.436），其通过分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞增殖，在疾病进展期发挥关键免疫抑制作用^[22]。最新研究发现，早发性脓毒症（EOS）新生儿的Treg细胞频率和Foxp3表达显著降低，且存在更高比例的活化Treg细胞，提示EOS的免疫异常可能在宫内即发生。因EOS死亡的新生儿中，反映Treg处于高度活化或耗竭状态的CD39⁺Treg比例升高，而整合素α4β1⁺Treg比例降低，介导细胞向血管内皮组织迁移的能力下降，提示Treg细胞耗竭和内皮组织归巢功能缺陷与疾病严重程度相关^[23]。

1.3.4 耗竭型T细胞与亚群失衡

耗竭型T细胞（CD4⁺PD-1⁺TIM-3⁺）的出现标志着免疫功能衰竭，其增殖能力下降，IFN-γ分泌减少，与疾病严重程度正相关^[19]。PD-1/PD-L1通路阻断可恢复其功能，为免疫调节治疗提供了靶点^[24]。此外，Th1/Th2比例失衡也是T细胞分化障碍的重要表现，非存活组脓毒症发病后0~7 d外周血Th1/Th2比例持续降低，与ICU相关感染发生率升高显著相关^[25]。

1.4 其他免疫细胞亚群的早期改变 1.4.1 树突状细胞（DC）

数量显著减少，尤其浆细胞样DC亚群，HLA-DR表达下调导致抗原提呈能力受损，影响T细胞活化^[26]，是儿童脓毒症早期适应性免疫启动障碍的重要原因。

1.4.2 自然杀伤（NK）细胞

早期数量正常但功能显著受损，CD3⁺CD56⁺NK细胞毒性降低，穿孔素/ 颗粒酶B表达减少，经PMA / 离子霉素刺激后IFN-γ、TNF-α分泌能力下降，是儿童早期继发感染的潜在原因^[27]。

1.4.3 髓系来源抑制性细胞（MDSCs）

早期即开始扩增，通过抑制T细胞增殖与细胞因子产生加剧免疫抑制，脓毒症发生2周后对T细胞的抑制作用显著增强，是慢性免疫抑制的主要原因^[28]。高维分析研究发现，CD15⁺CD14⁺单核细胞亚群可能代表MDSC样群体，在儿童脓毒症中升高，参与免疫抑制调控^[29]。

1.4.4 B细胞

功能受损同样参与疾病进展，脓毒症患者记忆B细胞耗竭，免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）水平降低，联合检测可提高预后判断准确性^[30]；增殖期B细胞（Ki67⁺B细胞）在儿童脓毒症中升高，可能反映代偿性增殖应对淋巴细胞凋亡 ^[29]。

1.4.5 血小板

早期数量多轻度升高，表面黏附分子（CD62P、CD40L）显著上调，与中性粒细胞、单核细胞形成“血小板-免疫细胞复合物”，介导凝血-免疫紊乱，促进微血栓形成和局部炎症放大 ^[31]。

1.5 免疫效应细胞特征

上述免疫细胞亚群的功能异常可通过其分泌介质与效应特征综合体现，各细胞的生理作用、脓毒症时功能变化及核心介质总结见表 2。

2 免疫细胞亚群的临床应用价值 2.1 早期诊断与鉴别诊断

免疫细胞亚群的诊断效能：CD38^high单核细胞诊断AUC达0.89，显著优于传统标志物^[4]；CD10⁺CD64⁺CD16^lowCD123⁺未成熟中性粒细胞区分感染性与非感染性炎症的特异度＞85%^[8]；固有样CD4⁺T细胞（CD4⁺CD161⁺）作为儿童特异度标志物，为脓毒症与普通感染的鉴别提供了新靶点^[18]。高维分析研究鉴定出4种免疫细胞亚群组合（记忆性调节性T细胞、产IL-17记忆T细胞、CD15⁺CD14⁺单核细胞、增殖期B细胞），诊断AUC＞0.9，显著优于单一标志物^[29]。IL-37作为抗炎细胞因子，脓毒症患儿入院时血清IL-37水平显著高于非脓毒症患儿和健康对照组，可作为辅助诊断标志物^[35]。

2.2 风险分层与预后评估

研究发现，免疫细胞亚群可有效评估病情严重程度与预后：mHLA-DR表达＜60% 或绝对计数＜15 000 AB/C为免疫抑制诊断阈值，此异常可持续至出院后6个月^[15]；Treg比例升高与28 d病死率独立相关（HR=1.436）^[22]；耗竭型T细胞（CD4⁺PD-1⁺TIM-3⁺）比例与疾病严重程度正相关^[19]；非经典型单核细胞持续低比例提示组织修复不足，预示预后不良^[14]；EOS新生儿中CD39⁺Treg比例升高与整合素α4β1⁺Treg比例降低提示疾病严重且预后不佳^[23]。

2.3 治疗靶点与疗效监测

免疫细胞亚群可能成为精准治疗靶点：针对CD38^high单核细胞的抑制剂（78c）已进入基础研究阶段^[4]；PD-1/PD-L1通路阻断可恢复耗竭型T细胞功能；IL-7治疗可有效恢复脓毒症患者淋巴细胞数量，提升免疫功能，在多中心临床试验中显示出良好疗效^[24]；IFN-β治疗可逆转免疫抑制期的I型干扰素应答下降和髓系造血功能受损，为后期治疗提供新思路^[36]。

动态监测免疫细胞亚群变化，如mHLA-DR表达恢复提示免疫功能改善，未成熟中性粒细胞比例下降反映炎症控制有效^[15]；IL-37水平变化可间接反映免疫调节状态，为治疗方案调整提供参考^[35]。

3 临床转化挑战与应对策略

儿童免疫系统发育存在显著年龄差异，不同年龄段免疫细胞亚群参考范围不一，目前缺乏统一的年龄分层标准^[34]；流式细胞术检测流程、抗体组合及数据分析尚未标准化，高端检测技术普及度低，实验室间结果可比性差^[37]；针对病毒、真菌等不同病原体所致脓毒症的免疫亚群特征研究不足^[38]；部分新型亚群检测方法复杂、成本偏高，临床推广受限^[28]。

为此，建议开展多中心横断面研究，建立新生儿（0~28 d）、婴幼儿（1~3岁）、学龄期儿童（4~14岁）的年龄特异度免疫亚群参考区间与脓毒症临界值，形成标准化参考体系^[34]；制定统一检测流程，开发简化床旁流式试剂盒，适配急诊快速诊断需求^[37]。联合多标志物与人工智能构建早期诊断及风险分层模型，提升预测精准度^[39]；发展指尖血、尿液等微创/ 无创样本的免疫细胞亚群检测技术^[8]；明确不同病原体脓毒症的免疫紊乱特征，推动个体化诊疗^[38]。

未来需进一步阐明PD1/PDL1等免疫检查点在儿童脓毒症先天免疫中的调控机制^[35]，完善高维分析技术应用，从单一标志物转向免疫网络诊断模式^[29]。随着检测标准化与年龄特异度参考体系建立，免疫细胞亚群有望成为儿童脓毒症早期诊断、风险分层与精准治疗的关键指标，为改善患儿预后提供新方向。

利益冲突  作者声明无利益冲突