脓毒症与脓毒性休克仍然是儿科临床重要的挑战。脓毒症患儿炎症反应、内皮细胞损伤、凝血功能紊乱等，呈现较高病死率。治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange，TPE）通过设备将患者血液中血浆分离出来或将致病成分（炎症介质、内毒素、损伤相关分子模式等）去除，补充健康血浆或白蛋白等，用于治疗自身免疫性疾病、中毒、代谢性疾病等，也可作为脓毒症相关并发症的辅助治疗。TPE辅助脓毒症治疗始于1979年，Scharfman等^[1]治疗由脑膜炎球菌合并凝血功能障碍。美国单采学会（Committee of the American Society for Apheresis）第9版血浆置换临床应用指南中，TPE治疗脓毒症及脓毒症相关多器官功能障碍推荐为Ⅲ类证据，2A级推荐^[2]。但2020年和2026年儿童脓毒症管理国际指南^[3-4]中, 尚未推荐TPE作为常规治疗方法。

随着技术优化与临床证据的积累，近年来TPE已从探索性治疗逐步成为脓毒症重要的辅助救治手段，并朝着精准化、个体化、智能化方向快速发展。由于脓毒症具有高度异质性，TPE的实际疗效存在明显差异，儿童与成人也存在明显不同^[5]。几项系统性综述和Meta分析认为TPE是一种安全的治疗措施，对脓毒症具有潜在治疗价值，但证据主要来源于成人研究^[6-7]。儿童TPE的应用指征、时机、模式、剂量与置换次数等诸多问题仍然需要探索。

1 TPE的治疗脓毒症的核心机制与方法 1.1 TPE的原理与目标

失控性炎症反应是宿主防御系统激活的复杂过程，脓毒症患者炎症过程特征包括细胞因子释放、炎症细胞聚集、全身内皮系统激活与血管通透性升高、凝血功能障碍等，严重患者最终死于休克或多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）。其中细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）、白三烯、前列腺素和转化生长因子- β（TGF - β）等平衡失控构成脓毒症核心致病机制^[8]。TPE快速清除IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎因子，平衡促炎与抗炎反应、恢复免疫稳态、减少全身炎症反应；改善血管麻痹与微循环障碍^[9]。TPE也通过清除游离或与血浆结合的毒素，补充保护性血浆蛋白（如免疫球蛋白、凝血因子和抗通透性因子）等改善脓毒症^[10-11]。脓毒症合并肝衰竭患者，TPE清除内源性毒素包括芳香族氨基酸、氨、吲哚、酚类等^[2]。因此，TPE的机制并非单一清除，而是多靶点、多环节的病理生理调控。TPE作用集中于以下3个方面：①清除体内的抗原、抗体、免疫复合物及炎症介质。②补充血浆因子包括补体、凝血因子和调理素因子等。③调理免疫状态，改善细胞免疫功能、网状内皮系统功能的恢复等。

脓毒性凝血病一直是重要的临床关注。组织因子（tissue factor，TF）和组织因子途径抑制剂（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）升高与脓毒症患者发生弥散性血管内凝血（DIC）、MODS高度相关，目前尚无针对该环节的特异度治疗方案。血小板减少相关多器官功能衰竭（thrombocytopenia-associated multiple organ failure，TAMOF）的脓毒症患者缺乏ADAMTS13 (含1型血小板反应蛋白基序的去整合素样金属蛋白酶13，a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 13），血液中血管性血友病因子（VWF）活性升高和超大分子VWF的存在。死亡病例的尸检发现，多个器官存在弥漫性微血管血栓形成^[12]。TPE通过清除抗纤溶介质、补充抗凝蛋白、特别是补充ADAMTS13，恢复止血功能、改善凝血功能、缓解微血管闭塞等^{[2, 12]}。Stahl等^[13]观察到TPE显著降低TF和TFPI的循环浓度。对51例诊断24 h内和去甲肾上腺素剂量＞0.4 μg/（kg·min）的脓毒性休克患者, 发现6 h内常规治疗组（未行TPE）TF的相对变化+14（-0.8~+30.4）%（P=0.089），TPE组为-18.3（-32.6~-2.2）%（P＜0.001）。常规组TFPI相对变化在+14.4（-2.3~+30.9）%（P=0.076），TPE组为-20（-32.8~-7.9）%（P＜0.001）。虽然两组TF与TFPI的比值均保持不变，但未TPE组最初24 h内乳酸水平升高，接受TPE的患者均表现出持续乳酸浓度降低。

