2026, Vol. 35
引用本文 |
2. 浙江大学医学院附属第二医院外科重症医学科, 杭州 310009;
3. 杭州市第九医院呼吸内科, 杭州 311200;
4. 杭州市第九医院科研部, 杭州 311200;
5. 杭州师范大学附属医院急诊科, 杭州 310015;
6. 杭州市第九医院中医科, 杭州 311200;
7. 浙江大学医学院附属第二医院重症医学科, 杭州 310009;
8. 多脏器衰竭预警与干预教育部重点实验室(浙江大学), 杭州 310009
2. Department of Surgical Intensive Care Medicine, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China;
3. Department of Respiratory Medicine, Hangzhou Ninth Hospital, Hangzhou 311200, China;
4. Department of Scientific Research, Hangzhou Ninth Hospital, Hangzhou 311200, China;
5. Department of Emergency Medicine, Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University, Hangzhou 310015, China;
6. Department of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou Ninth Hospital, Hangzhou 311200, China;
7. Department of Critical Care Medicine, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China;
8. Key Laboratory of Multiple Organ Failure (Zhejiang University), Ministry of Education, Hangzhou 310009, China
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis, IPA）作为一种严重的肺部真菌感染，其高病死率一直是临床关注的焦点[1-2]。据本团队既往研究[3]，发现IPA患者的院内病死率高达51.3%，其不仅给患者及其家庭带来巨大的痛苦，还给医疗系统带来沉重的负担。
近年来，多项研究发现IPA死亡与多种临床因素之间存在关联，包括年龄大于60岁、接受化疗、胸腔积液、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）升高、中性粒细胞减少、皮质类固醇使用、半乳甘露聚糖（galactomannan, GM）水平升高、肾功能衰竭和播散性扩散等[4-5]。此外，IPA合并重症流感[6-7]或新型冠状病毒感染[8]时，病死率更是显著增加。尽管关于IPA患者死亡危险因素的研究已取得诸多进展，但仍存在较大争议，具体如下：（1）既往多项研究提示混合感染为IPA死亡独立危险因素[9-10]，但也有研究发现其与实体肿瘤IPA患者死亡不相关[11]；（2）在机械通气的影响方面亦呈现矛盾性，有些研究发现机械通气是IPA患者死亡的危险因素[12-13]，但在一些危重患者的研究中却未观察到两者相关。这些争议可能与研究人群的异质性、样本量大小及诊断标准不一致等相关[14]。为此，本研究通过回顾性分析IPA患者的临床特征及预后相关因素，以期发现导致IPA患者预后不良的可干预因素，为临床诊疗和改善预后提供一定的参考意义。
1 资料与方法 1.1 研究对象本研究为病例对照研究，选取在2013年1月至2023年10月期间入住浙江大学医学院附属第二医院，且其下呼吸道标本培养为曲霉菌阳性的患者为研究对象。纳入标准须满足下列条件之一：（1）按照2019年版《EORTC/MSG》诊断标准[15]，符合至少1项宿主因素（如血液恶性肿瘤、器官移植、长期免疫抑制等）和1项临床表现（致密影、空洞等特征性影像表现）；（2）按照Blot临床算法诊断标准[16]，同时具备以下四项：曲霉菌培养阳性、相关的临床症状（如难治性发热、胸痛、咯血等）、影像学异常、存在宿主风险因素。排除标准：（1）年龄 < 18周岁；（2）按照Blot的临床算法诊断标准，考虑定植；（3）住院24 h内自动出院或死亡；（4）慢性肺曲霉菌病；（5）过敏性支气管肺曲霉菌病；（6）病历资料或临床资料记录不完整。
