急性肺损伤（acute lung injury, ALI）及其重症形式急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是以肺部炎症驱动的急性低氧性呼吸衰竭综合征^[1]。其主要病理基础为弥漫性肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞损伤，进而引起肺血管通透性增加、肺水肿、肺泡塌陷及肺顺应性下降^[2-3]。肺内诱因包括肺炎、误吸、肺挫伤和吸入性损伤等；肺外诱因则主要包括脓毒症、严重创伤、失血性休克和急性胰腺炎等^[4]。ARDS约占重症监护室患者的10%，在接受气管插管的患者中比例可达23%^[5]。尽管机械通气、俯卧位通气和体外膜肺氧合等支持治疗不断进步，ARDS病死率仍高达30%~40%^[6]。这一严峻现状表明，ARDS的关键发病机制仍未完全阐明，尤其是驱动肺内过度炎症和组织损伤的分子通路亟待深入解析。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes, cGAS-STING）通路是哺乳动物固有免疫中的关键DNA感知通路，在炎症反应和细胞应激调控中具有核心作用^[7]。该通路可识别异常定位于胞质的DNA，包括线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）、细菌DNA、病毒DNA及细胞核来源的自身DNA等^[8]。静息状态下，cGAS主要定位于细胞核，并通过与核小体结合限制其异常激活。胞质DNA出现后，cGAS被激活并催化生成第二信使环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP, cGAMP）^[9-10]。cGAMP随后结合内质网跨膜蛋白STING，诱导其构象改变、二聚化，并促使其由内质网转运至内质网-高尔基中间区（endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment, ERGIC）及高尔基体^[11]。在高尔基体膜上，STING二聚体进一步寡聚化，并通过其CTT尾招募TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1, TBK1），促进TBK1自磷酸化和反式磷酸化，从而实现充分激活。同时，转录因子干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3, IRF3）被招募至该复合物并发生磷酸化，随后二聚化并进入细胞核^[12]。入核后的IRF3二聚体与共激活因子CREB结合蛋白（CREB-binding protein, CBP）/p300结合，识别干扰素刺激反应元件（interferon-stimulated response element, ISRE）特异度DNA序列，并与活化的核因子κB（Nuclear Factor Kappa-B, NF-κB）协同，诱导Ⅰ型干扰素（type Ⅰ interferons, IFN-Ⅰ）及多种炎症因子表达。cGAS-STING通路在抗感染免疫中具有保护作用；然而，在细胞损伤背景下，mtDNA或细胞核DNA泄漏可导致该通路持续、过度激活，进而引发自身组织损伤，并参与自身免疫性疾病、神经退行性疾病和骨关节炎等疾病进程。此外，cGAS-STING通路还参与自噬、代谢调控、细胞衰老和细胞死亡等多种细胞功能的调节^[13]。

然而，关于cGAS-STING通路在ALI/ARDS中如何响应多源性损伤信号、驱动下游病理进程及其靶向干预价值，仍缺乏系统梳理。本文将概述cGAS-STING通路在ALI/ARDS中的激活机制及关键驱动因素，解析其在疾病进展中的作用，并总结相关干预策略的研究进展，以期为阐明ALI/ARDS发病机制和开发新型治疗方案提供依据。

1 cGAS-STING通路在ALI中的激活信号 1.1 线粒体DNA

在ALI中，线粒体损伤及mtDNA异常释放是激活cGAS-STING通路的关键信号。辐射、缺血/再灌注、重金属镉暴露和脓毒症等损伤因素可破坏线粒体结构与功能，诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）积累、线粒体膜电位下降及线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）开放^[14-15]。随后，mtDNA可经电压依赖性阴离子通道1（voltage-dependent anion channel 1, VDAC1）寡聚化孔道或线粒体外膜透化（mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP）释放至胞质^[16]。博来霉素诱导的肺损伤中，肺泡巨噬细胞来源外泌体可将纤维胶凝蛋白B（Ficolin B）递送至肺泡上皮细胞，激活cGAS-STING通路，并诱导线粒体功能障碍和铁死亡^[17]。胞质mtDNA，尤其是氧化形式的mtDNA（oxidized mitochondrial DNA, ox-mtDNA），可作为损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）激活cGAS-STING通路，促进IFN-Ⅰ、白细胞介素-1β（interleukin-1 beta, IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）等促炎因子表达，进而加重肺泡上皮和血管内皮损伤。值得注意的是，线粒体功能障碍与cGAS-STING激活可形成正反馈：通路激活后的炎症微环境进一步加剧细胞和线粒体损伤，促使更多mtDNA释放，从而放大并延续肺损伤信号^[18]。见图 1。

