心脏骤停（cardiac arrest, CA）是严重威胁人类健康的重大公共卫生问题之一。我国院外CA总体发病率97.1例/10万，较以往有明显上升趋势，而存活出院率仅为1.2%，神经功能预后良好率为0.8%^[1-2]。体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation, ECPR），是静脉-动脉体外膜肺氧合（veno-arterial Extracorporeal membrane pulmonary oxygenation, VA-ECMO）支持下的心肺复苏，为CA患者提供延长的心脏和呼吸支持。早期ECPR与所有心肺复苏持续时间<60 min的院外CA患者的良好生存率及神经改善相关^[3-4]，并可以降低院内CA患者的病死率、改善神经系统结果和30 d生存率^[5]。然而，心脏骤停后综合征（post-cardiac arrest syndrome）可导致持续的心肌功能障碍、全身缺血-再灌注损伤、免疫系统激活和高度易感性的多器官功能衰竭^[6]。ECPR以及已恢复自主循环但因早期循环再次崩溃（通常<30 min）而紧急置入ECMO的患者均面临以上问题，本综述以“CA-ECMO”人群涵盖两者进行讨论。

新兴的证据表明^[7-8]，危重疾病本身会改变宿主内部微生态系统，尤其是肠道微生物群。CA-ECMO患者经历缺血-再灌注损伤、全身炎症反应综合征、应激、药物暴露（如抗生素、镇静肌松药、血管活性药物等）、机械通气、高浓度氧、导管置入以及免疫抑制等多重因素，均可导致肠道、呼吸道等部位微生物群落的改变。这种微生物失衡不仅指病原菌的过度生长，更包括微生物多样性丧失、有益菌群耗竭和菌群代谢功能紊乱，其可通过影响免疫系统进一步加重全身炎症反应和多器官功能损伤，从而严重影响患者的治疗效果及预后。因此，全面阐明该特殊人群中微生物失衡的作用机制，可为器官损伤早期干预及预后改善提供科学支撑，对开发新型生物标志物和治疗靶点具有重要意义。

1 CA-ECMO支持下的微生物失衡

尽管心肺复苏等急救措施在不断发展和完善，CA患者的总体预后仍然较差，存活患者中也有相当一部分存在不同程度的器官功能障碍，严重影响生活质量。ECMO在危重症救治中发挥着重要作用，但在治疗期间面临着诸多挑战和并发症，如出血、感染及肾功能衰竭等。由于长时间的有创操作、导管留置以及患者自身免疫功能低下等因素，感染是ECMO的高危并发症^[9-10]。ECMO支持期间感染发生率在不同年龄群体中不同，成人发生率相对更高^[11]。Meta分析显示^[12]，接受ECMO的成年患者医院感染发生率为8.8%~64%，显著增加患者住院时间及死亡风险。血流感染和呼吸道感染是最常见的感染部位，特定微生物的存在取决于当地流行病学、抗生素暴露和干预持续时间^[13-14]。

微生物失衡，是指人体特定部位的微生物群落组成和结构发生异常改变，导致微生物之间的相互平衡被打破，表现为有益菌减少，有害菌过度增殖或异位定植。在正常生理情况下，人体与微生物之间形成了一种动态共生关系，微生物在人体的消化、免疫、代谢等多个生理过程中发挥着重要作用。免疫力低下时，原本非致病的微生物可能转化为潜在病原体。CA-ECMO患者面临缺血-再灌注损伤、全身性炎症反应综合征及医源性干预等多重打击，为微生物群失衡创造了有利条件，不仅增加感染风险，还可能通过诱发炎症反应、免疫调节异常等加重器官损伤，进一步影响预后。肠道与肺部作为人体中两个最大的黏膜表面和免疫器官，成为CA-ECMO患者微生物失衡的核心枢纽。

