急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。虽然大多数AP患者为轻症,通过支持性治疗可缓解,但仍有部分患者会发展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)[1-2]。感染性胰腺坏死(infected pancreatic necrosis,IPN)是SAP的严重并发症之一,现有的研究表明约30%的SAP患者会发展成IPN [3-4],其对SAP的预后有着极其重大的影响。IPN已成为MSAP和SAP中病死率的关键决定因素,病死率高达15%~35% [5]。在AP的早期阶段识别出IPN高风险患者并提供适当的预防措施以改善其临床结果具有临床价值。持续器官功能衰竭(persistent organ failure,POF)是SAP患者早期死亡的主要原因之一。相关研究已表明,如果器官衰竭(organ failure,OF)持续不缓解,病死率可能超过30% [6]。同时,SAP早期阶段的POF可能作为一个干预指标,因为其与早期感染可能存在潜在关联[7]。一些研究表明:持续性肾损伤对于ICU早期脓毒血症患者[8]、接受心脏手术患者[9]、血管外科手术患者[10]预后均存在影响。我国的研究团队基于严格的前瞻性临床试验设计,修改了胰腺炎活动评分系统(pancreatitis activity scoring system,PASS)从而得到修改后的PASS-4(mPASS-4),虽然mPASS-4在预测IPN方面表现出色,但总体临床应用及效果仍然不令人满意[11]。目前尚无统一有效的指标可为临床早期识别IPN提供有效指导。本研究回顾性分析了入住重症监护室(intensive care unit,ICU)的SAP患者的临床资料,以提高对IPN的识别成功率。
1 资料与方法 1.1 研究对象回顾性研究2013年1月至2024年10月期间安徽医科大学第二附属医院重症医学一科收治的SAP患者,根据其病程中是否发生IPN分为IPN组与non-IPN组。SAP根据2012年《亚特兰大分类标准(修订版)》诊断。IPN根据《中国急性胰腺炎诊治指南(2021)》诊断。持续性肾损伤根据2017年ADQI16工作组《急性肾脏疾病与肾功能恢复:急性疾病质量倡议》:符合KDIGO标准的AKI持续超过48 h可被定义为持续性肾损伤。排除标准:(1)年龄<18岁;(2)入院前于外院治疗且具体信息不详;(3)慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者;(4)病历资料不全。本研究获安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准(批号:YX-2025-356),因回顾性性质豁免知情同意。患者纳入流程图见图 1。
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| 图 1 研究流程图 Fig 1 Research flowchart |
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通过电子病历系统收集患者基本信息及临床资料。(1)基本信息:性别、年龄、胰腺炎病因。(2)严重程度与营养状态相关评分:NLR指数=中性粒细胞计数(×109) /淋巴细胞计数(×109);系统免疫炎症指标(SII)=中性粒细胞计数(×109)×血小板计数(×109) /淋巴细胞计数(×109);预后营养指标(PNI)=血清白蛋白(g/L) +5×淋巴细胞绝对值(×109)。(3)实验室资料:AST、ALT、TBIL、肌酐、尿素氮、尿酸、白蛋白、PT、APTT、Lac、Plt、脂肪酶、淀粉酶、炎症相关实验室指标(CRP、WBC、PCT等)等。(4)肾损伤相关指标:肾损伤持续时间、发生AKI距离入院时间、感染前肾损伤时间等。(5)治疗相关资料:是否行有创干预,有创干预方式、其他治疗(机械通气、连续性肾脏替代治疗、抗生素应用情况)。
1.3 统计学方法采用SPSS 25.0进行统计学方法。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以n(%) 表示,不符合正态分布的计量资料以M(Q1, Q3)表示,组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析SAP发生IPN的危险因素。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线,分析持续性肾损伤联合血液指标对SAP患者发生IPN的预测价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 发生IPN的单因素分析共纳入458例患者,其中158例发生IPN,继发IPN的平均发生时间约为15 d,其中符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料采用χ2检验。两组患者入院24 h内血尿素氮(BUN)、血肌酐(sCr)、血清胱抑素C(Cys C)、血纤维蛋白原(FIB)、乳酸、白介素-6(IL-6);住院期间肾损伤总持续时间、发生IPN前肾损伤持续时间、发生IPN前是否发生持续性肾损伤、肠内营养总供应时间、发生IPN前肠内营养供应时间、是否应用机械通气等差异均有统计学意义(均P<0.05,表 1)。