1.2 TPE的方法

TPE基本方法是通过膜式（membrane TPE，mTPE）和离心式（centrifugal TPE，cTPE）分离血浆和细胞成分，将患者的血浆成分舍弃，然后以同等速度将新鲜血浆、白蛋白溶液、平衡液等血浆代用品回输进体内。mTPE使用中空纤维过滤器，根据分子大小从血液中分离血浆，通常用于血流动力学不稳定时。cTPE依靠离心力根据血液成分之间的密度差异分离血浆，具有更高的血浆去除率，通常在血流动力学稳定的患者中进行^[14]。

单一TPE模式难以覆盖脓毒症全部复杂的临床表型。TPE联合肾替代治疗（renal replacement therapy, RRT）/连续性RRT（continuous RRT, CRRT）、或联合血液吸附等已成为主流选择，实现“大、中、小分子清除+血容量调控+炎症吸附”的协同效应。合并严重心肺衰竭时也可以串联至ECMO，称为序贯或串联疗法（sequential/tandem therapy）^[14-16]。对于脓毒症合并急性肝衰竭患者，TPE联合其他模式形成杂合式人工肝支持，例如TPE联合白蛋白透析、分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)、分级血浆分离和吸附(fractionated plasma separation and adsorption，FPSA)、单通道白蛋白透析(single pass albumin dialysis，SPAD)、和血浆胆红素吸附(plasma bilirubin absorption，PBA)等^{[2, 17-18]}。近年有采用配对血浆吸附滤过(coupled plasma filtration adsorption，CPFA) 治疗成人脓毒症患者的尝试，它综合了血浆分离、血浆吸附、血液滤过等几种血液净化模式，提高大中小分子炎性介质及毒素的清除^[19-21]。由于CPFA滤器需求体外血量较高等原因，儿科鲜有报告。

2 儿童脓毒症TPE疗效的评估

TPE在成人难治性休克、MODS、严重凝血紊乱等患者临床价值已有较充分证据^{[6, 14, 22-24]}。一项系统性综述和Meta分析，合计纳入来自5项随机对照试验（RCT）（n=367）和15项匹配队列研究（n=570）。其中543例脓毒症患者在标准治疗基础上接受TPE治疗，TPE辅助治疗（n=300）短期病死率显著降低（RR 0.59, 95%CI: 0.47~0.74）^[7]。另一项基于MIMIC-Ⅳ数据库分析，与常规组相比，TPE组患者序贯器官衰竭评分评估(sequential organ failure assessment, SOFA)、去甲肾上腺素剂量、凝血酶原时间、丙酮酸脱氢酶、总胆红素、白细胞及未成熟粒细胞随时间推移显著降低，而血小板、红细胞及血红蛋白则显著升高^[22]。

现有TPE治疗儿童脓毒症的临床疗效不如成人明确。虽然TPE能改善部分儿童血流动力学状态和器官功能^[25]，但没有充分证据证明TPE改善儿童脓毒症预后、降低病死率^[3-6]。TPE对儿童脓毒症某些并发症与亚型有效。最近Lee等^[5]系统性综述中，儿科部分有3项RCT和4项观察性研究，合计49 510例患儿中1 026例患儿接受TPE。总体病死率为31%（95% CI: 22.7~39.3），是否TPE与病死率无显著关联（RR 1.1, 95% CI: 0.59~2.07）。采用离心式或膜式TPE的患儿在死亡风险方面亦差异无统计学意义。去除血浆后选择新鲜冰冻血浆（FFP）与FFP+白蛋白回输，病死率差异无统计学意义。

