钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCBs)是临床上最常用的一类降压药物，美国中毒控制中心2021年数据显示CCB中毒致死占心血管药物中毒死亡的54%^[1]。国内单中心2014—2021年数据显示CCBs中毒病死率达28.8%^[2]。氨氯地平因使用广泛成为CCB中的主要致毒药物，也是CCBs中致死最多的药物，死亡原因多与顽固性低血压、多器官衰竭或心源性休克相关^[3]。目前国内外对于氨氯地平中毒文献报道散见，以个案报道为主，深入探讨其临床及血流动力学特点的研究罕见。本文详细描述了使用升压药物治疗的11例氨氯地平中毒患者的救治过程和临床结局，总结其临床和血流动力学特点，为临床救治此类患者提供借鉴和参考。

1 资料与方法 1.1 研究对象

基于江苏省苏北人民医院的住院病历信息管理平台，根据ICD-10疾病编码，回顾性分析2018年1月1日至2024年12月31日连续收治的氨氯地平中毒的患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)有明确的短期内过量服用氨氯地平史，或通过毒物检测明确氨氯地平过量；(3)有CCB中毒的临床表现，且伴有休克需要血管活性药物维持血压。排除标准：(1)有氨氯地平以外的其他CCB过量；(2)数据缺失，无法获得预后信息者。

本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，经苏北人民医院医学伦理委员会批准(伦理号：2024KY073)，并在www.chictr.org网站注册(注册号：ChiCTR2400083687)。因本研究为回顾性研究，数据收集和分析时匿名处理，故知情同意得以豁免。

1.2 数据采集

利用医院电子病历系统收集患者的相关资料，包括性别、年龄、基础病史、中毒原因和剂量、临床表现等。收集诊治过程中的生命体征、呼吸支持情况、其他器官功能支持、血管活性药物使用情况、血气分析、液体平衡、血流动力学指标包括中心静脉压(central venous pressure, CVP)、脉波指示剂连续心排血量监测(pulse indicator continuous cardiac output, Picco)结果、超声心动图表现及下腔静脉宽度等。收集患者中毒主要相关治疗，如洗胃、血液净化、钙剂、脂肪乳、大剂量胰岛素等；收集诊疗过程中相关检查检验，如肌钙蛋白I、N末端B型利钠肽前体、尿素氮、肌酐、胆红素、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶等。收集患者住院时间、出院存活情况等。

1.3 统计学方法

使用SPSS 26.0软件进行统计分析。符合正态分布或近似符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(Q₁, Q₃)]描述；分类变量采用频数(n)和构成比(%)表示。非正态分布资料的相关性分析采用Spearman秩相关分析方法。

2 结果 2.1 一般情况

研究期间共收治氨氯地平中毒患者18例，14例就诊时存在低血压(66~94/34~54 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，其中需使用升压药的患者11例纳入分析。所有患者均为故意服药，年龄30~80岁，56.6(46, 68)岁，其中女性9例(81.8%)，既往合并高血压8例(72.7%)。除1例服药量不详(10号病例，未提供中毒病史，通过毒物检测确定)，其余患者服用氨氯地平药量140~1120 mg，5例合并服用其他药物(见表 1)。服药至就诊间隔时间为1.4~48 h，中位时间为6(4，24)h。头晕、乏力(5/11)、上腹不适及恶心呕吐(4/11)、意识模糊(3/11)为常见临床表现，1例患者主要表现为胸闷气喘。

2.2 治疗过程及预后

除1号患者拒不配合、11号患者初始未提供中毒史未进行洗胃外，9例患者接受洗胃治疗(81.8%)。1~5号患者病情及休克相对较轻，单纯使用去甲肾上腺素升压，血液净化仅使用血液灌流(hemoperfusion, HP)，呼吸支持使用普通氧疗或高流量氧疗。解毒方面1~5号患者中，4例使用钙剂、2例使用大剂量胰岛素，5例均使用脂肪乳(见表 1)。5例患者中均发生轻度心肌损伤，4例肾功能异常，3例轻度肝功能异常，均快速恢复(见表 2)。

6~11号病例休克均较为严重，去甲肾上腺素最大使用量1.1~3.2 μg/(kg·min)，均联合使用特利加压素(均使用至最大剂量160 U/h)，8和10号病例还联合使用肾上腺素静脉泵入(表 3)。6例患者均使用了钙剂、大剂量胰岛素和脂肪乳进行解毒。除9号病例单独使用HP，5个病例均联合使用连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)，其中有3例联合使用血浆置换(PE)，1例(10号)因严重急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)和休克，使用了静动脉体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)治疗^[4]。除11号病例呼吸支持使用高流量氧疗，6~10号病例均进行了气管插管有创通气(胸片和CT提示肺部明显渗出)，除9号病例行气管切开外，其余未行气管切开。除循环和呼吸功能外，6例重度休克患者中不同程度急性肾损伤、心肌损伤及肝功能损害各有5例发生，其中7号病例发生合并肝脏影像学改变的肝功能衰竭^[5]。11例重度氨氯地平中毒患者病程中器官功能最差值如表 2所示。

