2026, Vol. 35
引用本文 |
2. 温州医科大学附属诸暨医院重症医学科, 诸暨 311800;
3. 绍兴文理学院, 绍兴 312000;
4. 宁波市第二医院急诊科, 宁波 315016;
5. 浙江大学医学院附属第二医院急诊科, 杭州 310009
2. Department of Critical Care Medicine, Zhuji Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Zhuji 311800;
3. School of Medicine, Shaoxing University, Shaoxing 312000;
4. Department of Emergency Medicine, Ningbo Second Hospital, Ningbo 315016;
5. Department of Emergency Medicine, The Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009
心脏骤停（cardiac arrest, CA）是心脏突发停跳而导致全身血流中断的生命急症，每年累及我国近百万人，而存活率仅有0.7%~1.2%[1]。研究表明，在CA患者从心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation, CPR）救治中恢复自主循环后，紧接着继发的复苏后脑损伤可导致近70%的患者死亡，还会造成那些存活的患者大多出现感觉、运动、认知等多方面神经功能障碍，已被认定为CA患者临床预后不良的最重要原因[2-3]。然而，临床唯一证实能有效减轻复苏后脑损伤的体温管理策略，其在国际大型多中心的临床研究中仍显示近40%的CA患者不能从中获益[4-5]。当前，仍需探讨临床可行的复苏后脑保护方法。
竞争性地抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性的药物-西维来司钠（sivelestat, SV）有抑制炎症级联反应而减轻各类缺血-再灌注事件所致器官损伤的积极保护作用[6-8]，但其在CA/CPR所致全脑缺血-再灌注损伤中的应用效果有待确证。另外，β-连环蛋白（β-catenin）作为缺血性卒中治疗的一种保护性靶点蛋白[9-10]，其在复苏后脑保护中的作用效应亦有待探讨。本研究建立猪CA/CPR模型，初步观察确证了SV能从器官功能、损伤标志物、组织病理等多层面减轻复苏后脑损伤的程度，且其保护机制可能与激活Wnt/β-catenin通路介导的细胞凋亡抑制有关, 现报道如下。
1 材料与方法 1.1 动物来源与分组25头国产健康大白猪，体重（36.08±2.45）kg，月龄4~6个月，来自上海甲干生物科技有限公司[动物合格证号SCXK（沪）2020-0006]。在实验猪被送达后，根据实验室常规的温度、湿度、清洁等条件饲养，待适应环境1周后用于正式实验。实验时，所有动物采用随机数字表法进行随机化分组，即分为假手术组（Sham, n=6）、CA/CPR组（n=10）和CA/CPR+SV组（n=9）。实验期间，Sham组仅进行动物准备工作，不建立CA/CPR模型; 而CA/CPR组和CA/CPR+SV组应用CA 9 min与CPR 6 min的参数制备CA/CPR模型。此外，CA/CPR+SV组造模成功的动物在复苏后5 min时，经股静脉导管持续泵入剂量为10 mg/kg的SV（上海汇伦医药科技有限公司），溶入50 mL生理盐水中，使用时长为1 h; Sham组和CA/CPR组同样经股静脉泵入等量的生理盐水50 mL。本实验研究经浙江大学医学院附属第二医院动物伦理委员会审批备案（批准号2022-025），并遵循《实验动物管理和使用指南》的实验动物伦理原则。
1.2 动物准备首先，按需抽取替来他明/唑拉西泮（法国Virbac公司）和噻拉嗪（吉林华牧公司）混合液体，剂量分别为5 mg/kg和1 mg/kg，经臀部肌肉注射诱导麻醉，待观察动物瘫软在地，抬至三角手术板上，绳索固定四肢，进行心电监护，建立耳缘静脉通道后注射负荷剂量为2 mg/kg的丙泊酚（西安力邦公司）、然后以4 mg/(kg·h)的维持量持续泵入以实施麻醉管理。然后，取长直喉镜，经口气管插管，接呼吸机（法国Air Liquide公司），其初始参数为容量控制（V-C）模式、潮气量和氧体积分数大小分别为10 mL/kg和21%、呼吸频率次数为12次/min。经皮切开右腹股沟区皮肤，剥离筋膜与肌肉，显示出右侧的股动静脉，然后切开两根血管，置入两根压力监测导管，其深度分别插入至胸主动脉与右心房的位置。采用同样的方法，显示出右侧的颈外静脉，然后切开后置入一根室颤诱导电极，其深度插入至右心室的位置。为了避免血管内血栓的形成，使用浓度为5 IU/mL的肝素生理盐水，间断冲洗上述动静脉导管。