1.1 肠道微生物失衡

健康个体肠道具有复杂的微生物群落，它们共同构成了一个复杂而稳定的微生态系统，是人体最大的免疫屏障，维持肠道黏膜屏障完整性。高微生物多样性能增强其代谢能力，分解各类营养物质产生短链脂肪酸等有益代谢物，同时调节免疫系统，避免过度炎症反应^[15]。有益菌如双歧杆菌、乳酸菌能助力消化、维护肠道屏障完整性，普拉梭菌有抗炎特性，阿克曼菌有支持肠道黏液层功能，而有害菌如大肠杆菌、粪肠球菌、艰难梭菌等过度增殖会引起菌群失调，与多种疾病有关^[16]。

1.1.1 缺血-再灌注损伤直接破坏

CA-ECMO患者多个脏器存在严重的缺血-再灌注损伤，而肠道是内脏器官中对缺血-再灌注损伤反应最敏感且恢复最慢的器官。缺血-再灌注损伤引起的炎症反应和组织损伤会直接损害肠道屏障，破坏肠道微生物群落的结构和功能^[17]。缺血缺氧环境有利于兼性厌氧菌（如肠杆菌科细菌，包括大肠杆菌、克雷伯菌等）的过度增殖，而严格厌氧的有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌等）大量减少。一项动物研究显示^[18]，CA心肺复苏后肠道微生物群组成和多样性发生变化，其中Akkermansia和Muribaculaceae_unclassified的丰度增加，双歧杆菌和Romboutsia的丰度减少。双歧杆菌数量的下降，使得肠道屏障功能受损，有害菌更容易侵入机体，而有害菌如肠杆菌、艰难梭菌等则多度繁殖，释放内毒素，并通过受损的肠道黏膜进入血液循环，引发全身炎症反应，进一步加重心脏、肝脏、肾脏等器官的损伤。

1.1.2 ECMO非搏动性血流损伤

ECMO的非搏动性血流会直接导致肠道上皮屏障损伤，改变肠道灌注与微环境稳定性，这与肠道共生菌群的失衡直接相关^[19]。

1.1.3 药物与镇静影响

抗生素及镇静镇痛药对肠道微生物的影响不容忽视。研究表示^[20]，ECMO患者因抗生素导致菌群多样性下降，Enterococcaceae等耐药菌种的丰度显著升高，感染风险增加。Gao等^[21]通过回顾性研究发现，ECMO患者多重耐药菌中以革兰阴性菌为主，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的比例远高于普通ICU患者，提示肠道成为耐药菌定植的高危位点。阿片类药物（如芬太尼）可显著抑制肠道蠕动，导致细菌过度生长和肠道淤滞。一项关于V-A ECMO的研究发现^[22]，长期使用芬太尼超过7 d的患者粪便中产短链脂肪酸菌丰度下降52%，而耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌的检出率达47%，芬太尼相关肠道淤滞患者的血流感染发生率为38%，且71%的致病菌为肠道来源的革兰阴性菌。

1.1.4 营养底物不足

ECMO患者因血流动力学不稳定等因素常延迟启动或无法达到目标喂养量，导致肠黏膜萎缩，菌群营养底物（如膳食纤维）缺乏，加剧肠道微生物失衡。

1.2 呼吸道微生物失衡

健康人的肺部微生物群以普氏菌属（Prevotella），韦荣氏菌属（Veillonella）和链球菌属（Streptococcus）等为主，它们通过占据生态位、产生抑菌物质以及调节局部和全身免疫反应，阻止病原微生物的定植和增殖^[23]。免疫系统的强弱直接影响肺部微生物群的稳定性。

1.2.1 物理屏障破坏

CA-ECMO患者口腔和肠道菌群的异位定植，以及耐药致病菌的增殖，构成了肺部微生物失调的核心。气管插管破坏呼吸道黏膜屏障，导致口咽部的条件致病菌（如肺炎克雷伯菌）易移位至下呼吸道；同时，呼吸机管路的生物膜定植（如凝固酶阴性葡萄球菌）也会持续向呼吸道释放致病菌，共同加剧菌群失衡。ECMO患者医院感染发生率高，下呼吸道感染为主要感染部位，革兰氏阴性杆菌检出率高，ECMO辅助时间、机械通气时间是发生医院感染的独立危险因素^[24]。