| 指标 | IPN组(n=158) | non-IPN组(n=300) | 统计值 | P值 |
| 基本信息 | ||||
| 年龄[岁,M(Q1, Q3)] | 54(40, 66) | 48(35, 66) | -1.422 | 0.155 |
| 性别(n, %) | 0.454 | 0.549 | ||
| 男性 | 97(61.4) | 175(58.1) | ||
| 女性 | 61(38.6) | 126(41.9) | ||
| 评分 | ||||
| 系统免疫炎症指数[分M(Q1, Q3)] | 1847.06(1096.16, 3112) | 2101.9(1376.44, 3436.3) | -1.663 | 0.096 |
| 预后营养指标[分M(Q1, Q3)] | 33.725(29.738,38.850) | 35.450(31.000,40.625) | -1.902 | 0.854 |
| NLR M(Q1, Q3)) | 14.000(8.135,22.500) | 13.640(9.368,21.085) | -0.184 | 0.854 |
| 病因(n, %) | 0.644 | |||
| 胆源性 | 74(46.8) | 128(42.6) | 1.287 | |
| 高脂血症性 | 54(34.2) | 116(38.7) | 0.742 | |
| 酒精性 | 11(7.0) | 17(5.7) | 0.312 | |
| 其他 | 19(12.0) | 37(12.3) | 0.148 | |
| 化验指标 | ||||
| BUN [mmol/L,M(Q1, Q3)] | 10.0(6.075,16) | 6.745(4.380, 11.900) | -4.737 | <0.001 |
| Scr [μmol/L,M(Q1, Q3)] | 129.500(72.750,260.500) | 84.00(55.25, 137.0) | -4.895 | <0.001 |
| BUN/Cr M(Q1, Q3) | 0.08(0.05, 0.11) | 0.07(0.06, 0.1) | -0.355 | 0.723 |
| Cys-C [mg/L,M(Q1, Q3)] | 1.23(0.72,2.18) | 0.85(0.67, 1.27) | -4.225 | <0.001 |
| PT [s,M(Q1, Q3)] | 13(12, 14) | 12.8(11.7,14.2) | -0.202 | 0.84 |
| APTT [s,M(Q1, Q3)] | 31.3(27.0,37.52) | 30.1(26.1,36.5) | -1.058 | 0.29 |
| FIB [g/L,M(Q1, Q3)] | 4.5(3.3, 6.0) | 5.34(3.58,6.685) | -2.905 | 0.04 |
| 乳酸[mmol/L,M(Q1, Q3)] | 2.17(1.3, 3.985) | 1.64(1.1, 2.85) | -2.873 | 0.004 |
| 谷丙转氨酶[U/L,M(Q1, Q3)] | 42(23.75,83) | 38(21, 99) | -0.500 | 0.617 |
| 谷草转氨酶[U/L,M(Q1, Q3)] | 68(39,132) | 44(28, 78) | -4.371 | 0.617 |
| PCT [ng/ml,M(Q1, Q3)] | 2.5(0.9, 10.0) | 1.685(0.484, 6.98) | -1.767 | 0.077 |
| CRP [mg/L,M(Q1, Q3)] | 195(137, 281) | 190.45(72.225, 261.275) | -1.339 | 0.181 |
| IL-6 [pg/mL,M(Q1, Q3)] | 231(92.5, 563) | 146(66.3, 423.5) | -2.272 | 0.023 |
| 白细胞计数[×109/L,M(Q1, Q3)] | 13.655(9.608, 17.948) | 12.4(9.045, 16.065) | -1.857 | 0.063 |
| 中性粒细胞计数[×109/L,M(Q1, Q3)] | 11.85(8.11, 16.19) | 10.625(7.758, 13.993) | -1.838 | 0.066 |
| 淋巴细胞计数[×109/L,M(Q1, Q3)] | 0.98(0.625,1.365) | 0.905(0.57, 1.23) | -1.491 | 0.136 |
| 持续肾功能衰竭时间[d,M(Q1, Q3)] | 14(3, 31) | 2(1, 3.5) | -5.249 | 0.001 |
| 是否为早期AKI(n, %)] | 81(83.5) | 86(89.6) | -1.442 | 0.198 |