1.3 模型建立动物稳定观察10 min后，经室颤诱导电极释放1 mA至右心室，经确认监护仪上的心电显示为室颤波形、且伴随大动脉血压直线下降，由此判定CA诱导成功，随之退出电极、断开呼吸机。静待观察CA 9 min后，根据CPR指南开始复苏救治，分别为2名专业人员实施的深度为5~6 cm、频率为100~120次/min的传统人工按压、以及呼吸球囊进行的传统辅助通气，二者比例设置为30∶2。在CPR实施2 min时，首次静脉推注剂量为20 µg/kg的血管活性药物肾上腺素，此后每3 min重用一次。在CPR实施6 min时，使用Zoll除颤监护仪进行1次电除颤，参数设置为双向波，能量选择为150 J，随之判断复苏结局。如果动物的心电图呈现出室上性的自主心律，同时监测平均动脉压≥50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），则认定为复苏成功。若未成功，立即重启如上CPR流程，通常为1个周期、即2 min后再次进行上述参数的电除颤1次。这个流程被重复至动物复苏成功、或最多5次后宣告复苏失败。对于复苏成功的动物，重新连接呼吸机，通气参数同前，继续麻醉监护4 h。之后，从各个血管内取出动静脉导管，对局部切口进行消毒后缝合，再停止麻醉，断开呼吸机及拔除气管插管，返回猪圈再观察20 h。
1.4 检测指标在造模前，记录每只动物的生理指标情况，包括称取体重、读取监护仪上心率、平均动脉压及呼气末二氧化碳分压的数值。此外，经股动脉采集血样2 mL，经血气分析仪测定pH值乳酸的水平。
在造模期间，记录两组经历CA/CPR过程的动物复苏结局指标的数值，包括复苏成功率、CPR时长、除颤次数、肾上腺素用量。
在造模前与复苏后1 h、2 h、4 h、24 h时等5个观察时间点，每次经股静脉采集血样2 mL，进行离心后吸取上层血清液，然后冻存于-80°深低温冰箱，待动物实验批量完成后集中应用酶联免疫吸附试验法检测神经元特异度烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）和S100β蛋白（S100β protein, S100β）的血清浓度。在研究观察终点（即复苏后24 h时），评估各组存活动物的神经功能状态，主要选择国际通用的神经功能缺损评分（neurological deficit score, NDS）[11]和脑功能表现分级（cerebral performance category, CPC）[12]等两种评估方法。
完成如上评估后处死动物，然后尽快解剖头颅，定位大脑额叶皮层，获取少许皮层组织样本，其中部分样本进行福尔马林固定、石蜡包埋、病理切片等步骤，再应用原位末端标记法检测那些呈现为棕黄色的凋亡细胞，在显微镜下获取3个随机视野、计数每个视野中凋亡细胞与总细胞的比例，取这些视野的平均值作为细胞凋亡率。此外，还取部分样本剪成小块，冻存于-80°深低温冰箱，择期应用蛋白质印迹法检测目的蛋白的表达水平，包括活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（cleaved caspase-9）、cleaved caspase-3、β-catenin、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）等，以目的蛋白与内参GAPDH的灰度比值为蛋白相对表达量。
1.5 统计学方法数据统计学方法使用SPSS 22.0统计软件。首先，应用Kolmogorov–Smirnov检验评估计量资料的分布情况，在确认为正态分布后、以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用成组t检验，三组间比较采用单因素方差分析与Bonferroni事后检验。计数资料以百分率表示，采用Fisher精确检验法。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线特征与复苏结局造模前，3组动物的体重、心率、平均动脉压、呼气末二氧化碳分压、动脉血pH值与乳酸等指标均处于正常的生理范围，组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。造模期间，CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物经历CA/CPR的建模过程，二者分别复苏成功9头与7头、计算复苏成功率分别为90%（9/10）与77.8%（7/9）; 此外，两组动物的CPR时长分别为（7.20±3.16）min与（8.4±4.3）min、除颤次数分别为（1.60±1.58）次与（2.2±2.2）次、肾上腺素用量分别为（1.75±0.74）mg与（2.0±1.0）mg，综合分析两组动物的复苏结局指标均差异无统计学意义（均P＞0.05）。
2.2 各组动物造模前后的脑损伤标志物变化造模前，3组动物检测获得的NSE与S100β血清浓度处于大体相当的水平，组间比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。造模后，经历CA/CPR建模过程的CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物的NSE与S100β血清浓度呈持续上升的趋势。其中，与Sham组相比，CA/CPR组动物的上述脑损伤标志物在复苏后各时间点均显著升高，CA/CPR+SV组动物在复苏2 h后NSE与复苏1 h后S100β的血清浓度均显著上升（均P＜0.05）。此外，CA/CPR+SV组在复苏后2 h、4 h与24 h时的脑损伤标志物显著低于CA/CPR组（均P＜0.05）。见表 2。
