肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是调节血压与体液平衡的核心内分泌轴。近年研究发现，RAS的异常激活不仅与高血压、心力衰竭等慢性疾病相关，在脓毒症、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、创伤性脑损伤等重症的发病机制中发挥关键驱动作用^[1]。尤其是经典途径介导的促炎、促纤维化效应与非经典途径的保护性作用失衡，与多器官功能障碍及患者预后密切相关。本文聚焦RAS双重调控机制，系统解析其分子机制、临床转化潜力及未来研究方向，以期为靶向干预策略提供理论依据。

1 RAS概述 1.1 RAS的经典途径

RAS通过肾素催化血管紧张素原生成血管紧张素（angiotensin, Ang）Ⅰ，再经血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）转化为AngⅡ，后者是经典途径的核心效应分子^[1]。AngⅡ通过血管紧张素1型受体（angiotensin type 1 receptor, AT1R）介导多重生理效应：包括刺激醛固酮分泌、增强交感活性、诱导血管收缩及血压升高^[1-2]。而ACE/AngⅡ/AT1R经典轴的过度激活通过上调中性粒细胞和巨噬细胞的趋化性和活化、促进促炎细胞因子分泌、诱导氧自由基生成以及内皮结构改变，以适应组织细胞缺氧状态，最终导致氧化应激和内皮功能障碍^[3]，从而促进炎症反应及组织纤维化，并进一步加重器官功能障碍。相反，AngⅡ与血管紧张素2型受体（angiotensin type 2 receptor, AT2R）结合后，可拮抗AT1R的病理作用，通过激活一氧化氮（nitric oxide, NO）/环磷酸鸟苷通路改善内皮功能，并上调ACE2/Ang1-7/Mas受体（Mas receptor, Mas R）轴活性，发挥血管舒张、抗炎及抗纤维化等保护效应^[4]。

1.2 RAS的非经典途径

RAS非经典途径以Ang1-7、Ang1-9及Alamandine为核心，通过拮抗经典途径的病理效应发挥保护作用。Ang1-7主要由ACE2催化AngⅡ生成，也可由ACE水解Ang1-9产生。Ang1-7与MasR结合后，通过抑制NF-κB核转位，下调促炎因子表达；同时激活内皮型一氧化氮合酶，促进NO生成，介导血管舒张、抑制氧自由基生成、改善内皮功能、抗氧化应激，并在心、脑、肾等重要器官的缺血/再灌注损伤中发挥组织保护作用^[5-6]。Ang1-9由AngI经ACE2转化而来，通过激活AT2R触发利钠和一氧化氮释放，从而发挥血管舒张、降压和心脏保护作用，并减轻炎症、抑制细胞增殖和纤维化，并与Ang1-7协同拮抗心脏肥大与炎症损伤^[7]。

AngⅢ与AngIV作为AngⅡ的下游代谢产物，亦参与非经典调控。AngⅢ经氨肽酶水解AngⅡ生成，对AT1R具有高亲和力，但对AT2R呈选择性激活；AngⅢ进一步经丙氨酰氨肽酶裂解生成AngIV，后者通过AT4R介导心脏保护、促尿钠排泄及血管舒张等有益效应^[5]。Alamandine是近年发现的非经典途径新成员，由AngⅡ或Ang1-7脱羧生成，通过Mas相关G蛋白偶联受体成员D（Mas-related G-coupled receptor D, MrgD）发挥效应。Alamandine/MrgD轴可抑制AngⅡ诱导的心肌肥大、心肌纤维化及促炎信号通路，与Ang1-7/MasR轴协同增强心血管保护作用^[7]。

1.3 RAS的双重调控：生理平衡与病理失衡

在正常生理状态下，经典途径（ACE/AngⅡ/AT1R轴）与非经典途径（ACE2/Ang1-7/MasR轴、ACE2/Ang1-9/AT2R轴）共同构成一套精密的拮抗平衡系统^[1]。前者主要介导短期血流动力学调节（如维持血压、水盐平衡），后者则通过负反馈机制限制前者的过度激活，发挥抗炎、抗增殖及组织保护作用。二者在功能上相互拮抗、在表达上相互调控，共同维持血管张力、体液稳态及组织微环境平衡。当这一平衡被打破——如感染、缺血、机械创伤等应激状态下，经典轴过度激活，而非经典轴功能相对或绝对抑制——即形成RAS功能“右移”，驱动炎症风暴、氧化应激及器官纤维化，最终导致多器官功能障碍^[8]。因此，RAS双重调控轴的动态平衡不仅是机体维持生理稳态的重要基石，更是多种重症疾病发生发展的核心病理基础。

