对于心脏骤停（cardiac arrest, CA）患者，复苏后脑损伤是致死致残的主要原因，因此早期精准的神经功能评估至关重要，既可避免对于有脑复苏希望的患者过早放弃治疗而导致本可避免的死亡，又能及时识别无复苏可能的患者以减少无效治疗。然而准确神经功能评估一直是心肺复苏领域的难题，目前指南推荐多模态评估策略，即联合临床检查、神经电生理、影像学方法和生物标志物等进行综合评判^[1-2]。生物标志物因检测方便、可获得定量结果备受关注，神经特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）是临床应用最早、研究证据最多的生物标志物，但存在缺乏统一阈值、易受溶血因素影响等局限性，为此研究者致力于开发在心脏骤停后早期具有更好预测性能的标志物，包括泛素羧基末端水解酶、微管相关蛋白2、神经纤维丝轻链、Tau蛋白、钙结合蛋白S100β（serum 100 calcium-binding protein β, S100β）、胶质纤维酸性蛋白等，每种标记物各有优劣，本文系统汇总国内外相关研究，分析不同生物标志物的预测性能与临床转化价值，并进一步探讨未来研究的方向与发展趋势。

1 中枢神经系统解剖结构与脑损伤生物标志物关系

中枢神经系统由神经元和神经胶质细胞等多种细胞类型构成，其正常功能依赖于这些细胞之间的协同作用。CA后中枢神经系统发生弥漫性损伤，导致不同类型细胞受损并释放相应的生物标志物，其中NSE、泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin c-terminal hydrolase-L1, UCH-L1）和微管相关蛋白2（microtubule associated protein 2, MAP-2）来自神经元胞体；神经纤维丝轻链（neurofilament light chain, Nf-L）和Tau蛋白来自神经元轴突；钙结合蛋白S100B（serum 100 calcium-binding protein B, S100B）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）来自星形胶质细胞。此外，炎症因子及微小核糖核酸（micro ribonucleic acid, miRNA）亦具有作为中枢神经系统损伤生物标志物的潜力。

2 神经元胞体受损释放的标志物 2.1 神经特异性烯醇化酶

NSE主要存在于成熟神经元和神经内分泌细胞中，是一种糖酵解酶，其相对分子质量约为78 000^[3]。CA后神经元损伤或凋亡，胞体内NSE释放进入脑脊液并透过受损的血脑屏障进入血液循环。NSE是临床应用最早、目前应用最广泛、研究证据最多的脑损伤生物标志物，也是国内外指南和共识唯一推荐的标志物^[4-5]。然而其临床应用仍然面临两大挑战，缺乏最佳检测时间节点和统一阈值，这种不一致性限制了其预测结果的可比性和可靠性。早在2006年Zandbergen等^[7]提出自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）后1~3 d血清NSE浓度超过33 µg/L即提示神经功能不良^[6]，但后续研究发现该标准假阳性率达29%。临床实践中更强调高特异性阈值在决策中的关键意义，以确保预测”不良预后”的可靠性，避免因误判而过早撤除生命支持治疗。后续研究发现复苏后48 h NSE大于46.7 μg/L、53.7 μg/L的特异性分别为95%和96%，而超过100 µg/L时特异性更可高达98%；相反若72 h内NSE持续低于17 µg/L则基本可排除严重脑损伤的可能，提示预后相对良好^{[8, 9]}。造成上述阈值差异的主要原因，在于不同研究采用的检测方法、样本处理流程及采样时间点不尽一致。此外NSE还存在于红细胞中^[3]，溶血会导致NSE假性升高，特别是接受体外心肺复苏的患者中此问题更为显著。通过监测溶血指数或游离血红蛋白筛查并排除明显溶血的样本，或对结果进行校正，可显著提高NSE检测的准确性^[9-11]。Czimmeck等^[9]即弃用了部分溶血指数大于50的样本，以60 μg/L为阈值获得94%的特异性，高于未去除溶血样本时92%的特异性。除了绝对值，NSE的动态变化趋势也有较强的预测价值，最新前瞻性研究证实ROSC后24~72 h NSE水平持续升高高度提示预后不良，曲线下面积（area under curve，AUC）达0.92，预测性能显著优于单个时间点^[12]。