该研究已通过浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会批准[（2024）伦审研第（0614）号]。鉴于本研究为回顾性研究，符合豁免患者知情同意要求。
1.2 数据收集通过电子病历系统收集患者的临床资料，包括：（1）一般情况：年龄、性别、身体质量指数、吸烟史、饮酒史等；疾病严重程度评分如入院时序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment, SOFA）评分、急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation, APACHE）-Ⅱ评分、查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity index, CCI）评分及肺炎严重程度指数（pneumonia severity index, PSI）评分等，以及既往基础疾病如糖尿病、慢性肺部疾病等；（2）临床特征（入院时的临床症状和影像学、细菌学依据考虑IPA时的临床数据被收集）：①呼吸道症状：发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等；②检验指标：血常规、生化、降钙素原（procalcitonin, PCT）、CRP、D二聚体、GM送检比例（纳入的临床诊断IPA所有患者中行GM检查送检的百分比）、痰培养、病毒PCR检测；③影像学表现：肺部CT结果等等；（3）合并症：脓毒症、脓毒性休克、呼吸衰竭、中性粒细胞缺乏、合并肺部感染的发生；（4）治疗措施：抗真菌以及其他支持辅助，如连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）和机械通气治疗等。患者被分为生存组和死亡组，对上述所收集的数据进行对比分析。
1.3 统计学方法使用SPSS 25.0（IBM Corporation）进行数据处理，正态分布连续性计量资料以平均值±标准差（x±s）表示，组间比较采用Student t检验。非正态分布连续性计量资料以中位数和四分位间距[M(Q1, Q3)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用百分比（%）表示，并根据情况采用Pearson χ2检验或Fisher精确检验进行分析；采用了均值插补法来处理缺失值。采用二元Logistic回归进行单因素、多因素分析，纳入单因素中P＜0.10的变量进行多因素分析（向前LR法），并计算优势比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI），筛选出IPA患者死亡的独立相关因素。所有统计学检验均为双尾检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 IPA患者的基本特征本研究发现下呼吸道标本曲霉菌培养阳性共568株，经过相应纳排标准（见图 1），最终IPA患者为233例，符合《EORTC/MSG》和Blot诊断标准的临床IPA患者分别为110例（47.2%）和123例（52.8%）；其中生存组113例（48.5%），死亡组120例（51.5%）。患者年龄为26~97岁[（67.54±13.18）岁]；男性166例（71.2%），女性67例（28.8%）；与生存组相比，死亡组年龄更高[（65.33±12.37）岁vs.（69.62±13.63）岁, P=0.013]，创伤占比更高（15.8% vs. 5.3%，P=0.009），其CCI评分、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、PSI评分均更高（均P＜0.05）。IPA患者常见基础病是主要是肺部疾病，其他依次为实体肿瘤﹑糖尿病以及慢性心功能不全等；当患者合并肺部感染、呼吸衰竭、脓毒症、脓毒性休克及中性粒细胞缺乏，病死率明显增加（均P＜0.05）。见表 1。
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| 图 1 研究参与者入选流程图 Fig 1 Flow chart of patient enrollment |