1.2.2 微生物α多样性下降

近期一篇针对16项临床研究的系统综述发现^[25]，包括VA-ECMO在内的侵入性机械通气患者，呼吸道菌群α多样性（Shannon指数、Chao1指数）显著降低，其中VA-ECMO患者因广谱抗生素使用及全身炎症，肺微生物菌群α多样性下降幅度较普通机械通气患者高20%~30%，共生菌（如普雷沃菌属、链球菌属）丰度减少50%以上。

1.2.3 耐药菌及条件致病菌定植增加

VA-ECMO患者呼吸道最主要的致病菌为铜绿假单胞菌，其多重耐药基因携带率高，对碳青霉烯类、喹诺酮类抗生素耐药率超过50%，肠杆菌科细菌（如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌）次之。另外，ECMO支持超过3周的患者中，念珠菌（如念珠菌属）的定植率升高，感染风险增加2~3倍^[26]。

2 微生物失衡加剧器官损伤的核心机制

CA-ECMO作为危重症的极端类型，其原始疾病（心脏骤停）与ECMO辅助共同构成强烈的病理应激，导致肠道及肺部等部位出现微生物失衡。其中，肠道微生物失衡通过“肠—器官轴”放大全身炎症反应，成为CA-ECMO患者继发多器官功能障碍综合征的关键因素，其核心机制以“肠道为枢纽、多通路协同”为特征。见图 1。

2.1 内毒素血症及全身炎症反应

心脏停搏复苏成功患者肠上皮细胞受损、肠道功能障碍，肠道通透性增加，使得原本被阻挡在肠道内的细菌及其代谢产物，如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）等内毒素，得以穿过肠道黏膜进入血液循环，LPS入血后与脂多糖结合蛋白或脂蛋白结合，与免疫细胞上的表面的Toll样受体4（toll-like receptor 4, TLR4）受体结合，从而激活下游核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号通路，触发大量炎症介质释放，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等，以及溶菌酶、氧自由基释放，引发全身炎症反应，严重者可导致中毒性休克、弥散性血管内凝血和多器官功能障碍^[27-28]。

2.1.1 肠—肺轴

肠道来源的炎症细胞、LPS和细菌可以通过循环到达肺部，活化中性粒细胞释放弹性蛋白酶和活性氧，导致肺泡上皮和毛细血管内皮损伤，引发或加重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）。ECMO回路的人工表面与血液接触后，会快速激活补体系统，促使中性粒细胞、单核细胞释放IL-1β、白细胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）、TNF-α等炎症介质，形成全身性促炎状态，进而破坏肠道黏膜屏障的完整性，也为细菌/内毒素易位创造条件^[29]。这种肠源性的肺部炎症在ECMO患者中可能被全身性炎症所加剧，形成炎症—屏障破坏—内毒素移位的正反馈。

2.1.2 肠—脑轴

南方医院的一项研究^[30]首次确立了肠源性巨噬细胞作为心脏骤停后神经炎症的关键效应细胞，并揭示了“肠道菌群紊乱—脂多糖释放—髓细胞触发受体1（triggering receptor expressed on myeloid cells 1, TREM1）激活”的跨器官级联反应机制，靶向阻断TREM1可显著改善脑损伤，且临床队列证实TREM1表达水平与患者不良神经预后呈正相关。

2.1.3 肠—心轴

循环中的LPS和炎症因子可直接作用于心肌细胞，通过TLR4信号通路诱导心肌细胞凋亡和坏死，抑制心肌收缩力。心肌缺血-再灌注损伤中存在“心脏—肠道—菌群—免疫”双向调控轴，肠道L细胞分泌的内分泌肽-胰高血糖素样肽-2干预可逆转肠道菌群紊乱、阻止细菌移位，最终通过减轻全身炎症反应缓解心肌缺血-再灌注损伤^[31]。