1.2 中性粒细胞胞外诱捕网

中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）是激活cGAS-STING通路的另一重要来源，尤其参与感染性或无菌性炎症相关ALI。NETs由活化中性粒细胞释放，主要包含染色质DNA、组蛋白和颗粒蛋白。研究显示，NETs或其胞外DNA可被肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cells, AECs）内吞，或经消皮素D（gasdermin D, GSDMD）形成的质膜孔洞进入胞质^[19]。胞质内NETs衍生DNA可直接作为cGAS配体，触发STING依赖性信号传导，诱导AECs发生坏死性凋亡、焦亡等程序性死亡，破坏肺泡-毛细血管屏障完整性。此外，NETs中的蛋白组分，如髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶，可直接损伤肺泡上皮并激活巨噬细胞。后者发生M1型极化，并伴随线粒体损伤和mtDNA释放，进一步放大cGAS-STING信号，形成中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞共同参与的炎症网络^[20]。相应地，抑制NETs形成（如使用GSDMD抑制剂二硫仑）或促进NETs降解（如使用DNase Ⅰ）可显著减弱cGAS-STING通路激活及后续肺组织损伤，从而支持NETs在该通路驱动中的关键作用。见图 1。

1.3 细胞核DNA

在辐射、氧化应激或毒性物质作用下，肺泡上皮细胞、内皮细胞等肺内实质细胞可发生严重DNA损伤或程序性死亡，导致核膜完整性受损，并使细胞核DNA泄漏至胞质^[21]。胞质中的双链DNA（double-stranded DNA, dsDNA）片段可被cGAS识别，进而启动STING依赖性信号级联。例如，在辐射性肺损伤模型中，电离辐射可诱导肺细胞DNA双链断裂，产生的核DNA片段进入胞质后，成为激活cGAS-STING通路并驱动炎症反应和细胞焦亡的关键信号^[22]。此外，凋亡或坏死过程中未被完全降解的核DNA也可被邻近免疫细胞，如巨噬细胞和树突状细胞吞噬，从而激活其胞内cGAS-STING通路并放大炎症反应^[23]。见图 1。

1.4 病原体DNA

病原体DNA是重要的病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs），可被cGAS-STING通路识别并激活固有免疫应答。细菌或DNA病毒侵入肺组织后，其释放的dsDNA可被宿主免疫细胞胞质中的cGAS直接感知。例如，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌可通过外膜囊泡（outer membrane vesicles, OMVs）将外膜蛋白OMP38递送至宿主细胞线粒体，诱导mtDNA释放至胞质；同时，细菌自身DNA也可进入胞质。二者分别作为DAMPs和PAMPs，依赖cGAS-STING通路激活IFN-Ⅰ应答，进而加重肺部炎症^[24]。见图 1。

2 cGAS-STING通路在ALI/ARDS中的核心作用 2.1 驱动炎症级联反应

cGAS-STING通路可驱动失控的固有免疫炎症级联反应，是ALI/ARDS中炎症风暴和肺泡-毛细血管屏障破坏的重要机制。该通路激活后，下游转录因子IRF3和NF-κB协同活化，诱导IFN-α/β及多种趋化因子快速表达^[25]。这一过程不仅放大局部炎症，还促进中性粒细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞募集和过度激活，形成炎症正反馈。此外，cGAS-STING通路诱导的IFN-Ⅰ可与TNF-α、IL-1β等炎症因子协同，直接损伤AECs和肺血管内皮细胞（pulmonary vascular endothelial cells, PVECs），导致紧密连接蛋白降解、细胞骨架重排和血管通透性升高，最终引发富含蛋白质的肺水肿，这是ARDS的典型病理生理特征^[26]。多项研究表明，抑制cGAS或STING可显著降低炎症介质水平，并减轻肺水肿和组织病理损伤^[27-28]。

2.2 调控程序性细胞死亡 2.2.1 焦亡

在ALI病理进程中，cGAS-STING通路是调控程序性细胞死亡的重要枢纽，多种死亡形式共同加重肺组织损伤。其中，焦亡是其关键下游效应之一。cGAS-STING信号激活后，可通过IRF3或NF-κB上调NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3, NLRP3）炎症小体关键组分，促进炎症小体组装^[22]。同时，STING信号可直接激活胱天蛋白酶-1（Caspase-1），或通过促进组织蛋白酶B释放活化NLRP3，最终导致GSDMD剪切和质膜孔形成，诱导炎症性焦亡。该机制已在镉暴露及肺缺血-再灌注相关ALI模型中得到证实^{[15, 29]}。