| 组别 | 体重（kg） | 心率（次/min） | 平均动脉压（mmHg） | 呼气末二氧化碳分压（mmHg） | 动脉血pH值 | 动脉血乳酸（mmol/L） |
| Sham组 | 36.33±2.58 | 92.33±8.71 | 98.17±12.45 | 38.17±2.79 | 7.46±0.06 | 1.23±0.33 |
| CA/CPR组 | 36.50±2.88 | 87.90±9.54 | 99.00±7.62 | 38.20±1.81 | 7.48±0.03 | 1.28±0.32 |
| CA/CPR+SV组 | 35.44±1.94 | 86.89±4.34 | 99.67±6.12 | 37.89±1.76 | 7.48±0.03 | 1.54±0.36 |
| F值 | 0.461 | 0.937 | 0.056 | 0.061 | 0.623 | 2.061 |
| P值 | 0.637 | 0.407 | 0.946 | 0.941 | 0.545 | 0.151 |
| 注：Sham为假手术，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，SV为西维来司钠 | ||||||
| 组别 | NSE（ng/mL） | S100β（pg/mL） | |||||||||
| BL | PR 1 h | PR 2 h | PR 4 h | PR 24 h | BL | PR 1 h | PR 2 h | PR 4 h | PR 24 h | ||
| Sham组 | 10.49±5.52 | 13.31±4.57 | 11.96±4.43 | 12.20±3.70 | 10.07±2.13 | 1 309.63±227.60 | 1 394.75±401.96 | 1 273.67±316.94 | 1 294.05±455.98 | 1 205.34±332.93 | |
| CA/CPR组 | 12.02±4.45 | 24.33±8.39a | 34.66±10.53a | 45.55±13.42a | 50.34±10.93a | 1 310.03±274.70 | 2 193.91±321.55a | 3 087.38±377.11a | 3 974.46±552.76a | 4 400.18±893.34a | |
| CA/CPR+SV组 | 10.72±3.22 | 17.07±2.19 | 23.61±4.04ab | 28.21±4.07ab | 32.22±5.90ab | 1 383.56±385.46 | 1 898.22±268.09a | 2 407.86±459.63ab | 2 794.20±558.63ab | 3 221.64±735.93ab | |
| F值 | 0.314 | 6.492 | 16.447 | 24.108 | 47.002 | 0.100 | 10.584 | 38.726 | 45.972 | 33.017 | |
| P值 | 0.734 | 0.007 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | 0.905 | 0.001 | 0.000 | 0.000 | 0.000 | |
| 注：NSE为神经元特异度烯醇化酶，S100β为S100β蛋白，BL为基线值，PR为复苏后，Sham为假手术，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，SV为西维来司钠; 与Sham组比较，aP＜0.05; 与CA/CPR组比较，bP＜0.05 | |||||||||||
造模后24 h时，经历CA/CPR建模过程的CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物均出现神经功能障碍。其中，与Sham组相比，CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物的神经功能指标如NDS和CPC评分均显著升高（均P＜0.05）。然而，与CA/CPR组相比，CA/CPR+SV组动物的NDS和CPC评分均显著下降（均P＜0.05）。见表 3。
| 组别 | NDS（分） | CPC（分） | 存活（n） |
| Sham组 | 10.83±7.36 | 1.00±0.00 | 6/6 |
| CA/CPR组 | 232.86±48.55a | 3.36±0.24a | 7/10 |
| CA/CPR+SV组 | 114.29±41.48ab | 2.14±0.38ab | 7/9 |