11例患者中，存活9例，存活率81.8%。1~5号休克相对较轻患者，住院时间较短为2~5 d，均存活出院。6号患者住院仅1 d，家属主动放弃出院。7~10号病例住院21~30 d。8号患者经救治休克及ARDS缓解，家属救治不积极，最终死于肺部感染。

2.3 血流动力学相关情况

11例患者中10例患者有CVP数据，除1号和5号病例首个CVP ≤10 mmHg，其余8例患者首个CVP均较高(15~22 mmHg)。7~11号5例重度休克患者有完整的床旁超声资料，均提示左心高动力状态、左室流出道速度时间积分升高、下腔静脉增宽及右心增大(见表 3)。CVP与超声下腔静脉宽度具有良好的一致性。4例重度休克患者(7号、9~11号)有完整的Picco数据，均提示心排指数(cardiac index, CI)显著增加(与超声结果一致)，而外周血管阻力显著降低。6例患者有上腔静脉血血氧饱和度(superior vena cava oxygen saturation, S_CVO₂)数据，除2例首次S_CVO₂低于70%，4例升高达80.2%~93.3%，符合分布性休克特点。重度休克病例血管活性药物使用时长为5~11 d，显著长于轻度休克患者的2~4 d。

表 4中显示了9例患者一周内CVP和液体平衡情况，可见CVP和液体平衡有较明显的相关性。2、5和11号病例首个CVP较高，实现液体负平衡后CVP均显著下降，与较短的血管活性药物使用时间和住院时长相关。7~10号4例患者高CVP持续时间较长，与较长时间的血管活性药物使用和住院时长(21~30 d)相关。其中，8号病例因家属原因拒绝行CRRT，导致液体负平衡实现较晚。9号患者前两天液体正平衡超过5 000 mL，入院第3天发生严重ARDS，予V-A ECMO联合CRRT，第4天实现液体负平衡，最终存活。

3 讨论

氨氯地平是一种二氢吡啶类CCB，因其显著的血管选择性特性而广泛用于高血压和心绞痛的治疗。目前国内外氨氯地平中毒文献以个案报道为主，多数重点探索了不同治疗方法对中毒的疗效，如大剂量胰岛素、钙剂、脂肪乳剂、血浆置换、ECMO等。休克是严重氨氯地平中毒的突出表现，但目前深入探索其血流动力学特征的研究罕见。冯辉斌等^[6]报道了一例有创血流动力学数据[CI: 3.1 L/(min·m²)，CVP 5 mmHg]，Hung等^[7]报道了一例低排低阻病例(CI: 1.2 L/(min·m²)，肺毛细血管楔压22 mmHg)，余有少量个案通过超声心动图评估心脏功能。近年发表的相关专家共识主要关注氨氯地平的解毒治疗，血流动力学相关内容较少^[8-9]。本研究收集了11例使用升压药的中毒患者的临床和较完整的血流动力学资料(CVP、Picco及超声心动图等)，可能是目前关于氨氯地平中毒血流动力学数据最为详实的研究之一。

氨氯地平通过抑制L型钙通道，降低细胞内钙水平，导致血管阻力降低，对平滑肌的作用大于心肌。过量后主要表现为周围血管扩张以及反射性心动过速^[10]，严重中毒患者心脏功能会受到抑制，从而影响心肌和传导系统^[11]。虽然国内外有个案报道氨氯地平导致左心收缩功能显著下降^{[7, 12-14]}，但左心功能保留或者处于左心高动力状态的报道亦多见^[15-18]。本研究发现高排低阻是重度氨氯地平中毒常见的血流动力学状态，11例均未见左心抑制，提示氨氯地平中毒致休克以血管舒张为主要机制，即使大剂量中毒氨氯地平对血管的选择性仍显著高于心肌。高心排缘于左心功能相对保留同时心脏射血阻力下降，显示出分布性休克的特点。与多数休克ScvO₂显著下降不同，本研究中多个病例初始ScvO₂显著升高，提示过量氨氯地平致微循环动静脉短路显著增加，氧在微循环未充分利用，而当循环趋于稳定时，ScvO₂逐步下降至正常水平^[19]。

高CVP和右心增大是本研究发现的氨氯地平中毒的重要血流动力学特征。除Haughey等^[18]报道1例中毒患者超声提示左心功能正常右心稍扩大，经VV-ECMO治疗一周存活；邓旻等^[20]描述了一例中毒患者24 h后CVP为15 cmH₂O，国内外其他文献中罕有类似报道。高CVP和右心增大提示存在右心高负荷，笔者推测与以下机制有关：氨氯地平导致外周血管扩张及动静脉分流，静脉回流及肺动脉血流显著增加，同时氨氯地平选择性地扩张肺毛细血管输入侧的血管，而毛细血管后血管扩张不明显，从而导致矛盾性肺动脉压力升高，右心负荷增加，CVP显著升高^[21]。本研究发现肾脏、肝脏和心肌是氨氯地平中毒最常见的受损器官，除严重休克低灌注外，右心高负荷及高CVP导致的肝脏淤血、肾脏静脉回流障碍可能也是重要诱因。