2 RAS与脓毒症：从病理机制到AngⅡ的临床应用

脓毒症中RAS的异常激活是早期病理过程的关键驱动因素，通过AT1R激活髓系细胞导致活性氧的产生、NF-κB的激活以及促炎细胞因子和干扰素的产生，与多器官功能障碍及不良预后密切相关^[9]。Hirano等^[10]研究证实，脓毒症中泡沫细胞（即吞噬大量脂肪的巨噬细胞或平滑肌细胞）的肾素（前体）受体激活可导致RAS过度活化，而肾素（前体）受体拮抗剂通过抑制全身炎症反应，显著提高脓毒症模型动物的存活率。有临床回顾性队列研究进一步表明，脓毒症患者若在发病前接受血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）或血管紧张肽Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB）预处理，其90 d病死率显著降低，提示RAS抑制可能具有预防性保护作用^[11]。

脓毒性休克的病理核心为血管张力崩溃，通常肾素升高和ACE降低，以及AngI向AngⅡ的转化减少，从而形成相对AngⅡ缺陷的状态，其病死率显著高于普通脓毒症^[12-13]。尽管去甲肾上腺素在休克复苏中的核心地位明确，其高剂量不良反应限制了剂量递增策略。研究提示，联合辅助血管活性药物（如血管紧张素Ⅱ）较持续上调去甲肾上腺素剂量更具临床优势。目前尚无充分证据支持特定药物的普适性方案^[14]。临床前研究显示，AngⅡ在脓毒症动物模型中可有效逆转低血压，其全身及局部血流动力学效应与去甲肾上腺素相当^[15]。值得注意的是，AngⅡ对急性肾损伤患者儿茶酚胺抵抗性血管舒张性休克具有显著临床益处，可改善肾灌注、降低肾脏替代治疗风险并降低28 d病死率^[16]，这为其临床应用提供了理论依据。同样的，已被证实在不同感染性休克动物模型中，Ang1-7可通过限制IL-6、NO的产生，减少肾脏、肺和肝脏损伤，以及通过抑制IκB激酶通路从而抑制炎症反应来改善脓毒症诱导的器官损伤^[13]。

ATHOS^[17]与ATHOS-3^[18]临床实验验证了AngⅡ在脓毒性休克中的疗效与安全性。其他研究也显示，AngⅡ治疗可使严重血管舒张性休克（APACHE Ⅱ评分 > 30）患者的平均动脉压显著升高，并提高28 d生存率，尤其对血浆AngⅡ水平低于50 pg/mL的重症患者效果更显著^[19]。然而，ATHOS-3试验主要终点为短期血压改善，其对长期病死率的影响仍需更大规模研究验证^[18]。基于上述证据，AngⅡ已在欧美获批作为儿茶酚胺难治性休克患者的二线血管加压药^[20]。未来需进一步探索AngⅡ的最佳剂量、给药时机及与其他疗法的联合应用策略，以实现精准化治疗。

3 RAS与新型冠状病毒疾病（COVID-19）：ACE2失衡与肺损伤

严重COVID-19患者常出现ARDS，其病理机制与RAS的失衡密切相关。SARS-CoV-2通过结合ACE2受体入侵宿主细胞，导致ACE2功能障碍，破坏ACE2/ACE的平衡，进而引发经典途径（AngⅡ/AT1R轴）过度激活与非经典途径（Ang1-7/MasR轴）抑制^[21]。ARDS患者支气管肺泡灌洗液中ACE水平升高而血清ACE2活性降低，AngⅡ蓄积进一步加剧血管通透性增加、肺水肿及炎症反应^[22]。尸检研究显示，COVID-19肺组织呈现弥漫性肺泡损伤、间质纤维蛋白沉积及AT2R增生，提示RAS紊乱直接参与肺纤维化进程^[23]。