2.2 泛素羧基末端水解酶L1

UCH-L1是一种泛素化过程中的水解酶，参与异常蛋白质的清除，保护神经元结构，相对分子质量约26 000。UCH-L1高表达于脑神经元，约占脑神经元蛋白总量的5%^[13]。神经损伤发生后，UCH-L1被大量释放，因分子量小而快速穿过血脑屏障。另有研究指出UCH-L1释放后可通过特定的转亚硝基化通路进一步加重神经元损伤，即被S-亚硝基化的UCH-L1可将NO基团转移至细胞周期依赖性激酶5（Cdk5），后者再将NO基团转移至调控线粒体裂变的GTP酶Drp1，引发Drp1结构和功能异常，最终导致线粒体过度裂变 ^[14]。

研究表明UCH-L1在CA后早期具有良好的预测价值，尤其在复苏后48 h内表现优于NSE。基于目标温度管理（target temperature management, TTM）队列的研究显示，UCH-L1在CA后24 h预测6个月按脑功能表现分级（cerebral performance category，CPC）为3-5级划分的不良神经功能结局的AUC达0.85~0.87，显著高于同期NSE的0.75~0.80^[15]。荟萃分析进一步证实，复苏后48 h UCH-L1预测同一结局的AUC达0.88，在同期检测的NSE、S100B、GFAP、Tau等生物标志物中表现最佳^{[8, 16]}。然而至72 h UCH-L1的预测优势逐渐减弱，AUC降至0.86，与NSE水平接近^[15]。这一动态变化与其血清半衰期较短（约6~12 h）密切相关，使其在早期迅速释放并达到峰值，但也限制了其对持续性损伤的反映能力^{[8, 17]}。但研究结论存在异质性，Wihersaari等^[18]在一项前瞻性观察研究中发现，UCH-L1在24 h和48 h预测12个月不良预后的AUC均低于0.7，与NSE差异无统计学意义。结果差异可能源于研究人群特征及终点指标的不同。此外，UCH-L1在胰腺、肾脏等外周组织亦有较高表达，若患者合并多器官损伤，可能导致假阳性升高而干扰判读；同时目前也缺乏统一的诊断阈值，各研究间阈值差异较大，限制了其临床推广与应用。

2.3 微管相关蛋白2（MAP-2）

MAP-2是一种神经元特异性蛋白，主要位于树突和胞体中，参与细胞骨架的形成并介导微管与肌动蛋白间作用，可用于评估神经元结构完整性^[19-20]。既往研究显示MAP-2在神经退行性疾病和脑损伤中出现含量和磷酸化水平的改变；同时MAP-2还可激活细胞凋亡、炎症通路进一步加重神经损伤^[21-22]。动物研究发现CA后24 h内MAP-2水平急性降低，反映神经元和突触结构破坏。研究进一步证实CA后全脑缺血引发细胞内钙稳态失衡，Ca²⁺浓度持续升高激活钙蛋白酶，进而大量降解MAP-2^[23]。目前MAP-2在CA领域尚无人群研究，未来可以进一步探索在CA患者中的变化趋势。

3 神经元轴突受损释放的标志物 3.1 神经纤维丝轻链

Nf-L是神经元丝蛋白（neurofilament, NF）中最小的一种亚基，分子量为68 000，主要参与NF的组装，维持轴突的形态稳定。轴突受损后，血液Nf-L水平显著升高。