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| 指标 | 总体(n=233) | 生存组(n=113) | 死亡组(n=120) | 统计值 | P值 |
| 年龄a | 67.54±13.18 | 65.33±12.37 | 69.62±13.63 | 2.511 | 0.013 |
| 年龄b | 1.366 | 0.243 | |||
| ≥65岁 | 145(62.2) | 66(58.4) | 79(65.8) | ||
| ＜65岁 | 88(37.8) | 47(41.6) | 41(34.2) | ||
| 男性b | 166(71.2) | 77(68.1) | 89(74.2) | 1.031 | 0.310 |
| 季节分布b | 2.172 | 0.538 | |||
| 春 | 78(33.5) | 39(34.5) | 39(32.5) | ||
| 夏 | 33(14.2) | 15(13.3) | 18(15.0) | ||
| 秋 | 42(18.0) | 24(21.2) | 18(15.0) | ||
| 冬 | 80(34.3) | 35(31.0) | 45(37.5) | ||
| BMI（kg/m2）c | 21.47(19.56, 23.96) | 20.90(19.23, 24.19) | 21.64(20.00, 23.98) | -1.448 | 0.148 |
| 既往吸烟史b | 101(43.3) | 52(46.0) | 49(40.8) | 0.637 | 0.452 |
| 既往饮酒史b | 72(30.9) | 36(31.9) | 36(30.0) | 0.094 | 0.759 |
| 基础疾病b | |||||
| 糖尿病 | 49(21.0) | 27(23.9) | 22(18.3) | 1.083 | 0.298 |
| 慢性肾脏疾病 | 22(9.4) | 9 (8.0) | 13(10.8) | 0.560 | 0.450 |
| 结缔组织病 | 38(16.3) | 19(16.8) | 19(15.8) | 0.041 | 0.840 |
| 慢性肝病 | 17(7.3) | 5(4.4) | 12(10.0) | 2.674 | 0.102 |
| 慢性肺部疾病 | 63(27.0) | 37(32.7) | 26(21.7) | 3.619 | 0.057 |
| 高血压 | 76(32.6) | 36(31.9) | 40(33.3) | 0.058 | 0.810 |
| 冠心病 | 35(15.0) | 16(14.2) | 19(15.8) | 0.128 | 0.721 |
| 慢性心功能不全 | 40(17.2) | 14(12.4) | 26(21.7) | 3.522 | 0.061 |
| 脑血管意外 | 17(7.3) | 5(4.4) | 12(10.0) | 2.674 | 0.102 |
| 器官移植 | 4(1.7) | 2(1.8) | 2(1.7) | 0.000 | 1.000 |
| 血液系统恶性肿瘤 | 10(4.3) | 5(4.4) | 5(4.2) | 0.000 | 1.000 |
| 实体肿瘤 | 62(26.6) | 34(30.1) | 28(23.3) | 1.360 | 0.244 |
| 创伤 | 25(10.7) | 6(5.3) | 19(15.8) | 6.729 | 0.009 |
| 合并症b | |||||
| 合并肺部感染 | 143(61.4) | 53(46.9) | 90(75.0) | 19.381 | ＜0.001 |
| 呼吸衰竭 | 170(73.0) | 72(63.7) | 98(81.7) | 9.505 | 0.002 |
| 脓毒症 | 193(82.8) | 78(69.0) | 115(95.8) | 29.410 | ＜0.001 |
| 脓毒性休克 | 106(45.5) | 15(13.3) | 91(75.8) | 91.851 | ＜0.001 |
| 中性粒细胞缺乏 | 31(13.3) | 6(5.3) | 25(20.8) | 12.159 | ＜0.001 |
| 病情严重程度c | |||||
| CCI | 5.00(3.00, 6.50) | 4.00(3.00, 6.00) | 5.00(4.00, 7.75) | -2.955 | 0.003 |
| APACHEⅡ评分 | 10.00(7.00, 16.00) | 8.00(6.00, 10.00) | 15.00(10.25, 22.00) | -8.761 | ＜0.001 |