在非血小板减少性多器官功能衰竭（thrombocytopenia-associated multiple organ failure，TAMOF）脓毒症患儿，TPE可能带来更多危害（RR 2.23, 95% CI: 1.93~2.57）。至今至少有3项研究发现TPE治疗合并TAMOF的脓毒症患儿有效^{[12, 26-27]}。Sevketoglu等^[26]对42例TAMOF患儿接受TPE后降低28 d病死率（27% vs. 70%；P=0.004）。Fortenberry等^[27]在81例合并TAMOF患儿中，经变量分析（RR 0.45；95%CI: 0.23~0.90）和倾向匹配评分校正后（RR 0.46；95%CI: 0.22~0.97），均显示TPE降低病死率。2026年儿童脓毒症及脓毒性休克国际指南中，专家组认为合并TAMOF的脓毒症患儿，目前尚无充分证据支持是否采用TPE治疗，亟需开展设计严谨的RCT研究，以明确TPE能否提高生存率或改善器官功能^[4]。

TPE对脓毒症合并噬血性淋巴组织细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytics, HLH）/巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）患儿有效^[28-29]，但仍然需要更多询证。TPE是儿童脓毒症或其他原因合并肝衰竭常用的辅助治疗，帮助患者渡过肝衰竭危险期，并为自体肝脏功能恢复创造条件或作为肝脏移植的”桥梁”^[30-31]。

3 进一步临床研究和未来发展方向

TPE在儿童脓毒症中的应用仍存在瓶颈：①高质量大样本的RCT不足，多数证据来自回顾性队列与小样本前瞻性研究。②应用指征与终止标准未统一，启动时机、强度、疗程与效率判断缺乏量化标准，仍然高度依赖经验。③小年龄患儿技术门槛高，血管通路建立困难、抗凝与凝血监测难度大。TPE的使用应根据当地医疗资源和专业水平进行个体化决策。在今后临床研究中，可以从以下方面着手。

3.1 基于脓毒症动态生物标志物变化的精准干预时机

近年的研究确定了脓毒症亚表型。亚表型不仅可以区分预后，而且能通过识别由特定基因组和转录组等介导的功能或病理生物学机制^[32-33]。建立以重要细胞因子、内皮损伤、免疫指标和器官功能指标为核心的预警与分层体系。通过实时监测IL-6、降钙素原、内皮损伤标志物，结合器官功能评分包括儿童器官功能障碍评分-2（pediatric logistic organ dysfunction score 2，PELOD-2）、儿童SOFA评分(pediatric SOFA，pSOFA)、Phoenix评分等，实现早期识别和合理的启动时机，并进行方案的动态调整包括频次、置换剂量。实现从“经验救治”到“预测救治”的转变。

3.2 探索新一代TPE技术

当前TPE技术多为非选择性置换。随着TPE血浆分离器或滤器的更新发展，探索新型亲和材料的设备，逐步替代传统TPE模式。例如国内Gao等^[34]报道一项小型多中心临床研究观察到双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular adsorption system, DPMAS）联合半量血浆置换用于儿童肝衰竭，可以达到全量血浆置换的疗效，并降低了不良反应，节省了血浆用量。

3.3 发展儿科专用设备与智能化管理

低预充、快启动、小型化的儿科专属TPE设备研发需要引起重视。配套自动化容量平衡、实时凝血监测与智能抗凝调节，降低并发症风险。结合人工智能（AI）的体外循环闭环管理系统，实时预警低血压、出血与凝血等事件。

3.4 重视标准化体系建设与不良反应监测

多中心儿科脓毒症TPE的RCT研究，明确其对病死率、器官恢复时间、机械通气与PICU住院时长净获益情况。加快统一适应证、禁忌证、操作流程，推动规范化普及。也需要关注TPE辅助脓毒症不良反应和对治疗药物（例如抗生素）的影响。除血管通路相关并发症外，最常见的不良反应为低钙血症、稀释性凝血功能障碍、过敏反应等^[35]。抗生素等特定药物需根据其分布容积、蛋白结合率及TPE的时机来进行调整决定。

总之，TPE在儿童脓毒症中辅助治疗地位已走向核心挽救手段。TPE在难治性休克、严重凝血紊乱、和某些亚型儿童脓毒症中，具有改善预后、降低病死率的价值，但询证不足。今后儿科重症医学应在规范指征、严控风险的基础上，积极开展多中心临床研究。

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