2.2.2 坏死性凋亡

cGAS-STING通路同样参与坏死性凋亡调控。研究表明，NETs或心肺旁路手术来源的外泌体高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1, HMGB1）可激活cGAS-STING信号，上调受体相互作用蛋白激酶3（receptor-interacting protein kinase 3, RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed lineage kinase domain-like protein, MLKL）的磷酸化水平，进而诱导肺泡上皮细胞坏死性凋亡，造成肺泡结构破坏^[30]。见图 2。

2.2.3 铁死亡

cGAS-STING通路持续活化可扰乱细胞代谢稳态，并与铁死亡密切相关。博来霉素诱导的肺损伤模型显示，巨噬细胞来源外泌体可通过激活cGAS-STING信号，诱导肺泡上皮细胞发生以脂质过氧化为特征的铁死亡^[17]。此外，STING可与核受体共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4, NCOA4）相互作用，促进铁蛋白自噬，导致游离铁释放和脂质过氧化级联反应增强，进而诱导巨噬细胞铁死亡。该过程并不完全依赖经典TBK1/IFN信号轴^[31]。见图 2。

2.2.4 自噬

自噬在细胞死亡交互网络中主要发挥调控作用。cGAS-STING信号异常激活可加重线粒体功能障碍，包括膜电位下降和ROS积累，从而为焦亡、坏死性凋亡提供信号平台，并形成有利于铁死亡发生的氧化应激环境^[32]。相反，自噬缺陷，如ATG16L1或IRGM缺失，可impair损伤线粒体清除并促进ROS累积，进一步放大cGAS-STING-NLRP3信号，形成正反馈回路，最终加剧细胞死亡和组织损伤^[33]。见图 2。

2.2.5 泛凋亡

在ALI复杂炎症微环境中，cGAS-STING通路可整合多种细胞死亡信号，其效应并不限于单一死亡形式，而体现为多种死亡通路的交互与协同。泛凋亡概念提示，焦亡、凋亡和坏死性凋亡可在同一细胞群体或组织内共同激活^[34]。例如，在脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的ALI中，cGAS-STING通路不仅促进GSDMD介导的焦亡，还上调促凋亡相关蛋白BCL-2（B-cell lymphoma 2, BCL-2）相关X蛋白/BCL-2比值及坏死性凋亡标志物p-MLKL；而抑制该通路可同步减轻上述三种死亡形式^[35]。这一死亡网络进一步放大组织损伤。NETs可通过激活cGAS-STING诱导肺泡上皮细胞和巨噬细胞发生焦亡或坏死性凋亡；死亡细胞释放的DAMPs，如ATP、HMGB1和更多mtDNA，又可招募更多中性粒细胞，形成自我放大的损伤循环^[36]。因此，靶向cGAS-STING通路以协同调控多重细胞死亡，可能成为ALI治疗的重要转化方向。见图 2。

2.3 重塑免疫微环境

cGAS-STING通路还可通过重塑肺内免疫微环境和促进异常修复，推动ARDS向慢性化或纤维化表型演进。活化的cGAS-STING信号可直接作用于肺成纤维细胞和上皮细胞，诱导上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT），并促进胶原蛋白等细胞外基质沉积^[37-38]。在辐射性肺损伤模型中，肺上皮细胞释放的dsDNA可通过cGAS-STING-PERK-eIF2α信号轴，驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，成为后期肺纤维化的重要细胞来源^[39]。同时，cGAS-STING通路也调控巨噬细胞极化。其激活可推动巨噬细胞向促炎、促纤维化的M1表型分化，并抑制其向修复性M2表型转换。这种失衡的巨噬细胞反应进一步放大炎症、阻碍组织修复，并为纤维化形成提供微环境基础^[40]。对基质细胞和免疫细胞的双重编程，可能是ARDS患者进入纤维增生期或遗留肺功能障碍的重要机制。

3 cGAS-STING通路在ALI中的干预策略与应用 3.1 经典靶向抑制剂

随着cGAS-STING通路在急性肺损伤中作用机制的逐步明确，直接靶向其关键节点的特异度抑制剂已成为重要干预策略。见图 3。代表性药物包括cGAS抑制剂RU.521及STING抑制剂H-151、C-176，可分别阻断上游DNA感知或下游信号转导，从而减轻炎症反应和细胞死亡。多项临床前研究表明，这类抑制剂可缓解LPS、缺血-再灌注、纳米颗粒及辐射等因素诱导的ALI，表现为肺水肿减轻、炎性细胞浸润减少和促炎因子水平下降^{[21, 41]}。值得注意的是，考虑到STING在抗肿瘤免疫中的双重作用，ALI治疗中仍需避免长期或全身性STING抑制带来的免疫抑制风险。因此，发展具有时空选择性的干预策略，可能更具转化价值^{[39, 42]}。