非经典途径的Ang1-7/MasR轴可通过激活MAPK/ERK信号通路，促进抗炎因子（如IL-10、TGF-β）分泌，并增强巨噬细胞吞噬功能以清除病原体^[24]。此外，Alamandine通过MrgD受体激活AMPK-NO通路，抑制NF-κB介导的细胞因子风暴，同时降低活性氧水平，减轻肺纤维化^[25]。非经典途径的保护作用在COVID-19中被显著抑制，研究表明补充Ang1-7或Alamandine可通过减轻COVID-19患者的肺纤维化并改善肺功能展现出治疗潜力^[26-27]。

然而，目前尚无靶向RAS的药物用于COVID-19治疗。未来研究需聚焦以下方向：（1）开发ACE2激动剂或重组ACE2以恢复ACE2/Ang1-7轴功能；（2）探索MasR或MrgD受体特异性激动剂，抑制AngⅡ/AT1R的促炎效应；（3）联合抗病毒与RAS调控策略，阻断“细胞因子风暴”并延缓肺纤维化进展。这些干预手段或为COVID-19及相关肺损伤提供新的治疗突破口。

4 RAS在肾功能障碍中的作用

RAS的异常激活是急性肾损伤和慢性肾脏病发生发展的核心机制。研究表明，RAS的长期激活导致肾缺氧、血管收缩、肾小球硬化和肾小球间质纤维化^[28]。

4.1 RAS与急性肾损伤的病理关联

急性肾损伤患者中，血管紧张素原和AngⅡ的表达及尿分泌显著增加，且与肾小管坏死程度和急性肾损伤风险呈正相关^[29]。动物实验证实，肾缺血-再灌注损伤后，肾内AngⅡ水平升高，通过激活AT1R触发多重病理效应：(1)激活NF-κB通路，促进TNF-α、IL-1等促炎因子释放及单核细胞趋化蛋白-1表达，驱动炎性细胞浸润^[30]；(2)通过G蛋白偶联受体-磷脂酶C通路诱导肾血管收缩及血流动力学紊乱^[30]；(3)增强氧化应激与细胞凋亡，直接损伤肾小管上皮细胞^[31]。值得注意的是，AT1R在肾细胞与淋巴细胞中的差异性激活可能介导相反的效应：肾细胞AT1R活化加剧损伤，而淋巴细胞AT1R激活可能发挥保护作用^[32]。

4.2 RAS在急性肾损伤向慢性肾脏病转变中的作用

急性肾损伤后RAS的持续激活是慢性肾损伤进展的关键驱动因素。动物研究表明，缺血-再灌注损伤后AT1aR缺失可减轻慢性肾小管间质损伤，提示靶向AT1R可能阻断急性肾损伤向慢性肾脏病的转化^[33]。此外，在临床前模型中观察到，AngⅡ通过上调TGF-β1及胶原基因（Col1a1、Col3a1）表达，促进肾纤维化，AT1R拮抗剂氯沙坦可抑制其表达从而减轻肾纤维化；而非马沙坦可抑制半胱天冬酶-3介导的细胞凋亡，减少炎性因子释放，并改善肾小管结构修复，显著降低慢性肾脏病风险^[34]。

4.3 临床证据与干预策略

临床研究显示，在缺血性损伤导致急性肾损伤24 h后进行螺内酯治疗可以改善肾脏炎症并减缓发展为慢性肾脏病^[28]，急性肾损伤患者出院后长期使用ACEI或ARB可降低15%全因死亡率，并延缓慢性肾脏病进展^[35]。然而，危重症患者中RAS抑制剂的应用时机（如急性期或恢复期）及剂量仍需个体化评估，以避免低血压等潜在风险。

RAS在肾功能障碍中的双重角色（损伤与潜在保护）提示需精准调控干预策略。未来研究应聚焦：(1)开发肾组织特异性AT1R拮抗剂；(2)联合激活非经典途径（如ACE2/Ang1-7轴）以增强抗纤维化效应；(3)利用尿血管紧张素原等生物标志物动态监测RAS活性，指导个体化治疗。

5 RAS在创伤性脑损伤中的作用及干预策略

创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是由机械外力引发的神经病理学改变，其继发性损伤（如神经炎症、细胞凋亡及轴突变性）与局部RAS的异常激活密切相关。研究表明，大脑通过独立于全身RAS的局部系统生成AngⅡ等活性分子，其病理效应主要集中于AT1R的过度激活^[36]。抑制AT1R可缓解血管收缩、氧化应激及神经炎症，同时激活AT2R信号通路，改善微循环和神经保护功能，从而减轻继发性缺血损伤^[37]。