| 发生AKI距离入院时间[d,M(Q1, Q3)] | 0(0, 0) | 0(0, 0.75) | -0.467 | 0.641 |
| 感染前肾损伤持续时间[d,M(Q1, Q3)] | 1(0, 7) | 0(0,2) | -0.319 | <0.001 |
| 肾损伤持续情况(n, %) | -5.901 | < 0.001 | ||
| 未发生肾损伤 | 66(41.2) | 207(68.8) | ||
| 一过性肾损伤 | 28(17.7) | 41(13.6) | ||
| 持续性肾损伤 | 64(41.1) | 53(17.6) | ||
| 肠内营养开始时间[d,M(Q1, Q3))] | 4(3, 5) | 4(3, 5) | -0.333 | 0.739 |
| 肠内营养总供应时间[d,M(Q1, Q3)] | 27(16, 52, .5) | 9(2, 14) | -10.911 | <0.001 |
| 胰腺感染前肠内营养供应时间[d,M(Q1, Q3)] | 3(0, 7.25) | 9(2, 13) | -5.066 | <0.001 |
| 机械通气(n, %) | 72(45.9) | 33(11.0) | -8.838 | <0.001 |
| 胰腺感染前机械通气时间[d,M(Q1, Q3)] | 5(3, 7) | 6(4, 7) | -1.608 | 0.108 |
| 注:NLR为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值,BUN为血尿素氮,sCr为血肌酐,Cys-C为血胱抑素-C,PT为凝血酶原时间,APTT为活化部分凝血酶原时间,FIB为纤维蛋白原,PCT为降钙素原,CRP为C反应蛋白,IL-6为白介素-6,AKI为急性肾损伤 | ||||
将单因素分析筛选出的指标进行进一步筛选,由于共线性原因排除BUN、sCr。将其余指标纳入Logistic回归分析中,结果显示,IL-6水平越高(OR=1.020,95%CI: 0.998~1.054)、发生IPN前出现持续性AKI(OR=3.878,95%CI: 2.284~6.572)、发生IPN前肠内营养使用时间越短(OR=0.863,95%CI: 0.809~0.920)、应用机械通气(OR=8.578,95%CI: 3.554~20.705)的SAP患者,IPN发生的风险增加(均P<0.05,表 2)。
| 指标 | 回归系数 | 标准误 | Wold值 | P值 | OR值(95%CI) |
| 是否机械通气 | 2.149 | 0.450 | 22.855 | <0.001 | 8.578(3.554~20.705) |
| IL6 | 0.005 | 0.002 | 7.226 | 0.007 | 1.020(0.998~1.054) |
| 是否出现持续性AKI | 1.355 | 0.270 | 25.170 | <0.001 | 3.878(2.284~6.572) |
| 感染前肠内营养时间 | -0.148 | 0.033 | 20.628 | <0.001 | 0.863(0.809~0.920) |
| 白细胞计数 | 0.015 | 0.030 | 0.239 | 0.625 | 1.015(0.957~1.076) |
| Fib | -0.036 | 0.097 | 0.140 | 0.708 | 0.964(0.797~1.167) |
| CysC | 0.040 | 0.185 | 0.048 | 0.827 | 0.960(0.669~1.380) |
| 乳酸 | 0.070 | 0.090 | 0.602 | 0.438 | 1.072(0.899~1.278) |
| 注:IL-6为白介素-6,FIB为纤维蛋白原,Cys-C为血胱抑素-C | |||||
发生IPN前AKI持续情况、肠内营养应用时间、血液IL-6水平、应用机械通气预测SAP患者发生IPN的ROC曲线下面积分别为0.656,0.667,0.611,0.665。敏感度为50.5%,71.8%,51.6%,74.4%。特异度为82.4%,69.3%,66.7%,56.7%(图 2)。联合预测ROC曲线下面积为0.882,灵敏度为76.1%,特异度为89.0%,约登指数为0.651。
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| 注:IPN为感染性胰腺坏死;IL-6为白介素-6 图 2 各参数预测SAP患者发生IPN的ROC曲线 Fig 2 ROC curve for predicting the occurrence of IPN in SAP patients based on various parameters |