Nf-L作为标志物具有准确性高、稳定性好的优势，不良预后患者Nf-L水平显著升高，并持续保持较高水平。研究指出Nf-L在CA后24、48、72 h预测准确度均优于NSE、UCH-L1等标志物，且预测AUC均高于0.9（见表 1），展现出良好的临床应用前景^{[8, 16]}。Nf-L良好预测性能可能与以下两个方面有关，首先Nf-L主要存在于神经元，具有高度的组织特异性；另一方面，大脑灰质（神经元胞体聚集部位）对缺血缺氧较为敏感，大脑白质（神经元轴突聚集部位）对缺血缺氧耐受能力相对较强，白质受损往往提示更广泛和更严重的神经损伤。Velly等^[24]基于磁共振成像的研究发现，CA后白质损伤程度比灰质对远期神经功能结局具有更强的预测价值，从另一方面证实了源自轴突的Nf-L可能比源自胞体的NSE更具预后判断优势。然而Nf-L的临床转化仍面临挑战，主要体现在样本类型与检测方法的不统一。现有研究使用的体液包括脑脊液、血浆和血清，检测平台涵盖不同灵敏度的酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assays, ELISA）和单分子免疫阵列（Single molecule array, Simoa），导致绝对数值差异显著，难以建立通用的诊断阈值；此外，Nf-L的基础水平存在人群异质性，例如随年龄增长而升高^[25]，进一步影响结果解读。因此，未来研究亟需推动采样流程与检测技术的标准化，并结合年龄、肾功能等影响因素建立分层参考范围，以实现Nf-L从科研工具向临床常规检测的转化。

3.2 Tau蛋白

Tau蛋白是一种主要存在于神经元轴突的微管相关蛋白，在众多微管相关蛋白中含量最高，对微管的形成和稳定性维持具有关键作用。早期研究主要聚焦于Tau在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的病理机制及其作为生物标志物的价值，近年来其研究范围已拓展至多种神经系统疾病。基础研究表明，Tau不仅是结构蛋白，还可作为致病因子直接参与神经损伤过程：在缺血缺氧等应激条件下，Tau在多个特定位点发生异常磷酸化，转化为多种磷酸化形式（如p-Tau181、p-Tau231等），导致其与微管解离，继而聚集形成不溶性蛋白聚集体，破坏神经元细胞骨架完整性，并干扰轴突内的物质运输与信号传导，最终加剧神经元功能障碍和死亡^[26-27]。

近年研究发现，Tau蛋白及其磷酸化形式（p-Tau）在评估CA脑损伤方面具有重要价值。CA后，神经元经历急性缺血缺氧损伤，Tau蛋白在24 h内迅速发生磷酸化，形成多种磷酸化亚型（如p-Tau181、p-Tau231）。在这一时间窗内，p-Tau水平急剧升高，能灵敏反映轴突损伤的初始病理变化，Ashton等研究显示24 h p-Tau181预测不良神经预后的AUC高达0.96，表现出极强的早期判别能力^[28]。然而，随着再灌注和细胞修复机制启动，磷酸化Tau在后续阶段逐渐被蛋白磷酸酶去磷酸化，动物实验已证实48 h后p-Tau水平显著下降^[29]，导致其预测效能快速衰减。与此相对，总Tau（t-Tau）可以反映神经元轴突整体破坏程度的指标，在损伤后持续释放入脑脊液和血液，在48 h达到高峰并维持稳定。临床研究显示，此时t-Tau水平与不良预后强相关，预测AUC达0.89，显著优于NSE等传统标志物，且不良预后患者t-Tau中位数约为100 pg/mL，而良好预后者几乎检测不到^{[6, 30]}。进一步分析表明，t-Tau在48至72 h的预测性能保持稳定（AUC持续为0.89），呈现稳定的预测性能^[28]。Tau蛋白在损伤后早期快速磷酸化、后期去磷酸化的动态变化，使p-Tau成为早期预后判断的理想指标，而t-Tau在中后期更稳定地反映神经元整体损伤，二者实现时序互补。

4 神经胶质细胞受损释放的标志物 4.1 钙结合蛋白S100β

S100β主要存在于星形胶质细胞中，早期研究发现其对CA后脑损伤有一定的标志物价值。入院时S100β对三个月神经结局的预测AUC值约为0.83，24 h阈值为0.7μg/L的预测特异性达98%，与NSE相近，体现其一定的预测潜能^[31-32]。但不同研究之间的阈值差异较大，目前也没有统一界值推荐，且S100β半衰期相对较短，仅不足2 h，使得其水平在CA后达峰值后快速下降，难以为临床提供稳定的预测信息。另一方面，指南中提到因S100β较差的敏感性和难以实现多模态协同效应而不建议单独使用^{[8, 31, 33]}。