| SOFA评分 | 4.00(2.00, 8.50) | 2.00(1.00, 4.00) | 8.00(4.00, 11.00) | -8.783 | ＜0.001 |
| PSI评分 | 124.00(105.00, 139.00) | 106.00(87.00, 121.50) | 137.00(124.25, 149.00) | -10.102 | ＜0.001 |
| 注：a为x±s，b为例（%），c为M(Q1, Q3)；BMI为身体质量指数，CCI为查尔森合并症指数，SOFA为序贯性器官衰竭评分，APACHEⅡ为急性生理学和慢性健康评价Ⅱ，PSI为肺炎严重程度指数 | |||||
总IPA患者中，超过半数有高热（> 38.5℃）。与生存组相比，死亡组中高热（57.5% vs. 44.2%, P=0.043）更常见；死亡组呼吸困难更常见（P＜0.001）；影像学更易表现弥漫性改变及胸腔积液，但咳嗽及结节影更少见（P均 < 0.05）。见表 2。
| 指标 | 总体(n=233) | 生存组(n=113) | 死亡组(n=120) | 统计值 | P值 |
| 高热 | 119(51.1) | 50(44.2) | 69(57.5) | 4.090 | 0.043 |
| 临床症状 | |||||
| 咳嗽 | 110(70.5) | 63(82.9) | 47(58.8) | 11.930 | 0.001 |
| 胸痛 | 9(3.9) | 4(3.5) | 5(4.2) | 0.000 | 1.000 |
| 呼吸困难 | 182(78.1) | 65(57.6) | 117(97.5) | 54.402 | ＜0.001 |
| 咯血 | 25(10.7) | 11(9.7) | 14(11.7) | 0.227 | 0.634 |
| 影像学检查 | |||||
| 结节 | 131(56.2) | 80(70.8) | 51(42.5) | 18.933 | ＜0.001 |
| 空洞 | 40(17.2) | 25(22.1) | 15(12.5) | 3.791 | 0.052 |
| 空气新月征 | 4(1.7) | 4(3.5) | 0(0.0) | 2.479 | 0.115 |
| 晕轮征 | 9(3.9) | 5(4.4) | 4(3.3) | 0.008 | 0.927 |
| 实变或磨玻璃改变 | 174(74.7) | 75(66.4) | 99(82.5) | 8.006 | 0.005 |
| 胸腔积液 | 154(66.1) | 54(47.8) | 100(83.3) | 32.813 | ＜0.001 |
与生存组相比，死亡组白细胞计数、中性粒细胞计数及红细胞分布宽度值升高更明显（均P＜0.05），而淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白、红细胞压积、白蛋白水平降低更明显（均P＜0.05）；总胆红素、乳酸脱氢酶、谷氨酸-丙酮酸转氨酶、谷氨酸草酰乙酸转氨酶、尿素氮、肌酐、D-二聚体、PCT及CRP升高更明显（均P＜0.05）。见表 3。
| 指标 | 总体(n=233) | 生存组(n=113) | 死亡组(n=120) | 统计值 | P值 |
| 血液常规检查 | |||||
| 白细胞计数(×109/L) a | 9.90(6.40, 15.00) | 8.60(6.00, 13.20) | 11.25(7.33, 15.45) | -2.490 | 0.013 |
| 红细胞压积b | 33.34±8.12 | 34.73±7.44 | 32.03±8.53 | -2.565 | 0.011 |
| 血红蛋白b | 110.93±27.98 | 115.97±25.31 | 106.18±29.60 | -2.707 | 0.007 |
| 血小板计数(×109/L) a | 160.00(97.50, 221.00) | 184.00(140.50, 245.50) | 118.50(76.50, 175.50) | -5.826 | ＜0.001 |
| 淋巴细胞计数(×109/L) a | 0.67(0.33, 1.04) | 0.87(0.47, 1.17) | 0.49(0.24, 0.92) | -4.670 | ＜0.001 |