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所有IPN患者中共108例患者接受了有创干预,其中仅接受PCD治疗者63例,接受PCD治疗后行外科手术治疗者45例,其中开放性手术37例,腹腔镜手术8例。首次PCD均为腹膜后穿刺,在诊断IPN后择期进行,首次PCD距离发病平均时间为17 d。将所有发生IPN患者且行有创干预的患者单独分析,排除死亡及自动出院患者,对首次经皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage,PCD)后肾损伤情况、肠内营养应用情况、连续性肾脏替代治疗(percutaneous catheter drainage,CRRT)应用情况进行分析。结果提示:首次PCD后肾损伤持续时间越长、首次PCD后CRRT应用时间越长的患者,PCD失败的风险增加(均P<0.05,表 3)。
| 指标 | 仅PCD组 | 手术组 | P值 |
| 首次PCD前肾损伤持续时长 | 3.5(0,14.25) | 2.5(0, 12) | 0.616 |
| 首次PCD后肾损伤持续时长 | 0(0, 6) | 1(0, 20) | 0.039 |
| 肾损伤持续总时长 | 3(0, 22) | 6(0, 36) | 0.315 |
| 肠内营养开始时间 | 4(3, 4) | 4(2,5.75) | 0.273 |
| 肠内营养达标时间 | 9(7, 14) | 9(6, 18) | 0.878 |
| 首次PCD前CRRT时长 | 0(0, 50) | 0(0, 27.5) | 0.305 |
| 首次PCD后CRRT时长 | 0(0, 1.5) | 0(0, 72) | 0.035 |
| CRRT总时长 | 0(0, 86.2) | 0(0, 91) | 0.820 |
| 注:PCD为经皮穿刺置管引流,CRRT为连续性肾脏替代治疗 | |||
SAP在病程早期(通常为发病1周内)较少发生胰腺或胰周感染,此阶段主要表现为全身炎症反应综合征和器官功能障碍。而SAP患者在病程晚期的死亡及不良预后多与感染性胰腺坏死(IPN)继发脓毒症密切相关[12-13]。目前对于IPN的预测及早期识别方法很少,美国胃肠病学会于2022年在原有的PASS系统上发布了mPASS系统[14],以动态监测、评估AP患者病情活动,但对于IPN的发生仍无法有效识别。本研究结果提示,发生IPN前发生持续性肾损伤、肠内营养应用时间、血液IL-6水平、应用机械通气可早期识别SAP患者发生IPN。
持续器官功能衰竭(POF)是SAP患者重要的并发症之一,在很大程度上决定了患者的预后。相关研究已表明,如果出现POF且持续不缓解,病死率可能超过30%[6]。POF对SAP患者发生IPN后的治疗也具备一定提示作用,本研究中发现需要外科手术干预的IPN患者与仅需PCD干预的IPN患者在首次PCD后肾损伤持续时间差异有统计学意义,表明首次PCD后肾损伤持续不缓解可能提示PCD效果不佳。现有指南都将感染作为干预的主要指征[15],我国的一项研究认为:由于感染早期诊断存在困难,POF更容易识别与检测,对于出现临床失代偿的患者,如新发器官功能衰竭或既有器官功能衰竭加重,仍应考虑早期干预[16]。在胰腺炎早期,大量炎症因子释放并进入血液,活化的蛋白酶和酶在体循环中释放,导致内皮损伤,导致液体外渗出血管间隙、低血压、血容量不足、腹压升高、高凝状态、肾脏血管剧烈收缩和肾小球纤维蛋白沉积,进而发生肾损伤。而肾脏的排泄和调节功能受损,体内代谢产物堆积,水、电解质和酸碱平衡紊乱,这会进一步加重患者的全身炎症反应,进而发生IPN。
本研究中,发生IPN前肠内营养应用时间越短,发生IPN的可能性越大。一项Meta分析也表明:更早和更足量的应用肠内营养可有效降低SAP患者病死率,维持患者肠道屏障功能,防止早期细菌移位[17]。相关研究表明IPN患者首次PCD穿刺液细菌培养及NGS结果多为革兰阴性菌,此类细菌大多来源于肠道[16, 18]。早期、足量的肠内营养能维持肠道屏障完整性和肠道微生态平衡、促进肠道运动和吸收功能恢复、减少或抑制炎性递质和细胞因子的释放,从而减少SAP患者IPN的发生[19]。然而,肠内营养有喂养不耐受风险,主要表现为呕吐、腹胀和腹痛等肠动力障碍症状。研究表明,不同的肠道状态和功能状态可能会部分影响SAP患者的肠内营养治疗[20]。但是综合而言,早期、持续应用肠内营养可有效减少SAP患者IPN的发生与病死率。
AP本质是胰腺组织中的炎症反应,与胰蛋白酶原对胰蛋白酶的不适当激活以及胰腺内活性胰蛋白酶缺乏及时消除有关。IL-6是一种原型细胞因子,具有冗余和多效性活性,当因感染或损伤而发生组织损伤或炎症时,会迅速诱导其合成以帮助宿主防御[21]。同时,CRP也被广泛采用为炎症的非特异度指标;许多临床研究报告称,CRP在SAP的预测中起着重要作用[22-23]。然而本研究中,入院后48 h内血CRP水平在两组间并差异无统计学意义,而IL-6在两组间存在统计学差异且在多因素回归分析中同样差异有统计学意义。这与近两年的研究观点相同:IL-6对AP患者病程的严重程度等的诊断价值优于CRP,且是胰腺周围坏死的良好标记物。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 洪立宇:病例收集、论文撰写;付路、曹玉立:数据整理;曹利军、鹿中华、余维丽:数据整理、统计学方法、研究指导;孙昀:研究指导、论文修改、经费支持
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2026, Vol. 35