2.2 代谢产物失衡与代谢紊乱

健康的肠道微生物群通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs通过不同的机制调节肠上皮细胞的增殖、分化以及肠内分泌细胞等亚群的功能，强化肠道屏障功能和宿主代谢，具有广泛的抗炎和器官保护作用^[32]，包括：①抑制炎症通路（NF-κB），减少促炎因子；②抗氧化、减少细胞凋亡；③调节肠道菌群结构；④直接作用于远端器官（如肝脏、肾脏）的受体（G蛋白偶联受体41/43），抑制器官纤维化^[32]。

2.2.1 SCFAs缺乏

在CA-ECMO状态下，肠道微生物群失调和膳食纤维摄入不足导致SCFAs产量显著减少，削弱了其器官保护作用。动物实验证实^[33]，丁酸钠可通过调节TLR4/髓样分化原发应答基因88（myeloid differentiation primary response gene, MyD88）/NF-κB通路和微生物组—肠—脑轴，减轻小胶质细胞介导的神经炎症，从而改善CA小鼠脑缺血-再灌注损伤。SCFAs的缺乏会降低远端器官（如肺、肾）的抗氧化及抗炎能力，增加器官损伤易感性。

2.2.2 神经毒性物质增多

有益菌减少导致色氨酸的犬尿氨酸通路激活，产生大量喹啉酸等神经兴奋毒性物质，通过血脑屏障激活小胶质细胞，加重缺血缺氧性脑损伤，同时5-羟色胺合成紊乱，影响肠道蠕动与全身神经调控。CA后脑损伤是决定患者神经预后的关键，CA-ECMO患者常伴随缺血缺氧性脑损伤，微生物失衡通过“肠—脑轴”加剧脑损伤。最近的一项动物研究及体外实验表示犬尿喹啉酸的神经保护作用依赖于芳烃受体（Aryl hydrocarbon receptor, AhR），AhR的激活可以负向调控NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3）的表达^[34]。

2.2.3 胆汁酸代谢紊乱

微生物失衡还可导致胆汁酸的肠肝循环异常，次级胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸）增多，可损伤肝细胞、肾小管细胞，并导致心肌细胞凋亡/坏死、心肌电重构及心肌舒缩功能异常，还能影响肠道法尼酯X受体（farnesoid X receptor, FXR受体）的激活，导致免疫调节失衡、肠道炎症及全身炎症^[35]；研究表示^[36]，琥珀酸作为一种关键的肠道微生物群代谢物，可通过琥珀酸受体1依赖性肺泡巨噬细胞极化加剧肠道缺血-再灌注诱导的急性肺损伤。

2.2.4 氧化三甲胺（trimethylamine oxide, TMAO）增多

肠道微生物群可分解食物中胆碱、肉碱产生三甲胺，其经肝脏代谢为TMAO。TMAO已成为心血管疾病和其他慢性疾病的潜在风险因子。TMAO驱动的血管功能障碍的机制包括炎症、氧化应激、血栓和泡沫细胞形成、胆固醇和胆汁酸代谢改变等，并且中风后炎症级联反应（即小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活，导致血脑屏障破坏，使TMAO浸润大脑进一步加剧炎症^[37-38]。微生物失衡导致TMAO水平升高，其可促进血管内皮损伤、血栓形成，加重心脏与肾脏损伤，对CA-ECMO患者的心血管功能恢复构成严重威胁。

内毒素血症与代谢产物失衡之间存在紧密关联，内毒素血症可通过抑制有益菌增殖、减少短链脂肪酸生成，加剧代谢产物紊乱，而代谢产物紊乱又会降低肠道屏障功能，促进内毒素入血，加重炎症反应，形成“内毒素→代谢紊乱→炎症放大”的正反馈循环；共同放大对CA-ECMO患者的器官损伤效应。