| 中性粒细胞(×109/L) a | 8.36(5.06, 13.26) | 7.15(4.76, 11.30) | 10.23(6.42, 14.45) | -3.007 | 0.003 |
| 红细胞宽度a | 14.10(13.05, 15.55) | 13.80(12.80, 15.30) | 14.30(13.30, 16.10) | -2.807 | 0.005 |
| 生化指标 | |||||
| 白蛋白(g/L) b | 30.19±5.58 | 31.63±5.81 | 28.84±5.02 | -3.917 | ＜0.001 |
| ALT(U/L) a | 30.00(20.00, 53.50) | 25.00(16.50, 45.00) | 35.00(23.00, 67.00) | -3.352 | 0.001 |
| AST(U/L) a | 34.00(23.00, 64.50) | 27.00(20.00, 38.00) | 41.00(30.00, 89.25) | -5.466 | ＜0.001 |
| 尿素氮(mmol/L) a | 7.66(5.18, 13.99) | 5.89(4.54, 9.79) | 10.39(6.52, 18.23) | -5.486 | ＜0.001 |
| 乳酸脱氢酶(U/L) a | 288.00(225.00, 474.00) | 250.00(207.00, 319.75) | 383.00(274.00, 659.00) | -6.337 | ＜0.001 |
| 总胆红素(μmol/L) a | 12.00(7.90, 19.40) | 10.30(7.05, 16.15) | 14.00(8.65, 23.83) | -3.212 | 0.001 |
| 肌酐(μmol/L) a | 74.40(54.00, 121.50) | 64.00(52.50, 79.50) | 86.50(55.28, 139.83) | -3.406 | 0.001 |
| C-反应蛋白(mg/L) a | 54.00(17.65, 139.55) | 41.40(11.35, 114.60) | 69.90(28.00, 147.05) | -3.038 | 0.002 |
| PCT(ng/mL) a | 0.62(0.15, 2.48) | 0.32(0.09, 0.97) | 0.98(0.18, 4.39) | -3.547 | ＜0.001 |
| D-二聚体(mg/L) a | 1 890.00(960.00, 3 790.00) | 1 315.00(647.50, 2 162.50) | 2 690.00(1 430.00, 7 640.00) | -5.658 | ＜0.001 |
| 血GM送检c | 153(65.7) | 81(71.7) | 72(60.0) | 3.522 | 0.061 |
| 血GM阳性c | 81(52.9) | 45(55.6) | 36(50.0) | 0.472 | 0.492 |
| 注：a为M(Q1, Q3)，b为x±s，c为例（%）；AST为谷氨酸-丙酮酸转氨酶，AST为谷氨酸草酰乙酸转氨酶，PCT为降钙素原，GM为半乳甘露聚糖检测 | |||||
与生存组相比，行机械通气、白蛋白治疗、CRRT治疗的患者预后更差（P＜0.001）；使用伏立康唑治疗的患者生存比例更高（93.4% vs. 83.1%，P=0.048）。见表 4。
| 指标 | 总体(n=233) | 生存组(n=113) | 死亡组(n=120) | 统计值 | P值 |
| 伏立康唑 | 135(88.2) | 71(93.4) | 64(83.1) | 3.912 | 0.048 |
| 激素 | 113(48.5) | 54(47.8) | 59(49.2) | 0.044 | 0.833 |
| 白蛋白 | 146(62.7) | 43(38.1) | 103(85.8) | 56.786 | ＜0.001 |
| CRRT | 47(20.2) | 4(3.5) | 43(35.8) | 37.691 | ＜0.001 |
| 机械通气 | 125(53.6) | 21(18.6) | 104(86.7) | 108.481 | ＜0.001 |
| 注：CRRT为连续肾脏替代治疗 | |||||