4.2 胶质纤维酸性蛋白

GFAP主要存在于星形胶质细胞，相对分子质量为50 000，参与胶质细胞的活化与增生，在近年被广泛研究作为CA后脑损伤的生物标志物^[34]。研究表明，GFAP在损伤后早期即显著升高，能比NSE更迅速地反映神经损伤的发生，24 h其预测不良神经预后的AUC达0.88，优于同期NSE的0.75，显示出更优的早期判别能力^[15]。文献报道，不良预后患者在CA后48 h GFAP浓度中位数多在1 000 pg/mL以上，显著高于良好预后组，提示其具有良好的风险分层价值^{[8, 16, 30]}。然而，GFAP的临床应用仍面临挑战，其基础水平受多种因素影响，与年龄呈正相关，与肾功能呈负相关，导致人群间异质性较大，难以建立统一的诊断阈值；此外，GFAP可能受溶血等样本干扰因素影响，进一步影响检测准确性，限制了其在临床实践中的推广^{[15, 17]}。

5 其他标志物 5.1 炎症因子

炎症因子主要包括白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）、白细胞介素10（interleukin 10, IL-10）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor -α, TNF -α）等。这些因子可参与免疫调控的脑损伤进程^[35]，同时其水平与患者结局相关，有一定的预测价值，但由于诱发炎症的影响因素较多，这些标志物特异性较差，目前临床转化上存在困难^[36-41]。

5.2 微小核糖核酸

miRNA是一类非编码RNA分子，与靶mRNA结合以调控基因表达。CA引发的全身缺氧缺血会对脑组织在内的多处组织器官造成损伤，影响体内代谢活动，进而改变miRNA水平。近年研究评估了多种miRNA的标志物潜能，其中miR-124和miR-191-5p表现相对突出，在CA后48 h的预测AUC均接近或超过0.90^[43-44]。深入研究发现不同miRNA在不良预后患者中的表达趋势并不一致，如miR-124升高而miR-191-5p降低，反映了脑损伤后复杂的基因调控网络变化^[43-44]。尽管miRNA展现出一定的预测潜能，但现有研究多为单中心小样本研究，证据等级较低^[45-47]，临床指南也尚无明确推荐miRNA作为标志物。未来应考虑开展大规模验证研究，系统分析miRNA的标志物价值。

6 生物标志物联合使用

不同生物标记物的预测性能如表 1所示，单一标志物往往仅反映脑损伤的某一特定病理环节，难以全面覆盖CA后复杂的病理生理过程。为此近年出现将标志物联合使用的尝试，以期提高预后预测准确性。Ebner等将不同来源的UCH-L1和GFAP联合使用，证实联合后预测性能优于二者单独使用，在24、48、72 h AUC均达0.90^[15]。进一步研究则将Nf-L、GFAP、UCH-L1和Tau四种标志物联合使用，发现这一组合具有早期预测价值，12、24 h AUC均超过0.92^[30]。另一方面，有研究提出可将炎症因子与其他标志物组合的改良方法，如IL-6和GFAP联合可较好区分损伤程度，AUC可达0.92^[42]。

本文系统探讨了CA后脑损伤的多种血液生物标志物，揭示其病理生理机制并评估预测性能与临床转化潜力。NSE作为最早应用且被多版指南采纳的标志物，虽广泛应用但仍受限于缺乏统一阈值及易受溶血干扰等问题，亟需新型标志物补充或替代。近年研究表明，UCH-L1、GFAP和p-Tau在早期即显著升高，具备快速反映神经损伤的优势，而Tau和Nf-L在48~72 h表现出稳定且高精度的预测能力，成为后续研究的重点方向。然而当前研究多停留于单中心、小样本阶段，各研究在样本采集、检测方法及不良预后判定时间点上存差异有统计学意义，难以形成全球公认的临床标准，未来需通过大规模、多中心临床试验建立标准化检测流程，并结合年龄、肾功能等影响因素制定分层阈值，推动高价值生物标志物从科研向临床精准转化，最终实现对CA患者脑损伤的个体化评估与预后指导。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突