| F值 | 55.133 | 126.163 | / |
| P值 | 0.000 | 0.000 | / |
| 注：NDS为神经功能缺损评分，CPC为脑功能表现分级，Sham为假手术，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，SV为西维来司钠; 与Sham组比较，aP＜0.05; 与CA/CPR组比较，bP＜0.05 | |||
此外，CA/CPR组动物在复苏后11 h与20 h时各死亡1头、CA/CPR+SV组动物无死亡，计算两组24 h存活率分别为70%（7/10）与77.8%（7/9），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
2.4 造模后24 h时脑皮层组织细胞凋亡的情况造模后24 h时，经历CA/CPR建模过程的CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物均出现脑皮层组织细胞凋亡的现象。其中，与Sham组相比，CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物脑皮层组织检测显示细胞凋亡显著增加，cleaved caspase-9和cleaved caspase-3等凋亡标志蛋白表达显著上调（均P＜0.05）。然而，与CA/CPR组相比，CA/CPR+SV组动物脑皮层组织细胞凋亡显著下降，且cleaved caspase-9和cleaved caspase-3蛋白表达显著下调（均P < 0.05）。见图 1、2。
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| 注：Sham为假手术，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，SV为西维来司钠; 与Sham组比较，aP＜0.05; 与CA/CPR组比较，bP＜0.05 图 1 各组动物复苏后24 h时脑皮层组织细胞凋亡的分析 Fig 1 The analysis of cell apoptosis in brain cortex tissues at 24 h post-resuscitation in each group |
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| 注：Sham为假手术，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，SV为西维来司钠; 与Sham组比较，aP＜0.05; 与CA/CPR组比较，bP＜0.05 图 2 各组动物复苏后24 h时脑皮层组织凋亡标志蛋白的变化 Fig 2 The changes of apoptosis-related proteins in brain cortex tissues at 24 h post-resuscitation in each group |
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造模后24 h时，经历CA/CPR建模过程的CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物脑皮层组织均出现Wnt/β-catenin通路的变化。其中，与Sham组相比，CA/CPR组与CA/CPR+SV组动物检测显示脑皮层组织中β-catenin和Cyclin D1蛋白的表达显著下调（均P＜0.05）。然而，与CA/CPR组相比，CA/CPR+SV组动物脑皮层组织的β-catenin和Cyclin D1蛋白表达显著上调（均P＜0.05）。见图 3。
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| 注：Sham为假手术，CA为心脏骤停，CPR为心肺复苏，SV为西维来司钠; 与Sham组比较，aP＜0.05; 与CA/CPR组比较，bP＜0.05 图 3 各组动物复苏后24 h时脑皮层组织Wnt/β-catenin通路的变化 Fig 3 The changes of Wnt/β-catenin pathway in brain cortex tissues at 24 h post-resuscitation in each group |