基于上述单因素分析，采用向前LR法多因素Logistic回归分析发现，IPA死亡发生的独立预后相关因素包括高PSI评分（OR=1.065，95%CI: 1.031~1.100，P＜0.001）、脓毒性休克（OR=10.894，95%CI: 3.549~33.442，P＜0.001）、中性粒细胞缺乏（OR=12.414，95%CI: 1.394~110.517，P=0.024）和机械通气（OR=4.631，95%CI: 1.489~14.402，P=0.008）。见表 5。
| 变量 | 单变量 | 多变量 | |||
| OR(95%CI) | P值 | OR(95%CI) | P值 | ||
| 年龄 | 1.026(1.005~1.047) | 0.014 | |||
| 慢性肺部疾病 | 0.568(0.316~1.020) | 0.058 | |||
| 慢性心功能不全 | 1.956(0.963~3.972) | 0.063 | |||
| 创伤 | 3.355(1.288~8.738) | 0.013 | |||
| CCI | 1.129(1.031~1.238) | 0.009 | |||
| APACHEⅡ得分 | 1.277(1.189~1.372) | ＜0.001 | |||
| SOFA评分 | 1.509(1.350~1.688) | ＜0.001 | |||
| PSI评分 | 1.091(1.066~1.116) | ＜0.001 | 1.065(1.031~1.100) | ＜0.001 | |
| 合并肺部感染 | 3.396(1.951~5.912) | ＜0.001 | |||
| 呼吸衰竭 | 2.537(1.391~4.625) | 0.002 | |||
| 脓毒症 | 10.321(3.873~27.503) | ＜0.001 | |||
| 脓毒性休克 | 20.501(10.329~40.692) | ＜0.001 | 10.894(3.549~33.442) | ＜0.001 | |
| 中性粒细胞缺乏 | 4.693(1.846~11.929) | 0.001 | 12.414(1.394~110.517) | 0.024 | |
| 伏立康唑治疗 | 0.347(0.117~1.026) | 0.056 | |||
| 白蛋白治疗 | 9.863(5.209~18.674) | ＜0.001 | |||
| CRRT治疗 | 15.218(5.244~44.156) | ＜0.001 | |||
| 机械通气 | 28.476(14.024~57.823) | ＜0.001 | 4.631(1.489~14.402) | 0.008 | |
| 注：CCI为查尔森合并症指数，SOFA为序贯性器官衰竭评分，APACHEⅡ为急性生理学和慢性健康评价Ⅱ，PSI为肺炎严重程度指数，CRRT为连续肾脏替代治疗 | |||||
本研究发现以下几方面结果：（1）IPA多发于老年、男性、吸烟、慢性肺部疾病的患者；（2）IPA发病存在一定的季节分布差异；（3）合并肺部感染并不是IPA患者死亡的独立危险因素；（4）高PSI评分、脓毒性休克、中性粒细胞缺乏及机械通气为IPA患者的死亡的独立危险因素。这些结果提示，IPA患者具有相对特异的临床特征和危险因素。
本研究发现，IPA多发于老年、男性、吸烟、慢性肺部疾病的患者，具体因素如下：（1）IPA患者的平均年龄为67.54岁，且年龄≥65岁比例高达62.2%。这一结果与之前的研究相仿[7]，提示老年人群是IPA的高危人群，这可能与其免疫力下降有关；（2）在性别分布上男性患者明显多于女性，占比高达71.2%，这与既往研究相似[17]；这可能与性激素暴露量的差异[18]以及男性吸烟比例更高相关。（3）吸烟会影响抑制粘液纤毛清除和抑制免疫力[19]，从而使吸烟的患者更容易感染IPA；（4）从基础疾病的分布来看，慢性肺部疾病是最主要的基础疾病，占比27.0%，这与IPA主要侵犯肺部的事实相吻合[19-20]。此外，实体肿瘤、糖尿病、慢性心功能不全和结缔组织病也是IPA患者的常见基础病，这些疾病可能导致免疫力下降，从而增加感染曲霉菌的风险。另一方面，创伤和脑血管意外的患者也占有一定的比例，因为这些患者本身病情危重，多数入住ICU病房，而ICU患者极易出现IPA感染[21-22]。值得注意的是，本研究中未发现IPA侵犯神经中枢系统或播散型转移侵犯其他器官的病例。这可能与本研究的纳入标准和病例来源有关，但也提示IPA可能主要局限于肺部，对于其他系统的侵犯相对较少。