3.2 天然产物与中药复方

在ALI中，靶向cGAS-STING通路的天然产物和中药复方因具有多靶点、协同调控特征，成为具有潜力的干预策略。已有研究显示，紫苏醛、甘草黄酮、芦丁、槲皮素衍生物、双氢青蒿素等天然化合物，以及连翘-金银花药对、双丹解毒汤、银翘散等中药复方，可通过抑制cGAS-STING通路及其交汇的NLRP3炎症小体通路，发挥协同抗炎作用^{[25, 28, 35, 43-46]}。其中，连翘-金银花药对较单一药物更有效地同步抑制STING-IRF3和NLRP3-Caspase-1信号通路，提示其可能具有更优的抗炎效应。见表 1。

3.3 纳米技术与新材料应用

前沿干预策略正逐渐融合生物材料学与精准递送技术，以提高肺部靶向性、降低脱靶效应并实现联合治疗。研究者已开发多种智能纳米递送系统。例如，将cGAS抑制剂RU.521装载于具有ROS清除能力的钴铝层状双金属氢氧化物（cobalt-aluminum layered double hydroxide, CoAl-LDH）纳米片，或小球藻来源的外泌体纳米凝胶中，可通过吸入实现肺部靶向递送，在清除损伤诱因的同时抑制cGAS-STING通路，并显示出良好的生物安全性^[47-48]。此外，DNA纳米结构，如氨基胍功能化的DNA四面体TETAG，可作为siRNA递送载体，实现靶向STING的精准基因沉默；其骨架本身也可通过竞争性结合或抑制cGAS发挥治疗作用，从而实现基因沉默与药物干预的协同^[49]。这些新兴技术通过时空精准调控和多机制协同，为将cGAS-STING通路干预安全、有效地递送至肺部病灶提供了新的转化方向。

总之，cGAS-STING通路作为胞质DNA感知和固有免疫激活的核心枢纽，在ALI/ARDS病理进程中发挥关键连接作用。该通路既整合线粒体损伤、NETs释放和外泌体信号等上游损伤刺激，又驱动失控性炎症、多重细胞死亡、肺泡-毛细血管屏障破坏及异常修复/纤维化等下游病理事件。大量临床前研究表明，药理抑制或基因敲除cGAS/STING可显著减轻多种病因诱导的肺损伤，提示其具有重要治疗靶点潜力^[50-51]。因此，进一步阐明cGAS-STING通路在ALI中的细胞特异度调控网络，将有助于理解疾病异质性，并为精准治疗策略开发奠定基础。

尽管相关研究已取得重要进展，将cGAS-STING通路的机制认识转化为临床干预仍面临多重挑战。首先，该通路具有显著的时空异质性和双重作用。cGAS-STING在抗感染免疫中不可或缺；在ALI早期，适度激活可能具有保护效应，而持续或过度激活则可驱动病理性损伤。因此，治疗干预需精准界定时间窗和剂量窗，避免全局抑制带来的感染风险^[52]。其次，cGAS-STING通路的细胞类型特异度效应仍未充分阐明。现有研究主要集中于肺泡上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，而该通路在肺成纤维细胞、内皮细胞和间充质干细胞等细胞中的功能，以及其介导细胞间通讯的具体机制，仍需进一步解析^{[20, 53]}。最后，目前仍缺乏可实时、无创评估患者肺内cGAS-STING通路活性的可靠生物标志物，这限制了基于该通路的精准分型和个体化治疗。

未来研究可从三个方面推进。首先，应结合单细胞多组学技术和空间转录组学，在ALI患者样本及高级别动物模型中绘制cGAS-STING通路活性的细胞类型特异度图谱及其动态变化，明确其在有害炎症和组织修复中的阶段性作用，为细胞靶向治疗提供依据。其次，应发展超越单纯抑制的新型调节策略，包括开发变构调节剂、靶向通路负向调控分子（如自噬相关蛋白、去乙酰化酶）的激动剂，以及利用工程化外泌体/纳米载体实现靶向递送和联合调控，从而重塑免疫稳态。最后，应加强转化医学研究，将临床前发现与患者队列相结合，筛选并验证反映cGAS-STING通路活性的循环生物标志物，并开展研究者发起的小型临床试验，评估现有抑制剂（如用于其他适应证的STING抑制剂）在特定ALI/ARDS亚型患者中的安全性和初步疗效，推动机制研究向临床获益转化。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突