2.3 肠道免疫紊乱的全身播散

肠道是人体最大的外周免疫器官，菌群是肠道免疫的调节开关。肠道黏膜中T辅助细胞17（T helper cell 17, Th17）和T调节细胞（T regulatory cells, Treg）分别起到保护宿主免受病原微生物侵害和抑制过度效应T细胞反应的作用。肠道菌群失衡时，肠道的免疫稳态被打破，肠道黏膜的树突状细胞、巨噬细胞被异常激活，诱导Th1/Th17细胞分化，分泌大量促炎因子，抑制Treg的抗炎作用^[39]。CA-ECMO患者肠道菌群失衡，免疫功能紊乱，激活的免疫细胞可随血液循环迁移至远端器官，在靶器官局部浸润并释放炎症因子，形成肠道启动及器官受累的免疫连锁反应。除此，菌群失衡会导致肠道分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A, sIgA）减少，黏膜的抗感染能力下降，进一步增加致病菌入侵和炎症扩散的风险^[40]。

2.4 氧化应激与细胞凋亡的级联激活

微生物失衡引发的炎症因子、内毒素、有害代谢产物，与ECMO辅助过程中人工材料激活的氧化应激反应叠加，在靶器官内诱导大量活性氧、活性氮生成，超过细胞的抗氧化能力，形成氧化应激^[41]。氧化应激损伤细胞的DNA、蛋白质、线粒体，导致细胞能量代谢障碍，进而激活凋亡通路（Caspase家族、Bcl-2/Bax），诱发靶器官实质细胞的凋亡与坏死^[42]。长期的氧化应激还会导致器官纤维化，如肾纤维化、肺纤维化及肝纤维化^[43-45]。

2.5 微生物移位与继发性感染

CA-ECMO患者免疫抑制状态下，肠道微生物群失衡合并肠漏可导致大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、念珠菌等致病菌入血，随循环定植于远端器官，引发肺炎、肾盂肾炎、败血症等继发性感染。同时，ECMO管路生物膜中的微生物脱落入血可进一步加重感染风险。继发性感染不仅直接造成靶器官的急性严重损伤，还会放大全身炎症反应，是CA-ECMO患者发生MODS甚至死亡的重要原因。

3 潜在生物标志物与治疗靶点

基于上述机制，微生物组相关指标正成为潜在的预后预测标志物和治疗靶点。

3.1 生物标志物

反映肠道屏障损伤的血浆连蛋白（Zonulin，反映肠道通透性）、瓜氨酸（反映肠上皮细胞总量）；反映微生物失衡的肠道菌群α多样性、致病菌/有益菌比值及外周血微生物DNA；反映代谢紊乱的SCFAs水平、氧化三甲胺、胆汁酸谱、色氨酸代谢产物；反映全身炎症与器官损伤的LPS、TNFα、IL6等，上述标志物可组合构建预警模型，用于早期识别肠屏障破坏、微生物失衡及多器官功能障碍。然而，上述标志物的敏感度和特异度在CA-ECMO人群中尚未得到充分验证，未来需通过纵向队列研究明确其最佳截断值与预测效能。

3.2 治疗靶点

针对微生物失衡的干预策略主要包括以下几类。需要强调的是，目前多数证据来自非CA-ECMO的危重症人群，其在该特殊人群中的有效性和安全性仍需高级别证据支持。

3.2.1 益生元/益生菌/合生元/后生元（prebiotics, probiotics, synbiotics, and postbiotics，PPSPs）

PPSPs可以提供多种健康益处，例如改善免疫功能、减轻与肠易激综合征相关的症状、降低过敏严重程度、抗菌和抗炎作用^[46]。Meta分析表示^[47]，益生菌及合生元补充剂显著减少了接受外科手术患者的住院时间，证据具有中等确定性，但对于术后死亡风险没有显著变化，同时不影响ICU住院时间。近期的另一项Meta分析表示^[48]，围手术期益生菌干预似乎可以减少血流感染，益生菌对选定的感染结果显示出中度的影响，这得到了低确定性证据的支持，可以被认为是补充性的干预措施。后生元是对宿主健康有益的无生命微生物和（或）其成分制剂，具有抗炎、抗氧化、免疫调节、抗菌等多种生物活性^[49]。CA-ECMO患者常处于免疫抑制状态，益生菌制剂可能导致菌血症，目前缺少相关研究。益生菌细胞外囊泡作为“后生元”，能够有效调节肠道微生物群和宿主免疫细胞，减轻肠-器官轴炎症损伤^[50-51]。未来可尝试采用不含活菌的微生物调节策略，包括益生元、合生元及后生元等，以规避感染风险并实现肠道微生物的靶向调控。但目前缺乏统一的剂量标准与质量控制体系，未来仍需要更多的研究及临床试验，系统评估其安全性与功能阈值，以推动其在危重症患者中的临床应用。