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SV作为一种靶向抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性的促炎症消退药物，已被显示能遏制多个重要靶器官的缺血-再灌注损伤过程[6]。尤其地，在中枢神经系统疾病中，研究同样发现SV能减轻脑与脊髓等部位的缺血-再灌注损伤程度。Tang等[7]建立小鼠缺血性脑卒中模型，研究发现SV脂质体能通过抑制中性粒细胞诱捕网释放而阻碍AIM2炎性小体激活，进而减轻神经炎症及重塑血脑屏障，最终促进神经元存活。Zhang等[13]同样在小鼠脑缺血模型中，研究发现SV还能通过调节血管假性血友病因子和纤溶酶原激活剂抑制物-1活性而改善组织纤溶酶原激活物的溶栓效能，进而减轻缺血性脑损伤的程度。Iwamoto等[14]建立兔脊髓缺血损伤模型，研究发现SV能显著减轻脊髓前段运动神经元的凋亡程度，从而促进下肢肢体的运动功能恢复。Suzuki等[15]同样在兔脊髓缺血损伤模型中，研究发现SV水合物减轻脊髓运动神经元损伤的保护作用与抑制内质网过度应激介导的细胞凋亡有关。然而，现有研究仅报道了SV在局部缺血所致的中枢神经系统损伤中的治疗作用，尚无研究探讨其在心脏骤停、失血性休克等系统性缺血刺激所致的脑损伤中的应用效果。
当前，为进一步拓展SV在各种缺血性脑损伤治疗中的保护性干预依据，本研究探讨了SV对心脏骤停复苏所致的全脑缺血-再灌注损伤治疗中的应用效果。研究参照前期文献报道的SV有效剂量与适宜的药物干预时机[6, 16]，选择在动物复苏成功后5 min时经静脉泵入剂量为10 mg/kg的SV，这一用法亦是符合临床需求的可行给药时机与剂量。结果显示，经历CA/CPR建模过程的两组动物复苏后的NSE与S100β血清水平均显著上升，伴随NDS和CPC评分均显著升高，这些结果提示复苏后脑损伤模型建立成功。然而，接受SV治疗干预的CA/CPR+SV组动物复苏2 h后的脑损伤标志物水平均显著低于CA/CPR组，且在复苏后24 h时的神经功能评分亦显著低于CA/CPR组，因而确证了SV具有减轻复苏后脑损伤及改善神经功能障碍的积极保护作用。
一直以来，β-catenin作为经典Wnt信号通路激活的核心启动因子，其级联活化下游Cyclin D1、c-Myc等效应分子后，将参与细胞生长分化、组织再生等重要生物学功能[17]。近年来，研究发现Wnt/β-catenin通路具有促进神经再生、突触重塑、炎症消退等多种神经保护效应，进而成为脑卒中、阿尔茨海默症、帕金森病等急慢性神经系统疾病的保护性干预靶点[18]。其中，在脑缺血损伤研究中，Liu等[9]通过小鼠模型研究发现，人参皂苷Rb1在活化Wnt/β-catenin通路后促进小胶质细胞M2型极化，进而通过纠正神经炎症反应失衡状态实现脑保护的效果。Chen等[10]建立大鼠模型研究发现，应用药物活化Wnt/β-catenin通路能抑制氧化应激及促进血管内皮紧密连接，进而减轻脑缺血所致的血脑屏障破坏程度。Yang等[19]同样在大鼠模型中研究发现，癫狂梦醒汤通过活化Wnt/β-catenin通路而产生抗炎与抗抑郁的神经保护作用，进而改善大鼠脑缺血后的神经病学与行为学功能结局。然而，关于Wnt/β-catenin通路在SV减轻神经系统在内的各种疾病炎症反应过程中的作用，尚有待研究。鉴于心脏骤停与脑卒中存在诸多类似的缺血-再灌注损伤病理机制，本研究进一步探讨了Wnt/β-catenin通路在SV产生复苏后脑保护中的潜在作用。结果显示，经历CA/CPR建模过程的两组动物复苏后24 h时的脑皮层组织中β-catenin和Cyclin D1蛋白表达下调，同时凋亡标志蛋白cleaved caspase-9和cleaved caspase-3表达上调，伴随细胞凋亡增加，这些结果提示复苏后受损脑组织中Wnt/β-catenin通路失活及细胞凋亡现象的发生。对于那些进行SV治疗的实验猪，其在复苏后24 h时的脑组织中β-catenin和Cyclin D1表达水平均高于CA/CPR组，同时cleaved caspase-9和cleaved caspase-3表达水平、细胞凋亡程度均低于CA/CPR组，由此确证了SV具有活化Wnt/β-catenin通路而减轻复苏后脑组织细胞凋亡的保护作用。
本研究存在如下局限性。第一，研究仅从动物层面初步确认了SV具有调控Wnt/β-catenin通路的作用，但其如何调控该通路来抑制细胞凋亡的分子机制有待进一步研究。第二，研究仅观察了24 h的神经系统指标，将来有必要观察1周、甚至1个月的神经功能远期预后情况。第三，本研究的总体样本量偏小，需要加大样本量来进一步夯实本研究的结论可靠性与转化前景。第四，研究仅关注了神经系统变化，今后可评估更多重要器官来全面地论证SV在心脏骤停后综合征中应用的治疗价值。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 张君利、朱伟东：研究设计、实验操作、论文撰写与修改; 屠铖涵、潘李靓、周腾达、胡雨峰、徐杰丰：实验操作; 张君利、屠铖涵、潘李靓：数据收集及整理、统计学方法
| [1] | Zheng JQ, Lv CZ, Zheng W, et al. Incidence, process of care, and outcomes of out-of-hospital cardiac arrest in China: a prospective study of the BASIC-OHCA registry[J]. Lancet Public Health, 2023, 8(12): e923-e932. DOI:10.1016/s2468-2667(23)00173-1 |