5.1 RAS参与TBI的病理机制

RAS参与TBI的病理机制包括：(1)AT1R的非配体依赖性激活：机械损伤直接激活AT1R，诱导氧化应激及促炎因子释放，导致神经元死亡及血脑屏障的破坏^[38]；(2)神经炎症与小胶质细胞活化：AT1R通过NOX2依赖性机制激活小胶质细胞，加剧神经炎症及星形胶质细胞增生^[39]；(3)血管再生障碍：AngⅡ通过AT1R抑制血管内皮生长因子介导的血管修复，延缓损伤后组织重建^[36]；(4)线粒体功能障碍：多巴胺能神经元中AT1R/AT2R失衡导致超氧化物累积，损害细胞呼吸并诱发神经元凋亡^{[36, 40]}。

5.2 非经典途径的神经保护潜力

TBI后脑内ACE2表达下调导致AngⅡ蓄积及Ang1-7减少。重组人ACE2或Ang1-7治疗可恢复ACE2/Ang1-7轴功能，抑制NLRP3炎症小体激活、减少神经细胞焦亡，并促进血管新生^[41]。小鼠控制性皮质撞击模型显示，损伤后6 h内皮下注射Ang1-7可缩小病灶体积、减少小胶质细胞活化，其效应可被MasR拮抗剂A779阻断^[42]，Ang1-7还通过增强巨噬细胞吞噬能力及调节性表型极化，加速炎症消退和组织修复^[42]。

5.3 靶向RAS治疗TBI的证据

动物研究表明，AT1R拮抗剂可显著减轻TBI后脑损伤，如在小鼠牵拉损伤模型中坎地沙坦通过抑制IL-1β、TNF-α及caspase-3活性，减少血脑屏障的通透性及神经细胞死亡，并在损伤后3 d内维持脑血流稳定^{[38, 43]}。控制性皮质撞击模型显示，低剂量坎地沙坦（0.1 mg/kg）可改善神经功能、减少中性粒细胞浸润和小胶质细胞活化，且不引起低血压；而中高剂量（0.5~1.0 mg/kg）因血压下降可能加重脑缺血，提示剂量精准调控的重要性^[44]。临床观察发现，TBI前使用ACEI可能通过缓激肽蓄积而加重脑水肿，导致病死率升高^[45]，但局部给予坎地沙坦可降低颅内压并改善血脑屏障的功能^[46]，表明给药途径的差异显著影响疗效。

5.4 未来研究方向

(1) 局部给药策略：开发Ang1-7或ACE2激动剂的脑靶向递送系统，避免全身不良反应；(2)剂量优化研究：开展ARB联合实时血压监测的临床试验，平衡神经保护与心血管风险；(3)多靶点联合治疗：探索AT1R拮抗剂与抗炎/抗氧化药物的协同效应，提升TBI综合管理效果。

6 小结与展望

RAS在急危重症中通过经典途径（ACE/AngⅡ/AT1R轴）与非经典途径（ACE2/Ang1-7/MasR轴、Alamandine/MrgD轴）的双重调控机制，分别介导促炎/促纤维化效应和抗炎/器官保护作用。这种动态失衡是脓毒症、ARDS、急性肾损伤及TBI等疾病多器官功能障碍的核心病理基础，为临床干预提供了关键靶点。

未来研究应包括；(1)机制解析：深入阐明RAS在急危重症中的动态调控网络，尤其是经典与非经典途径的交互作用；(2)精准诊断：开发基于多组学的RAS活性标志物（如ACE2/ACE比值、Ang1-7水平），构建早期预警体系；(3)靶向药物：研发非经典途径激动剂（如MasR/MrgD激活剂）及组织特异性AT1R拮抗剂，优化疗效与安全性；(4)个体化治疗：结合遗传特征与疾病表型，制定RAS调控的精准策略（如AngⅡ补充治疗与ACEI的时序应用）；(5)转化协同：推动基础研究与临床实践的多学科协作，加速RAS靶向疗法向危重症管理的转化。

总之，RAS研究的深化将揭示危重症的病理本质，并为开发新型诊疗工具、实现精准医学提供关键突破点。

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