3.2.2 粪菌移植

粪菌移植通过重建健康肠道生态系统，已在复发性艰难梭菌感染治疗中取得巨大成功^[52]。其在危重症中的应用正处于探索阶段，但仍面临菌血症风险、供体筛选和标准化等安全性与技术挑战。CA-ECMO患者存在肠屏障功能严重受损，粪菌移植相关的血流感染风险尤为突出，需严格把握适应证。

3.2.3 选择性消化道去污（selective decontamination of the digestive tract, SDD）

通过局部应用非吸收性抗生素清除口咽部和胃肠道的潜在致病菌。一项系统评价和Meta分析显示^[53]，SDD的使用可降低呼吸机相关性肺炎及ICU获得性菌血症的发生率，对抗菌药物耐药性影响的证据确定性非常低。然而，澳大利亚一项大型交叉整群随机对照试验结果表示^[54]，在接受机械通气的危重病人中，与没有SDD的标准治疗相比，SDD并没有显著降低院内病死率。近期，澳大利亚与加拿大联合开展的国际多中心、交叉整群随机对照试验再次证实该结论^[55]。在CA-ECMO人群中，SDD的获益与潜在风险尚不明确，不推荐常规使用。

3.2.4 靶向代谢物治疗

直接补充SCFAs（如丁酸钠）^[56]或抑制有害代谢物（如TMAO合成抑制剂）^[57]已在心血管疾病、代谢综合征、炎症性肠病等疾病中具有一定的疗效，是极具前景的精准治疗方向。其优势在于不引入活菌，避免了感染风险，但最佳剂量、给药途径及治疗窗口期仍需明确。未来临床试验可采用随机、双盲、安慰剂对照设计，以SCFAs或TMAO抑制剂等无活菌制剂为突破口，逐步从安全性评价过渡到有效性验证。

4 展望与结论

微生物失衡是连接CA损伤、ECMO支持与后续多器官功能障碍的一个关键病理生理环节。在CA后全身性缺血-再灌注损伤、ECMO相关全身炎症反应综合征、免疫抑制及医源性因素的共同作用下，肺部、肠道等部位微生物失衡。尽管当前针对CA-ECMO人群的直接研究尚处于起步阶段，但基础与临床证据均提示，调控微生物群可能成为改善该极高危患者预后的新策略。然而，将微生物组研究转化为CA-ECMO患者的临床实践仍面临诸多挑战。首先，CA病因（心源性、缺氧性、肺栓塞等）、ECMO启动时机与模式（V-A vs. V-V、院外vs. 院内）、基础疾病和用药史等因素均显著影响微生物组特征，增加研究结果解读与标准化干预方案制定的复杂性；其次，目前多数临床研究为观察性设计，难以确定微生物失衡与器官损伤的因果关系，需更多前瞻性纵向研究阐明其动态变化规律和因果关系；最后，危重症急性期微生物干预的安全性是首要考量，粪菌移植、活菌制剂在免疫低下的CA-ECMO患者中存在感染加重、菌血症等安全风险，且最佳干预时间窗、适宜菌株或菌群组合的选择及无菌制剂的质量控制亦为核心难点。未来研究可通过多组学技术与严谨设计的临床研究，进一步阐明微生物失衡的精确机制，探索安全有效的微生物靶向干预措施，最终实现CA-ECMO治疗从“支持生命”到“拯救生命并改善生活质量”的跨越。

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