| [2] | Lemiale V, Dumas F, Mongardon N, et al. Intensive care unit mortality after cardiac arrest: the relative contribution of shock and brain injury in a large cohort[J]. Intensive Care Med, 2013, 39(11): 1972-1980. DOI:10.1007/s00134-013-3043-4 |
| [3] | Geocadin RG, Callaway CW, Fink EL, et al. Standards for studies of neurological prognostication in comatose survivors of cardiac arrest: a scientific statement from the American heart association[J]. Circulation, 2019, 140(9): e517-e542. DOI:10.1161/cir.0000000000000702 |
| [4] | Panchal AR, Bartos JA, Cabañas JG, et al. Part 3: adult basic and advanced life support: 2020 American heart association guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care[J]. Circulation, 2020, 142(16_suppl_2): S366-S468. DOI:10.1161/cir.0000000000000916 |
| [5] | Taccone FS, Cariou A, Zorzi S, et al. Hypothermia versus normothermia in patients with cardiac arrest and shockable rhythm: a secondary analysis of the TTM-2 study[J]. Crit Care, 2024, 28(1): 335. DOI:10.1186/s13054-024-05119-3 |
| [6] | Tan YQ, Zuo W. Neutrophil elastase as a potential target in ischemia-reperfusion injury[J]. Curr Vasc Pharmacol, 2025, 23(4): 235-246. DOI:10.2174/0115701611345395241217053615 |
| [7] | Tang CM, Jia F, Wu M, et al. Elastase-targeting biomimic nanoplatform for neurovascular remodeling by inhibiting NETosis mediated AlM2 inflammasome activation in ischemic stroke[J]. J Control Release, 2024, 375: 404-421. DOI:10.1016/j.jconrel.2024.09.026 |
| [8] | 张俊, 朱伟东, 陈卫挺, 等. 西维来司钠通过调控β-catenin通路产生复苏后心肌保护的作用及机制研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2024, 33(3): 339-345. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2024.03.013 |
| [9] | Liu RJ, Zhao X, Zhu YZ, et al. Ginsenoside Rb1 attenuates neuroflammation via activating Wnt/β-catenin signaling pathway to exert neuroprotective effect on cerebral ischemic-reperfusion injury[J]. Front Aging Neurosci, 2025, 17: 1555067. DOI:10.3389/fnagi.2025.1555067 |
| [10] | Chen XY, Yao NN, Mao YG, et al. Activation of the Wnt/β-catenin/CYP1B1 pathway alleviates oxidative stress and protects the blood-brain barrier under cerebral ischemia/reperfusion conditions[J]. Neural Regen Res, 2024, 19(7): 1541-1547. DOI:10.4103/1673-5374.386398 |