本项研究发现所有IPA患者，各个季节及各个月份发病的发病分布均显著差异，冬春季发病率高。至于IPA发病是否有季节分布差异，国内外发表既往文献对此观点不一：一些研究发现夏秋季节更易发生曲霉菌感染，他们认为曲霉菌更适合温湿环境，夏秋季的空气曲霉孢子的浓度较高，故肺曲霉菌病在夏秋季的发病率更高[23-24]；而其他一些研究发现，IPA的发生与季节无相关性[24-25]。本项研究发现IPA在冬春季发病率高，可能与冬春季一些基础疾病（COPD、流感、新型冠状病毒等）高发相关。
本团队既往研究发现，IPA患者合并肺部感染后，其院内病死率会出现明显的上升[3]。本研究单因素分析中观察到合并肺部感染会增加IPA患者的死亡风险，但其并非为独立危险因素，这一发现与关于肺孢子菌肺炎出现混合感染的文献报道情况相似[26-27]。这些研究提示：不同病原体混合性感染与患者病死率增高相关但不是独立危险因素这一共性，这可能与疾病严重程度越高越容易发生混合性感染相关；疾病严重程度评分越高，患者越容易并发混合感染。因此，混合感染可能只是疾病严重性的一个表现或附加因素，而非直接引发死亡的原因。
多因素分析发现高PSI评分、脓毒性休克、中性粒细胞缺乏及机械通气为IPA患者死亡的独立危险因素。首先，PSI由于其预后的准确性和易于使用，一直用于评估CAP患者严重程度分层的参考标准[28]，其高低直接反映了患者的肺炎严重程度。因此，PSI评分与病死率的相关性不难理解。其次，脓毒症相关死亡率一直都是居高不下[29-30]，本研究发现脓毒性休克作为IPA患者预后的一个重要危险因素，这也与之前的研究相似[31]，提示防治脓毒性休克不容忽视；再者，中性粒细胞减少也是IPA发生风险最大的因素之一[32-33]，本研究中性粒细胞缺乏亦是IPA患者预后不良的一个独立危险因素（OR=12.414, 95%CI: 1.394~110.517），但该因素其置信区间范围较宽，提示结果存在不确定性，可能原因包括（1）样本量限制：本研究发现中性粒细胞缺乏组仅31例发生IPA（13.3%），死亡组25例（20.8%），生存组6例（5.3%），样本量较小降低其估计精度；（2）临床异质性：缺乏持续时间和严重程度的分层分析（比如中性粒细胞缺乏持续时间长短及严重程度未被分层，导致轻度与重度患者混合，导致中性粒细胞缺乏的总体OR值被稀释）；（3）中性粒细胞缺乏与结局的关联极强（OR=12.414），但罕见暴露，会导致置信区间范围爆炸性扩大；今后还需后续大样本进一步验证。最后，先前的研究[34]已揭示呼吸机相关性肺炎与病死率上升之间存在关联，本研究也发现机械通气是IPA患者死亡的一个独立风险因素，提示机械通气促进了VAP的发生，进而导致病死率的增高[12-13]。然而，机械通气既是IPA病情严重程度的外在标志，亦可通过有创操作破坏气道防御屏障、增加继发感染风险而进一步加重病情，二者在临床病程中可能互为因果，共同推动不良预后。
本研究中也存在以下局限性：（1）本研究性质为回顾性研究，可能存在选择偏倚和信息偏倚，虽能迅速分析现有临床数据，但相较于前瞻性研究，其证据等级略低，且可能受到数据记录不完整或质量不均的影响；（2）数据来源仅限于单一医疗机构，这可能无法全面反映所有IPA患者的实际情况；（3）不同地区的医疗条件、患者特征以及曲霉菌株的差异均可能对结果产生影响；（4）本研究中下呼吸道标本主要来源于痰液，占比达（191例，82.0%），依次为BALF（36例，15.5%）和支气管毛刷（6例，2.6%），而痰液标本的质量和结果准确性可能存在一定偏差，从而引发选择偏倚的担忧；（5）《EORTC/MSG》是临床试验的金标准，但可能低估真实世界IPA负担，Blot标准提高了临床实用性，但可能增加假阳性，两者互补可减少分类偏倚，但《EORTC/MSG》标准会出现临床高度怀疑但无法获取下呼吸道标本的患者漏诊，而且《EORTC/MSG》更高比例“血液系统恶性肿瘤/移植患者”，疾病严重度和病死率可能更高，Blot标准可能包含更多“ICU/呼吸科患者”，合并症（如ARDS、sepsis）可能影响预后。因此，未来计划通过实施前瞻性、多中心的研究，以进一步验证并拓展当前的研究成果，从而提升研究的外部有效性和可信度。
综上所述，本研究IPA患者病死率为51.3%，高PSI评分、脓毒性休克、中性粒细胞缺乏、机械通气是IPA患者死亡的独立危险因素。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 黄坚、胡慧佳、李园园和张呈呈：负责数据收集及整理、统计学分析、文章初稿撰写；马倩雯、张恺和郑晖：数据收集及整理、统计学分析；张根生：负责该文的立意构思、研究设计、文章修改和发表
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