氨氯地平引起的非心源性肺水肿近年来引起了临床的重视，是引起患者呼吸衰竭和有创通气的主要原因。多数研究推测其发生机制主要与氨氯地平选择性地扩张肺毛细血管输入侧的血管有关，遗憾的是这些研究中罕有同时分析血流动力学特征。我们推测右心高负荷与非心源性肺水肿有类似的发生机制，即在肺血流量增加的情况下，氨氯地平选择性地扩张肺毛细血管输入侧的血管，导致跨毛细血管静水压增加，诱发间质性水肿，而液体过负荷可能是加重因素^[21]。

值得注意的是，本研究中重症病例表现为高排低阻及肺部渗出，同时经过抗休克，液体负平衡后好转，能否诊断为高输出量心力衰竭(high-output heart failure, HOHF)值得临床思考。HOHF定义为心指数升高的心力衰竭[通常为 > 4 L/(min·m²)]，是一种与全身血管阻力降低相关的罕见表型心力衰竭^[22]，常见的病因包括肥胖、肝脏疾病、动静脉分流、肺部疾病、骨髓增殖性疾病、慢性贫血、脓毒症、甲状腺功能亢进和硫胺素缺乏等^[23-24]。全身血管阻力降低是HOHF的主要病理生理基础，可由全身外周血管扩张或动静脉分流引起^[25]。除高排低阻外，其特点还包括体循环淤血、肺动脉高压、ScvO₂升高、充盈压升高、氧耗量增加及心室重构等。因氨氯地平是急性病程，除心室重构不考虑及左心充盈压未能获得，其他方面均符合HOHF的临床特点，值得临床进一步观察和探索。

治疗方面，本研究遵循相关共识，对于重症病例积极使用血液净化、钙剂、大剂量胰岛素及脂肪乳剂等，甚至ECMO等进行救治，因无法设置对照组，难以评判具体某一种治疗对氨氯地平中毒的疗效^[26]。但本研究发现重度氨氯地平中毒液体管理有其独特性，因常合并显著休克和外周血管扩张，相关共识推荐进行积极的液体复苏，较多个案报道在治疗初期存在明显液体正平衡。本研究发现重症病例CVP和液体平衡有较明显的相关性。对于首个CVP较高的病例，实现液体负平衡后CVP均显著下降，与较短的血管活性药物使用时间和住院时长相关。早期过度的液体复苏则可能恶化病情，加剧高CVP和肺水肿，如本研究中9号病例前2日正平衡超过5 000 mL，导致呼吸循环显著恶化，需要ECMO救治，后经积极液体负平衡。一些个案报道在早期液体复苏后，及时实现液体负平衡，从而获得了良好的预后。

Lindeman等^[21]发现发生非心源性肺水肿的所有病例在24 h内接受了明显的液体复苏，晶体液为主中位数达6 (0.7,  7.0)L，并分析液体过载是发生肺水肿的重要因素。结合本研究结果，对于高排低阻合并高CVP的中毒患者，临床应谨慎进行液体复苏，积极使用升压药物，早期实现液体负平衡，有利于休克控制和病情缓解。本研究11例患者，最终存活9例，2例因其他原因家属未积极救治，提示氨氯地平中毒有时虽然病情危重，但若积极救治总体预后良好。

本研究存在一些局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，最终纳入样本量较小，虽然本研究未发现有左心明显抑制患者，但不排除样本量增大后出现的可能。其次，本研究提出的液体管理理念，在高排低阻和高CVP患者中可能是适用的，但若出现显著低心排或无CVP明显升高的情况，恰当的管理方法仍有待探索。最后，本研究主要关注氨氯地平，结果可能不一定适用于其他CCB中毒。由于CCB中毒发病率较低，且多病情危重，较难进行前瞻性对照研究，一些治疗方法难以进行对比，需临床进一步观察探索。

综上所述，休克是重度氨氯地平中毒患者突出表现，左心抑制并不常见，常表现出高排低阻的血流动力学状态，且多合并右心增大，CVP升高。对于CVP升高的患者，谨慎进行液体复苏，积极使用升压药物，早期实现液体负平衡，有利于休克控制和病情缓解。氨氯地平中毒常合并肾脏、心肌和肝脏损伤，可积极血液净化及药物干预，必要时体外生命支持，总体预后良好。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  王兵侠、谈定玉：研究设计、病例收集、数据整理、论文撰写；王辰龙，吕锦绣：病例收集、数据整理；孙家艳：研究设计、研究指导、数据整理、论文修改