| [11] | Berg RA, Otto CW, Kern KB, et al. High-dose epinephrine results in greater early mortality after resuscitation from prolonged cardiac arrest in pigs: a prospective, randomized study[J]. Crit Care Med, 1994, 22(2): 282-290. DOI:10.1097/00003246-199402000-00020 |
| [12] | Jakkula P, Hästbacka J, Reinikainen M, et al. Near-infrared spectroscopy after out-of-hospital cardiac arrest[J]. Crit Care, 2019, 23(1): 171. DOI:10.1186/s13054-019-2428-3 |
| [13] | Zhang SQ, Cao YZ, Du JW, et al. Neutrophil extracellular traps contribute to tissue plasminogen activator resistance in acute ischemic stroke[J]. FASEB J, 2021, 35(9): e21835. DOI:10.1096/fj.202100471rr |
| [14] | Iwamoto S, Higashi A, Ueno T, et al. Protective effect of sivelestat sodium hydrate (ONO-5046) on ischemic spinal cord injury[J]. Interact CardioVascular Thorac Surg, 2009, 8(6): 606-609. DOI:10.1510/icvts.2008.197244 |
| [15] | Suzuki T, Sakurai M, Suzuki H, et al. Endoplasmic reticulum stress is involved in the protective effect of sivelestat sodium hydrate (ONO-5046) in spinal cord ischemia-reperfusion injury[J]. J Nippon Med Sch, 2023, 90(1): 50-57. DOI:10.1272/jnms.jnms.2023_90-109 |
| [16] | Diao MY, Xu JF, Wang JG, et al. Alda-1, an activator of ALDH2, improves postresuscitation cardiac and neurological outcomes by inhibiting pyroptosis in swine[J]. Neurochem Res, 2022, 47(4): 1097-1109. DOI:10.1007/s11064-021-03511-x |
| [17] | Maurice MM, Angers S. Mechanistic insights into Wnt–β-catenin pathway activation and signal transduction[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2025, 26(5): 371-388. DOI:10.1038/s41580-024-00823-y |
| [18] | Ahamad S, Akshinthala P, Fazal F, et al. Small-molecule-based activation of Wnt/β-catenin signaling: an underexplored yet promising strategy for neuroprotection[J]. Bioorg Chem, 2026, 170: 109540. DOI:10.1016/j.bioorg.2026.109540 |
| [19] | Yang XY, Zhao YJ, Liu W, et al. Diankuang Mengxing Decoction exerts neuroprotective effects in post-stroke depression by mediating the activation of the Wnt/β-catenin pathway via TREM2[J]. J Ethnopharmacol, 2026, 360: 121188. DOI:10.1016/j.jep.2026.121188 |